IMMUNRENDSZER BETEGSÉGEI
I. előadás
Sebestyén Anna
Immun-szervrendszer feladatai1. a szervezet identitásának fenntartása2. Saját idegen versus veszélyes veszélytelen3. Idegen anyag felismerése immunválasz elimináció
immuntoleranciaignorancia
Természetes immunitás Adaptív immunitás
Sejtek Fagociták: monociták/
makrofágok, granulociták
Dendritikus sejtek (DC),
NK-sejtek
CD5+ B sejtek, g/d T-sejtek
(mintázat felism – szénh,
lipid…)
T-limfociták
B-limfociták
(1 bizonyos Ag-Ag részlet
felismerése)
Humorális
tényezők
Komplementrendszer
Citokinek (IFN a,b, TNF,
IL-1, IL-6, kemokinek etc.)
Ellenanyagok,
Interleukinok (IL-2, IL-4,
IL-5 etc. – a Th-sejtekből)
Válasz -Idő Nem javul, nincs memória
Azonnal működésbe lép
Javul, van memória
Több nap ill. hét kel a spec.
Sejtklónok kialakulásához
A védelem Nem vihető át másik
egyedbe
Átvihető (spec T-, B-
sejtekkel, ellenanygokkal)
Forrás: Erdei A. és mtsai: Immunbiológia
- sejtek fejlődése- sejtek differenciálódása-antigénfelismerés-antigénbemutatás-TCR, BCR kialakulása-egyéb receptorok defektusa-limfocita aktiválás-citokin-hiány-effektor-mechanizmusokdefektusa-elfajult sejtburjánzás-- etc.
Nem kielégítő kórokozók elleni védelem
Túlérzékenységautoimmunitásimmundeficienciatumorok kialakulása
Immun-szervrendszer egyensúlyának kritikus pontjai (nem megfelelő működésük kóros elv.
vezethet)
B
Forrás: Erdei A. és mtsai: Immunbiológia
Proliferáció
Dif
fere
nci
áció
An
tite
st
term
elés
Izo
típ
us
vált
ás
Antitest-függő citotoxicitás
Mikrobák lízálása
Opszonizáltkórokozó fagicotózisa
Komplement aktiváció
GyulladásMem
óri
a B
-sej
tek
Aff
init
ásér
és
Opszonizáció, fagocitózis
Mikrobák, toxinok semlegesítése
B lymphocyták feljődése – antitest mediált funkciók
T lymphocyták feljődése és szelekciója
nycs
lép tonsilla
Peyer-plakk
Pozitív szelekció
Negatív szelekció
Dendritikussejtek
Ag felismerés lymphoid szervekben
T sejt proliferáció és differenciáció
Differenciálódott effektor és memória Tsejtek belépnek a keringésbe
Effektor T sejtek migrálnak az Agfelé
Gyulladás
Makrofág aktiváció, mikrobák elpusztítása
Fertőzőtt sejtek elpusztítása
1. MHC asszociált Ag felismerés a klb. Szervekben2. T sejt proliferáció és differenciáció3. Effektor és memória sejtek a keringésbe lépnek4. Migrációjuk az Ag felé5. Gyulladás,
Makrofág aktiváció, Fertőzőtt sejtek eliminálása
CD4+ helper T sejt- extracelluláris
kórokozókból származó peptidek
felismerése az APC felszinen
MHCII molekulákkal asszociáltan.
Köv: macrophag aktiváció
CD8+ cytotoxikus T sejt-
intracellularis peptid antigenek-
tumor sejtek/ vírussal fertőzött
sejtek felismerése MHC I-kötötten
Köv: sejt közvetített cytotoxicitás
APC-antigén prezentáló sejtek
MHC restrikció -T sejtek csak az
MHC molekulák jelenlétében ismerik
fel az antigént.
I
Major Histocompatibilitási Complex (MHC) antigens Human leukocyta antigen (HLA) complex
Fontosak a T-sejtek Ag felismerésébenkóros változásai immunológiai betegségekhez társulhatnak
MHC-I (HLA-A,B és C)Összes magvas sejt felszínén van, Vírus Ag prezentáció
MHC-II (HLA-DP, DQ és DR)Ag prezentáló és dendritikus sejtek,makrofágok és B-sejtek
Öröklése, variabilitása nagyon fontos - szervtranszplantáció
Immunrendszer szerepe, védelem a fertőzések és a belső kóros elemek ellen
A betegséget/szöveti károsodást maga az immunválasz is okozza:
HIPERSZENZITIVITÁSI REAKCIÓ
Saját stukturák elleni immunreakció (autoimmunitás)
A védekezés nem megfelelő mértéke (immundefficiencia)
Nem kellően szabályozott válasz az idegen vagy a saját strukturákkal szemben
Lymphocyta aktiváció Antigén eltávolítás(effektor fázis)
Lecsengés-helyreálláshomeosztázis
B
MHC
APC
Antigén felismerés
Ag
BB
BBProliferáció
Differenciáció
Y
YY Y
YY
MHC
Y
Y
Y
YY
Sejt közvetített immunitás
Humorális immunitás
Nincs Ag
Apoptózis
Memória
B
Túlélő memória sejtek
Antigén expozició után eltelt idő
Imm
un
véd
ekez
ésb
en r
észt
vevő
sej
tek
men
nyi
sége
Az immunválasz szabályozása nem megfelelő/kóros
• Nem tolerálja a sajátot – autoimmunitás (holnap)
• Védelem hatásfoka nem megfelelő• Hiányos, elégtelen (immunhiányos állapotok)
• Eltúlzott reakció lép fel vagy tartós Ag expozició
• Immunkomplexek lerakódása , gyulladás!!!
(poststreptococcalis glomerulonephritis, granuloma-képződés tuberculosis)
• Megfelelő reakció, de károsodik közben a szervezet (pl. virus hepatitisek)
• Az immunreakció kereszt-reagál a saját szervezet Ag-jével károsítja azt is (rheumás szívbetegség)
• Környezeti antigének, amelyekkel szemben túlzott reakció lép fel (allergia)
• Befolyásolja:
Az Antigén természete
Az immunrendszer érettsége (Antigén prezentáló sejtek, T és B sejtek)
Öröklött tényezők
MHC haplotypus megszabja a T sejtek által felismerhető peptideket
Kóros immunreakciók bizonyos, genetikailag meghatározott MHC molekulákhoz kötöttek.
Hyperszensitivitási (túlérzékenységi) reakciók• Kórosan fokozott immunválasz az adott antigénnel szemben
érzékeny egyedekben =allergia
• Kóros szabályozás-• immun-mediált szövetkárosodás
• krónikus gyulladás
• Specifikus génekhez kötötten alakul ki, öröklődik – HLA gének
Hyperszenzitivitási reakciók típusaiAz osztályozás alapja az immunrendszer által okozott károsodás mehanizmusa
• I.-III. típus antitest közvetített • IV. Típus sejt közvetített
Downloaded from: StudentConsult (on 30 September 2011 03:48 PM)
© 2005 Elsevier
Azonnali –I. Típusú túlérzékenység
• Érzékenység (antitest termelés) környezeti antigének ellen(allergének: pollen, házi por)
• Azonnali reakció perceken belül
• IgE antitest közvetített
• Fő effektor sejt: hízósejt
(eosinophil, neutrophil)
1. Szenzitizáció
AZONNALI REAKCIÓ KÉSŐI FÁZIS
Hízósejt degranuláció
Fő mediátora: Histamin
Azonnali válasz (percekkel az Ag expozició után): Késői válasz (2-24h) T sejtekben Vasodilatatio pangás leukocyta infiltráció eosinofil és neutrofilPlazmaszivárgás ödéma epithel károsodás granulocytákbansimaizomspazmus (szöv. kép) spazmus gazdag gyulladás
(szöv. kép)
pangásödéma
Hízósejt degranuláció
A reakció szervezeten belüli kiterjedése
• a; Az antigén behatolási helye határozza meg• Szisztémás / Helyi
Local immediatehypersensitivity
• Légző rendszer• Széna nátha/ allergiás rhinitis, sinusitis
• Asthma bronchiale (extrinsic)• intermittent and reversible airway obstruction, chronic bronchial inflammation with
eosinophils, and bronchial smooth muscle cell hypertrophy and hyperreactivity.
Allergének: por, pollen, állati szőr, ételek
I. Típusú - Azonnali túlérzékenység-helyi reakció
eosinofilek
Intraepitéliális hízósejtek
Intra-epitéliális hízósejtek
submucosa
Sima izomsejtek közötti
A reakció szervezeten belüli kiterjedése
• b; Szisztémás reakció jön létre, ha az antigén a keringésbe kerül= anaphylaxia
• Bőr: Viszketés, urticaria, erythema
• Nehezített légzés• Bronhiolus respiratorikus összehúzódás, fokozott nyák szekréció
• Gége oedema
• Keringés összeomlása-anaphilaxiás shock• Hypotenzio- szisztémás vazodilatatio, fokozott ér permeabilitás
• Szöveti hypoperfúzió, súlyos hypoxia
• Allergének: idegen fehérjék (vakcina), gyógyszer (antibiotics), étel allergének (peanut), rovar toxin (méh)
Darázs méreg okozta anaphylaxiás sokk
II-es típusú túlérzékenység• Antitest sejtfelszíni antigénhez kötődik
A. Opsonizatio és phagocytosis-Transfúziós reakció (A,B, Rh)
- Újszülött hemolízis
- Autoimmun cytopeniák: hemolytikus anemiaIgG
MAC
lízis
Komplement
aktiváció
Újszülöttkori Hemolízis
Szívelégtelenség halált okozhat.
Enyhe anaemia, a
keringesben
magvas
vörösvérsejtek és
reticulocytosis
Hydrops fetalis
Erythroblastosis fetalis
Rh vércsoport antigének ellen termelt IgG
molekulák érzékeny anyák esetén átjutnak
a placentán
• Sejtfelszínhez kötődő, sejtfunkciót befolyásoló antitestek
• Serkentő antitestek- Graves betegség• TSH receptorok ellen-
• Gátló antitestek-Myastenia gravis• acetylcolinesterase receptorok ellen-
• Gyomor, parietalis sejtek/ intrinsic faktor ellen-Autoimmungastritis
III. Típusú túlérzékenységi reakciók (Immunkomplex betegségek)• Szisztémás: antigen-antitest
komplexek a keringésben keletkeznek nagy mennyiségben és az erek falában lerakódnak
akut szérumbetegség (antitym-ló
• Helyi: antigen-antitest komplexek egy adott specifikus helyen keletkeznek és rakódnak le.
• Antigén:
1. exogén- ferőző ágensek fehérjéi- postinfekciósglomerulonephritis-streptococcus, hepatitis B, treponema pallidum
2. Endogén-saját(nucleoproteinek= autoimmun betegségek –SLE-holnap-)
Immunkomplex lerakódás, thrombocyta aggregáció,
komplement aktiváció, C3a, C5a kemotaxis, makrofág
aktiváció szövetkárosodás
(vasculitis, nephritis and arthritis)
Frusztrált fagocitózis
© 2005 Elsevier
Érintett szervek:
-magas hemodinamikai nyomás:
glomerulus, synovium
vese, izületek, bőr, (egyéb
szervek kis erei).
Akut nekrotizáló vasculitis
fibrinoid necrosis
Vese:- glomerulonephritis
Izületek:- arthritis
Prototipus: Akut szérum
betegség- ló szérum
Krónikus forma-SLE
Vasculitis
Post-streptococcalis akut glomerulonephritis
-Granularis IgG és
komplement
lerakódás
subepithelialis rögök
(arrow) és
intramembranosus
lerakódás
• 1-4 héttel β-hemolytikus streptococcus infekciót követően
• nephritis szindróma
• Antitestek streptococcus antigének ellen (streptolysin O vagyDNAase)
Pancarditis:
fibrines pericarditis,
granulomatosus
myocarditis, endocarditis
Mechanizmus: II. tipusú
hypersensitivitás, antitest
mimicry =keresztreakció a
stretococcus és a helyi
szív eredetű antigének
között
Polyarthitis:
Migráló, nagy izületekben
Mechanizmus: III. tipusú
hypersensitivitás=immun-
komplex lerakódás
Reumás láz
Aschoff csomó
Krónikus
endocarditis
Mitral stenosis
Non-infectív
endocarditis- a
billentyűk szélén
verrucosus felrakódás
Aktivált makrofágok(Anyicskov-sejtek)
IV.-es típusú hiperszenzitivitás1-3 napon belül kialakul
Szenzibilizált CD4+ TH1sejtekből felszabaduló citokinekaktivizálják,a makrofágokat és citoxikus T sejteket
Ics patogének (bakt. Gombák) és más anyagok is kiválthatják
Pl. tuberkolitikus léziók,Kontakt dermatitis,lisztérzékenység
Késői típusú hyperszenzitivitás (DTH -delayed type hypersensitivity)Tuberculin reakció:CD4+ Th sejtek mediált folyamat, keringő memória T sejtek, amelyek mycobacterium fehérje Ag-elszemben specifikusak. Későbbi Ag expozició(tuberkulin) a kialakult Th1 effektor és memória sejtek a helyszínen felhalmozódnak, aktiválják a makrofágokat . (lokálisan kivörösödik, odéma)
Erek körül CD4+ ly
Ly-k, makrofágok
Downloaded from: StudentConsult (on 30 September 2011 04:01 PM)
© 2005 Elsevier
Granulomatózusgyulladás
Perzisztáló, hosszú bakteriális exp.
Következtében létrejövő késői
típusú hiperszenztivitiás
2-3-hét
granulomatosus gyull.
Granulóma: óriás sejteket epithelod
sejtek veszik körbe és akörül
lymphocyták (Tsejtek), öregebb
granulomák -fibrotikusak
Epitheloid cells: aktivált szöveti
makrofágok
Langhans type giant cells:
Epitheloid sejtek fúziója (óriás sejtek)
Példák IV-es típusú hiperszenzitivitásra
Betegség Kóros T sejt spec (CD4+) megjelenés
Sclerosis multiplex Közp. Idegrendszer myelinfehérjéi
Demyelinisatio, közp. idgr. Perivasculáris gyull., bénulás, szemprobl
Rheumatoid Arthritis Izületi synoviumban Ag(kollagén?), antitestek, immunkomplexek is?
Kr. Arthritis gyulladással, izületiés porc pusztulás
Periferiás neurorpáthia (Guillain-Barré-syndrom)
Perifériás ideg myelinjei Neuritis, bénulás
Gyulladásos bélbetegség (IBD-idiopathic bowel disease)
Ismeretlen mikrobiális vagy egyéb antigén
Kr. Bélgyulladások (pl. ileum-colon Crohn-betegség –granulómák, fibrózis )
Kontakt dermatitis Környezeti- és vegyianyagok, mérges szömörce
Dermatitis viszketéssel, ált rövid ideig , de folymatos exp mellett krónikussá válik
Hajlam gyakran öröklődő
Van más CD8+ is
Kontakt dermatitis/ekcéma
Dermal and epidermal
infiltration of macrophages and
T cells
48-72 hours
1. Antigén prezentálás MHCII-n keresztül APC sejtek (Langerhans sejtek)
2. TH1 CD4+ sejtek aktiválódása (IL2, INFγ termelés)
3. Makrofág aktiváció (TNF felszabadulás)
4. Mononuclear sejtek és eosinophylek infiltrálnak
5. Keratinocyták károsodása, intraepidermal vesiculák keletkezése (felhólyagosodhat)
• Kerülni kell az expoziciót
• Vizsgálati lehetőségek
Betegség Kóros T sejt spec(CD8+ citotoxikus T sejt közv.)
megjelenés
I-es típusú diabetes mellitus
Pancreasszigetek béta sejteinek Ag-jei
Insulitis (kr. gyull,.) béta sejtek pusztulása
Hashimoto Thyreoiditis
thyreoglobulin Pajzsm kr.fájdalommentes gyull, hypothyreosis, pajzsmpusztulása
T-sejt mediált citotoxicitás
CD8+ T sejtek MHC-I-en prezentált saját sejtekből származó Ag-ek,tumorsejt vagy vírus fehérje aktiválja elvileg
40
1 féle anyag többféle hiperszenzitivitási reakciót is kiválthat, attól függ, hogy antitest termelés v. sejtközvetített válasz dominál ill pl. milyen izotípusú antitest termelés jellemző
Penicillin
Penicillin-vvt
IgM, IgG
Hemolitikus anémia
II. típ gyógyszer okozta anémia
Komplement
Penicillin
Penicillin-protein
IgG
IgG immunkomplexa keringésben
Szerum betegségglomerulonefritisz
III. típ gyógyszer okozta szérum betegség
Penicillin-protein
IgE
IgE-Hízósejt
Penicillin
Szisztémás anafilaxisurticaria
I. típ. gyógyszerallergia
target
Penicillin
Penicillin-protein
TDTH
Makrofágok aktiválás
Kontakt dermatitis
IV. típ gyógyszer okoztadermatitis
targettargettarget
Köszönöm a figyelmet, következő előadás
SZEPESI ÁGOTA
AUTOIMMUN BETEGSÉGEK - TRPL KILÖKÖDÉS,