Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci
antiglaucoma nella pratica clinica
Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci
antiglaucoma nella pratica clinica
Marco CentofantiMarco Centofanti
Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma “Tor Vergata”
Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma “Tor Vergata”
Congresso Nazionale di farmacologia Oculare Catania 3-5 Ottobre 06
Congresso Nazionale di farmacologia Oculare Catania 3-5 Ottobre 06
I trials clinici controllati dovrebbero essere la base per sviluppare delle Linee Guida e
orientare le decisioni sul trattamento dei pazienti.
I trials clinici controllati dovrebbero essere la base per sviluppare delle Linee Guida e
orientare le decisioni sul trattamento dei pazienti.
Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria
Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria
INTRODUZIONEINTRODUZIONE
M100M100
INTRODUZIONEINTRODUZIONE
Quanto i partecipanti allo studio riflettono la popolazione
generale affetta da quella determinata patologia
Quanto i partecipanti allo studio riflettono la popolazione
generale affetta da quella determinata patologia
M100M100
La popolazione dei pazienti è rappresentativa del target?
La popolazione dei pazienti è rappresentativa del target?
Esaminare i criteri d’inclusione/esclusione dello studio. Sono particolarmente importanti negli studi farmacologici perché i pazienti con comorbidità sono spesso esclusi
Esaminare i criteri d’inclusione/esclusione dello studio. Sono particolarmente importanti negli studi farmacologici perché i pazienti con comorbidità sono spesso esclusi
Criteri d’inclusione/esclusione
Criteri d’inclusione/esclusione
M100M100
Criteri d’inclusione/esclusione
Criteri d’inclusione/esclusione
Escludendo questi pazienti si può creare una popolazione che
rappresenta soltanto una sottosezione della più ampia
popolazione affetta dalla patologia
Escludendo questi pazienti si può creare una popolazione che
rappresenta soltanto una sottosezione della più ampia
popolazione affetta dalla patologia
M100M100
Significant Baseline Predictive Factorsfrom Multivariate Proportional Hazard Models
Significant Baseline Predictive Factorsfrom Multivariate Proportional Hazard Models
Age (decade)
Diabetes Mellitus
IOP (per mmHg)
CCT (per 40 µM decrease)
PSD (per 0.2 dB increase)
Horizontal C/D Ratio (per 0.1 increase)
Vertical C/D Ratio (per 0.1 increase)
1.22 (1.01, 1.49)
0.37 (0.15, 0.90)
1.10 (1.04, 1.17)
1.71 (1.40, 2.09)
1.27 (1.06, 1.52)
1.27 (1.14, 1.40)
1.32 (1.19, 1.47)
Hazard Ratio (95% CI)Hazard Ratio (95% CI)
0.00.00.00.0 1.01.01.01.0 2.02.02.02.0 3.03.03.03.0 4.04.04.04.0 5.05.05.05.0
M100M100
Dati demograficiDati demografici
Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio.
Variabili demografiche, range d’età, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione
Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio.
Variabili demografiche, range d’età, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione
M100M100
Analisi dei SottogruppiAnalisi dei Sottogruppi
Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la
maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi
pazienti.
Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la
maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi
pazienti.
M100M100
Analisi dei SottogruppiAnalisi dei Sottogruppi
Se ci sono a priori delle ragioni per aspettarci delle differenze tra i sottogruppi (pseudoesf,
pigmentario NTG), la popolazione del trial deve
essere stratificata. I risultati del trial saranno più generalizzabili
se i benefici sono evidenti in tutti i sottogruppi.
Se ci sono a priori delle ragioni per aspettarci delle differenze tra i sottogruppi (pseudoesf,
pigmentario NTG), la popolazione del trial deve
essere stratificata. I risultati del trial saranno più generalizzabili
se i benefici sono evidenti in tutti i sottogruppi.
M100M100
Sintesi dei trials clinici sponsorizzati dal NEI
Studio n Malattia Randomizzazione Follow-up
OHTS (NEI)1636
pazientiOHT
Trattamento Medico vs Osservazione
5 anni
CIGTS (NEI)607
pazientiOAG
Trattamento Medico vs Chirurgia
5 anni
EMGT (NEI)255
pazientiOAG
Trattamento (ALT + betaxololo) vs Osservazione
Da 4 a 9 anni
CNTGS (GRF)
140 occhi
NTGTrattamento (med e/o
chirurgia) vs Osservazione7 anni
AGIS (NEI)789
occhiOAG ALT vs Chirurgia 8 anni
1636 soggetti ipertesi 1636 soggetti ipertesi ocularioculari
IOP 24-32 mmHgIOP 24-32 mmHg
Eta’ 40-80 anniEta’ 40-80 anni
22 centri22 centri
50% trattati / 50% trattati / ↓IOP 22.5%↓IOP 22.5%
50% osservati50% osservati
1636 soggetti ipertesi 1636 soggetti ipertesi ocularioculari
IOP 24-32 mmHgIOP 24-32 mmHg
Eta’ 40-80 anniEta’ 40-80 anni
22 centri22 centri
50% trattati / 50% trattati / ↓IOP 22.5%↓IOP 22.5%
50% osservati50% osservati
OHTSOHTS
9.5%9.5%
4.1%4.1%
The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch 2002:714-20The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch 2002:714-20
M100M100
• Pro:– Campione ampio
– Accurato follow-up
– Valutazione progressione mascherata
– Inclusione di tutti i farmaci disponibili
• Contro– Range di IOP
– Campione da volontari sani e non da screening di popolazione
– Soglie elevate per conferma conversione
– Criteri di conversione modificati durante lo studio
– Spessore corneale al reclutamento?
• Pro:– Campione ampio
– Accurato follow-up
– Valutazione progressione mascherata
– Inclusione di tutti i farmaci disponibili
• Contro– Range di IOP
– Campione da volontari sani e non da screening di popolazione
– Soglie elevate per conferma conversione
– Criteri di conversione modificati durante lo studio
– Spessore corneale al reclutamento?
OHTSOHTS
M100M100
Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito
Il trattamento è efficace
La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up
Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa. Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT
Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio)
Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito
Il trattamento è efficace
La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up
Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa. Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT
Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio)
Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica
M100M100
• Scopo:
– Valutare l’efficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati
– Verificare l’esistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma
– Verificare la storia naturale della malattia
• Disegno:
– Prospettico, randomizzato, controllato
• Scopo:
– Valutare l’efficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati
– Verificare l’esistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma
– Verificare la storia naturale della malattia
• Disegno:
– Prospettico, randomizzato, controllato
EMGTEMGT
M100M100
255 pz con 255 pz con recente diagnosi recente diagnosi
di glaucomadi glaucoma
255 pz con 255 pz con recente diagnosi recente diagnosi
di glaucomadi glaucomaTrattatiTrattati
ALT+BetaxoloALT+Betaxolololo
N=129N=129
TrattatiTrattatiALT+BetaxoloALT+Betaxolo
loloN=129N=129
Non TrattatiNon TrattatiN=126N=126
Non TrattatiNon TrattatiN=126N=126
Seguiti per 6 Seguiti per 6 annianni
CV + FotoCV + Foto
Seguiti per 6 Seguiti per 6 annianni
CV + FotoCV + Foto
EMGTEMGT
M100M100
EMGTEMGT
45%45%45%45%
62%62%62%62%
M100M100
• Pro:
– Protocollo standardizzato
– Arruolamento in seguito a screening di popolazione
– Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti
– Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali
– Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi
– Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio)
• Pro:
– Protocollo standardizzato
– Arruolamento in seguito a screening di popolazione
– Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti
– Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali
– Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi
– Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio)
EMGTEMGT
• Contro:
– Range di IOP limitato (<30 mmHg)
– Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB)
– Opzioni terapeutiche limitate
– L’alta sensibilita’ per determinare la progressione puo’ aver ridotto la specificita’
• Contro:
– Range di IOP limitato (<30 mmHg)
– Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB)
– Opzioni terapeutiche limitate
– L’alta sensibilita’ per determinare la progressione puo’ aver ridotto la specificita’
M100M100
Il primo studio che ha valutato l’efficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma
La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma
Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati
Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV
Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento
Il primo studio che ha valutato l’efficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma
La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma
Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati
Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV
Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento
Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica
CIGTS
607 pz con recente diagnosi di POAG607 pz con recente diagnosi di POAG•IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papillapapilla
•IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CVIOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV
•IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospettaIOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta
607 pz con recente diagnosi di POAG607 pz con recente diagnosi di POAG•IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papillapapilla
•IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CVIOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV
•IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospettaIOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta
TrattatiTrattatiTp medicaTp medica
TrattatiTrattatiTp medicaTp medica
TrattatiTrattatiTp chirurgicaTp chirurgica
TrattatiTrattatiTp chirurgicaTp chirurgica
Obiettivo pressorio Obiettivo pressorio individualizzatoindividualizzato
Seguiti per 4 anni (VF e QoL)Seguiti per 4 anni (VF e QoL)
Obiettivo pressorio Obiettivo pressorio individualizzatoindividualizzato
Seguiti per 4 anni (VF e QoL)Seguiti per 4 anni (VF e QoL)M100M100
CIGTSCIGTS
Terapia IOP Progressione
Medica≈
35% Progressione media vicina a
zero
Chirurgica
≈ 48%
Progressione media vicina a zero
CIGTSCIGTS
• Pro:– Target IOP individualizzata– Valutazione prospettica della QoL
• Contro– Possibile reclutamento di ipertesi oculari– La trab e’ stata a volte associata a 5-FU– Follow-up forse non abbastanza lungo
per rilevare differenze
• Pro:– Target IOP individualizzata– Valutazione prospettica della QoL
• Contro– Possibile reclutamento di ipertesi oculari– La trab e’ stata a volte associata a 5-FU– Follow-up forse non abbastanza lungo
per rilevare differenze
M100M100
La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%)
Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48%
Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile
La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%)
Alla fine dello studio non c’è stata nessuna differenza nell’acuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo l’estrazione della cataratta)
All’inizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25%
La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%)
Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48%
Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile
La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%)
Alla fine dello studio non c’è stata nessuna differenza nell’acuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo l’estrazione della cataratta)
All’inizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25%
Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica
M100M100
AGISAGIS789 occhi 789 occhi
glaucomatosi glaucomatosi non controllati non controllati
con terapia con terapia medica medica
massimalemassimale
789 occhi 789 occhi glaucomatosi glaucomatosi
non controllati non controllati con terapia con terapia
medica medica massimalemassimale
Seguiti ogni 6 mesi Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anniper 4-7 anni
Seguiti ogni 6 mesi Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anniper 4-7 anni
TrabeculoplasticaTrabeculoplastica
TrabeculectomiaTrabeculectomia
TrabeculectomiaTrabeculectomia
TrabeculoplasticaTrabeculoplastica
TrabeculectomiaTrabeculectomia
TrabeculectomiaTrabeculectomia
TrabeculectomiaTrabeculectomia
TrabeculoplasticaTrabeculoplastica
TrabeculectomiaTrabeculectomia
TrabeculectomiaTrabeculectomia
TrabeculoplasticaTrabeculoplastica
TrabeculectomiaTrabeculectomia
M100M100
AGISAGIS
100% of visits100% of visits100% of visits100% of visits
0-49% of visits0-49% of visits0-49% of visits0-49% of visits
75-99% of 75-99% of visitsvisits75-99% of 75-99% of visitsvisits
50-74% of 50-74% of visitsvisits50-74% of 50-74% of visitsvisits
IOP<18mmHIOP<18mmHgg
IOP<18mmHIOP<18mmHgg
M100M100
• Pro– Lungo follow-up– Ampio campione
• Contro– Analisi predittive e associative post-hoc– All’arruolamento considerato un solo CV– Esclusi i pz con danno avanzato– Nonostante il titolo sono stati inclusi
anche glaucomi iniziali
• Pro– Lungo follow-up– Ampio campione
• Contro– Analisi predittive e associative post-hoc– All’arruolamento considerato un solo CV– Esclusi i pz con danno avanzato– Nonostante il titolo sono stati inclusi
anche glaucomi iniziali
AGISAGIS
M100M100
La riduzione della IOP riduce la progressione del CV
Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante dell’effetto dannoso della IOP
La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma
E’ un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta
La riduzione della IOP riduce la progressione del CV
Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante dell’effetto dannoso della IOP
La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma
E’ un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta
Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica
M100M100
La riduzione della IOP è vantaggiosa nell’OH e nei vari stadi dell’OAG
La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva
La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma
La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dell’OH
Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV
C’è una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione
La riduzione della IOP è vantaggiosa nell’OH e nei vari stadi dell’OAG
La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva
La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma
La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dell’OH
Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV
C’è una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione
CONCLUSIONICONCLUSIONI
M100M100
Un’importante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato
Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta l’incidenza di cataratta soprattutto il chirurgico
La progressione della malattia aumenta con il tempo
Una diminuzione importante della IOP dall’inizio ha un’influenza positiva sulla progressione della malattia
Un’importante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato
Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta l’incidenza di cataratta soprattutto il chirurgico
La progressione della malattia aumenta con il tempo
Una diminuzione importante della IOP dall’inizio ha un’influenza positiva sulla progressione della malattia
CONCLUSIONICONCLUSIONI
M100M100
Basare le nostre decisioni cliniche sull’analisi delle evidenze dei trial clinici e degli studi osservazionali di livello elevato è la via migliore per prendere decisioni informate
nel contesto delle necessità specifiche dei nostri pazienti
Basare le nostre decisioni cliniche sull’analisi delle evidenze dei trial clinici e degli studi osservazionali di livello elevato è la via migliore per prendere decisioni informate
nel contesto delle necessità specifiche dei nostri pazienti
CONCLUSIONICONCLUSIONI
M100M100