Joana Cristina Anacleto Magalhães
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia
antimicrobiana
Faculdade de Ciências da Saúde
Universidade Fernando Pessoa
Porto, 2016
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
ii
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
iii
Joana Cristina Anacleto Magalhães
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia
antimicrobiana
Faculdade de Ciências da Saúde
Universidade Fernando Pessoa
Porto, 2016
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
iv
Joana Cristina Anacleto Magalhães
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia
antimicrobiana
Atesto a originalidade do trabalho:
__________________________________________
Trabalho de conclusão de ciclo apresentando à Universidade Fernando Pessoa como
parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
Orientadora:
Professora Doutora Carla Guimarães Moutinho
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
v
Resumo
A análise dos fármacos quirais justifica-se pelas diferenças a nível da toxicidade e da
atividade biológica de dois enantiómeros, embora ambos apresentem características
idênticas, como o mesmo ponto de ebulição, a densidade e a reatividade. Enquanto um
enantiómero pode possuir uma atividade biológica benéfica, o outro pode ser inativo ou
exercer outra atividade, capaz de resultar em efeitos adversos.
A escolha entre estereoisómeros individuais ou misturas de estereoisómeros vai
depender assim das vantagens terapêuticas associadas, dos possíveis efeitos adversos e
dos custos de desenvolvimento. Verifica-se assim uma necessidade de avaliação
contínua tanto dos novos fármacos quirais, como também dos já existentes no mercado.
Este trabalho expõe a influência da isomeria em vários compostos utilizados na terapia
antimicrobiana, nomeadamente os antibióticos, através da análise de diferentes misturas
racémicas e dos seus enantiómeros.
Palavras-chave: Estereoquímica; Estereoisómeros; Enantiómeros; Diastereoisómeros;
Mistura Racémica; Estereosseletividade; Quiralidade; Antibióticos Quirais;
Antimicrobianos.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
vi
Abstract
The analysis of chiral drugs is justified by differences in the toxicity and biological
activity of two enantiomers, while both exhibit the same characteristics, as the same
boiling point, density and reactivity. While one enantiomer may have a beneficial
biological activity, the other may be inactive or engage in any other activity, can result
in adverse effects.
The choice between individual stereoisomers or mixtures of stereoisomers will depend
thus the therapeutic advantages associated, possible adverse effects and development
costs. It appears thus a need for continual assessment of both new chiral drugs, as well
as existing on the market.
This paper presents the effect of isomerism on various compounds used in the
antimicrobial therapy, including antibiotics, through analysis of various racemic
mixtures and enantiomers thereof.
Keywords: Stereochemistry; Stereoisomers; Enantiomers; Diastereoisomers; Racemic
Mixture; Stereoselectivity; Chirality; Chiral Antibiotics; Antimicrobials.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
vii
Dedicatória
Ao meu pai que, no céu, me iluminou durante estes cinco anos, e sempre me deu força
para lutar pelo sonho de ser farmacêutica.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
viii
Agradecimentos
Ao finalizar esta etapa quero agradecer a todos os que me acompanharam e que de
alguma forma contribuíram para a minha formação pessoal e profissional.
Agradeço à minha mãe, pelo amor, apoio incondicional, dedicação, por estar sempre
presente em todas as etapas importantes da minha vida e por sempre ter acreditado em
mim.
Um especial agradecimento à Professora Doutora Carla Guimarães Moutinho pelo
apoio, simpatia, disponibilidade, paciência e dedicação mostrada ao longo da realização
deste trabalho de conclusão de ciclo.
Agradeço à minha família, em especial aos meus avós e ao meu padrinho, por estarem
sempre presentes, por toda a força e pelo apoio que sempre me transmitiram.
Agradeço às minhas amigas Inês Veiga, Yelitza Gelvez, Joana Castro, Catarina Pinto e
Andreína Santana pela amizade, por me terem acompanhado no meu percurso e pela
partilha de bons e inesquecíveis momentos!
Agradeço aos meus colegas da faculdade por todos os momentos de companheirismo e
amizade.
A todos, muito obrigada!
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
ix
Índice
I. Introdução.................................................................................................................. 1
II. Conceitos gerais de estereoquímica .......................................................................... 5
III. Antibióticos - quiralidade e estereoquímica ............................................................ 11
III.1. β-lactâmicos ................................................................................................. 11
III.1.i. Penicilinas ................................................................................................. 12
III.1.ii. Cefalosporinas ...................................................................................... 15
III.1.iii. Penemos e Carbapenemos .................................................................... 19
III.1.iv. Inibidores das β-lactamases .................................................................. 22
III.2. Quinolonas ................................................................................................... 23
III.3. Cloranfenicol ................................................................................................ 28
III.4. Tetraciclinas ................................................................................................. 29
III.5. Macrólidos .................................................................................................... 33
III.6. Glicopeptídos ............................................................................................... 38
III.7. Lincosamidas ................................................................................................ 43
III.8. Oxazolidinonas ............................................................................................. 44
IV. Conclusão ................................................................................................................ 47
V. Bibliografia.............................................................................................................. 49
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
x
Índice de figuras
Figura 1. Sistema de classificação Cahn-Ingold-Prelog .................................................. 7
Figura 2. Possível interação entre os dois enantiómeros de um fármaco quiral e o seu
local de ligação ................................................................................................................. 9
Figura 3. Estrutura molecular dos diastereoisómeros D-glucose e D-manose ............... 10
Figura 4. Estrutura molecular dos enantiómeros D-glucose e L-glucose ....................... 10
Figura 5. Farmacóforo de uma penicilina. ...................................................................... 13
Figura 6. Estrutura química da penicilina G ................................................................... 13
Figura 7. Estrutura química da ampicilina...................................................................... 14
Figura 8. Estrutura química da carbenicilina .................................................................. 14
Figura 9. Estrutura química da cloxacilina ..................................................................... 15
Figura 10. Estrutura química da R-cefalexina ................................................................ 16
Figura 11. Estrutura química do cefadroxil. ................................................................... 16
Figura 12. Estrutura química da ceftazidima. ................................................................. 17
Figura 13. Estrutura química do latamoxef .................................................................... 17
Figura 14. Estrutura química da S-cefuroxima (A) e da R-cefuroxima (B) ................... 18
Figura 15. Estrutura química da S-cefdaloxima ............................................................. 19
Figura 16. Estrutura química de um penemo .................................................................. 20
Figura 17. Estrutura química da tienamicina .................................................................. 21
Figura 18. Estrutura química do imipenemo .................................................................. 21
Figura 19. Estrutura química do meropenemo ............................................................... 22
Figura 20. Estrutura química do ácido clavulânico ........................................................ 23
Figura 21. Estrutura química do ácido nalidíxico........................................................... 24
Figura 22. Estrutura química do S-enantiómero (A) e do R-enantiómero (B) da
flumequina ...................................................................................................................... 25
Figura 23. Estrutura química da norfloxacina ................................................................ 26
Figura 24. Estrutura química da ciprofloxacina ............................................................. 26
Figura 25. Estrutura química da levofloxacina. .............................................................. 27
Figura 26. Estrutura química da R-ofloxacina. ............................................................... 27
Figura 27. Estrutura química do RR-p-cloranfenicol...................................................... 28
Figura 28. Estrutura química do RR-tianfenicol ............................................................. 29
Figura 29. Estrutura química da tetraciclina ................................................................... 30
Figura 30. Estrutura química da minociclina.................................................................. 31
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
xi
Figura 31. Estrutura química da doxiciclina. .................................................................. 31
Figura 32. Estrutura química da tigeciclina. ................................................................... 32
Figura 33. Estrutura química da omadaciclina ............................................................... 32
Figura 34. Estrutura química da eravaciclina ................................................................. 33
Figura 35. Estrutura química da eritromicin ................................................................... 34
Figura 36. Estrutura química da roxitromicina. .............................................................. 34
Figura 37. Estrutura química da claritromicina .............................................................. 35
Figura 38. Estrutura química da oleandomicina. ............................................................ 35
Figura 39. Estrutura química da azitromicina ................................................................ 36
Figura 40. Estrutura química do cetólido telitromicina .................................................. 37
Figura 41. Estrutura química da vancomicina. ............................................................... 39
Figura 42. Estrutura química da teicoplanina ................................................................. 40
Figura 43. Estrutura química da telavancina .................................................................. 41
Figura 44. Estrutura química da eremomicina................................................................ 42
Figura 45. Estrutura química da complestatina .............................................................. 42
Figura 46. Estrutura química da lincomicina.................................................................. 43
Figura 47. Estrutura química da clindamicina. ............................................................... 44
Figura 48. Estrutura química da S-linezolida ................................................................. 45
Figura 49. Estrutura química da eperezolida .................................................................. 46
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
xii
Lista de abreviaturas
AINE: anti-inflamatório não esteroide
DHP-I: dehidropeptidase I
DNA: do inglês, DeoxyriboNucleic Acid
FDA: do inglês, Food and Drug Administration
GABA: ácido gama-aminobutírico; do inglês, Gamma-AminoButyric Acid
PBPs: do inglês, Penicillin Binding Proteins
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
1
I. Introdução
Nos últimos anos, questões relacionadas com a forma como um fármaco exerce a sua
atividade, isto é, o seu mecanismo de ação, dentro do organismo, ganharam uma grande
importância, na medida em que começaram a despertar o interesse dos especialistas da
área da Química Farmacêutica. Os fármacos têm uma particularidade, na sua estrutura
química, que é fundamental para a sua eficácia terapêutica. A resposta de um fármaco
tanto pode trazer um efeito benéfico como um efeito adverso, ou até mesmo levar à
supressão do efeito biológico, dependendo se o isómero mais ativo ou menos ativo é
utilizado, ou se não mostra qualquer estereosseletividade. Estas questões tornaram-se
fundamentais, quando se fala na terapêutica, para que se tire o máximo proveito
benéfico da molécula, escolhendo assim o isómero que não traga efeitos adversos para o
doente, mas sim o efeito desejado. Assim, os conceitos de quiralidade e estereoquímica
passaram a ser tidos em conta quando se fala de fármacos e dos seus possíveis efeitos
(Hutt e O’Grady, 1996).
A estereoquímica é uma área da química responsável pelo estudo do arranjo espacial
dos átomos, dentro das moléculas. Analisa as suas formas tridimensionais, em termos
estáticos e dinâmicos, o que permite perceber a relação da sua estrutura-atividade. As
alterações numa molécula, a nível geométrico, podem levar a uma modificação na sua
função, podendo esta deixar de exercer a sua ação, ser mais ativa ou até mesmo
apresentar efeitos adversos. A investigação na área da estereoquímica tem vindo a
demonstrar uma grande utilidade a nível de benefícios terapêuticos, sendo que a maioria
dos fármacos presentes no mercado são compostos quirais (Anslyn e Dougherty, 2006;
Nguyen et al., 2006; Singh et al., 2014).
A quiralidade é um fenómeno que está presente no universo e está diretamente
relacionado com a estereoquímica. Tem uma grande importância, no dia a dia, uma vez
que, o corpo humano é estruturalmente quiral, muitas plantas apresentam quiralidade,
moléculas como alguns aminoácidos, açúcares, proteínas e os ácidos nucleicos são
compostos quirais, assim como a maioria dos produtos farmacêuticos (Mohan et al.,
2009; Solomons et al., 2014).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
2
Os fármacos podem ser classificados como aquirais, racematos ou enantiómeros
simples. Metade dos fármacos disponíveis no mercado são compostos quirais. Nos
últimos anos, a comercialização de novos produtos farmacêuticos sob a forma de
enantiómeros simples tem aumentado, ultrapassando os fármacos comercializados na
forma de misturas racémicas. Na maioria dos casos, os enantiómeros simples
apresentam vantagens em relação aos racematos, como a diminuição dos efeitos
adversos. No entanto, a utilização destes nem sempre apresenta qualquer benefício
(Somogyi et al., 2004; Sekhon, 2013).
Os enantiómeros do mesmo fármaco quiral podem apresentar diferentes perfis de
absorção, distribuição, metabolização, excreção e/ou diferentes propriedades
farmacodinâmicas, existindo igualmente diferenças a nível da toxicidade e da atividade
biológica dos dois enantiómeros. Isto acontece devido às diferentes interações com as
proteínas, as enzimas e os recetores. No entanto, podem exibir propriedades físico-
químicas semelhantes, como o ponto de ebulição e a densidade (Nguyen et al., 2006;
Nagori et al., 2011).
Na indústria farmacêutica, os avanços ocorridos na área da síntese e da Química
Analítica permitem a produção de fármacos na forma de estereoisómeros. Como o
corpo humano se trata, tal como foi referido, essencialmente de uma estrutura quiral, o
desenvolvimento de fármacos estereosseletivos é sustentado por este facto. A produção
de fármacos quirais é justificada ainda pela circunstância de fármacos na forma de
estereoisómeros contribuírem para uma melhor terapêutica, permitindo que sejam feitas
reduções da dose, redução da variabilidade no metabolismo de resposta, relações dose-
resposta mais simples e uma melhor tolerabilidade. Os enantiómeros apresentam, regra
geral, uma melhor relação risco/benefício quando comparados com os racematos
(Patočka e Dvořák, 2004).
A procura de novas alternativas terapêuticas, que sejam mais seguras e eficazes, é um
dos grandes desafios do presente e do futuro da indústria farmacêutica. A pesquisa de
novos compostos com um melhor perfil farmacocinético e uma reduzida toxicidade
pode levar ao uso de alternativas mais seguras, e até potentes, relativamente às
existentes no mercado. No entanto, o uso de compostos quirais e de enantiómeros nem
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
3
sempre é indicativo de uma melhoria da situação clínica ou da eliminação de efeitos
adversos. De facto, a utilização farmacológica de estereoisómeros nem sempre é
benéfica, podendo levar a consequências gravosas, como foi o caso da talidomida.
Devido à incorreta e ineficaz avaliação da sua utilidade clínica, a utilização do isómero
S-talidomida em humanos levou ao aparecimento de numerosos casos de teratogenia por
todo o mundo. Esta catástrofe serviu de alerta para a necessidade de entender
pormenorizadamente a atividade de todos os compostos a serem introduzidos no
mercado, tanto ao nível da quiralidade, como das suas propriedades estereoquímicas
(Smith, 2009).
Alguns exemplos de fármacos quirais, comercializados atualmente, e muito utilizados,
são o verapamil (bloqueador dos canais de cálcio), propafenona (antiarrítmico),
propanolol (bloqueador β), ibuprofeno (AINE), lorazepam (benzodiazepina), varfarina
(anticoagulante), atorvastatina (antideslipidémico), metadona (analgésico opióide).
Dentro dos antimicrobianos, mais precisamente dos antibióticos, as quinolonas e as
tetraciclinas são exemplos de fármacos quirais (Sekhon, 2013).
O objetivo deste tema de conclusão de ciclo passa por uma abordagem da importância
da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana, focando os diferentes
grupos de antibióticos bem como as vantagens que advêm do uso dos estereoisómeros,
assim como a sua relação estrutura-atividade e as modificações estruturais que podem
sofrer.
É importante referir que “Antimicrobianos” engloba compostos naturais ou sintéticos,
capazes de destruir ou inibir agentes infeciosos. Assim, inclui os antibacterianos, os
antifúngicos, os antiprotozoários, os anti-helmínticos e os antivirais. A decisão de
abordar os antibióticos deveu-se ao facto de estes serem das classes de fármacos mais
utilizadas. O uso abusivo ou sem critérios dos antibióticos pode dificultar o diagnóstico
de algumas doenças, retardar o tratamento correto assim como levar ao aparecimento de
bactérias resistentes. Serão abordados diferentes estereoisómeros deste grupo
terapêutico. Inicialmente, será efetuada uma breve abordagem de vários conceitos
relacionados com a quiralidade e com a estereoquímica.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
4
Esta dissertação é de índole teórica, estando isenta de qualquer tipo de trabalho prático
experimental. Em termos metodológicos, e tendo por base os objetivos atrás delineados
para o desenvolvimento deste tema, fez-se um levantamento bibliográfico entre 1996 e
2016 procedendo-se à pesquisa de artigos científicos e outras publicações através das
seguintes fontes de pesquisa científicas: PubMed, Science Direct, b-On e em motores de
busca como o Google Académico, utilizando-se os seguintes termos de busca:
estereoquímica; estereoisómeros; enantiómeros; diastereoisómeros; mistura racémica;
estereosseletividade; quiralidade; antibióticos quirais; antimicrobianos. Recorreu-se
também a livros relativos a esta área. Na seleção dos artigos resultantes da pesquisa
científica utilizaram-se critérios tais como, o interesse para o tema, os artigos científicos
e estudos escritos em inglês, e também em português, com data de publicação nos
últimos 10 anos, ou de anos anteriores se o conteúdo fosse relevante e ainda com
evidências experimentais acerca do tema dos quais se retirou a informação e os dados
que conduziram à escrita desta tese.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
5
II. Conceitos gerais de estereoquímica
A estereoquímica é uma área de investigação da química responsável pelo estudo da
estrutura tridimensional das moléculas, focando-se no estudo dos estereoisómeros. O
primeiro conceito que surge ao debater este assunto é a definição de isómeros, os quais
são compostos que apresentam fórmulas moleculares iguais, mas diferente ordem de
ligação dos seus átomos no espaço. Existem dois tipos principais de isómeros: os
constitucionais e os estereoisómeros (Anslyn e Dougherty, 2006; Solomons et al.,
2014).
Os isómeros constitucionais têm o mesmo tipo e número de átomos, mas diferem na
ordem de ligação entre estes. Possuem a mesma fórmula molecular, mas diferentes
propriedades químicas, físicas e biológicas. Os estereoisómeros são compostos que têm
a mesma fórmula molecular e a mesma ordem de ligação entre os átomos, mas que
diferem no arranjo tridimensional dos seus átomos ou grupos constituintes. Estes
compostos, também chamados de compostos quirais, podem ser divididos em dois
grupos principais: os enantiómeros e os diastereoisómeros (Patočka e Dvořák, 2004;
Anslyn e Dougherty, 2006).
Os enantiómeros são estereoisómeros que são a imagem não-sobreponível no espelho
um do outro e apresentam propriedades físicas e químicas idênticas, mas rodam a luz
polarizada no plano em direções opostas. Também são conhecidos por isómeros
oticamente ativos. A presença de pelo menos um átomo de carbono assimétrico, ou seja,
com quatro átomos ou grupos diferentes ligados a ele, origina um par de enantiómeros.
A presença de um único enantiómero é designada por enantiómero simples ou puro. A
mistura de ambos os enantiómeros em proporções iguais é conhecida como mistura
racémica ou racemato. Os diastereoisómeros apresentam a mesma fórmula estrutural,
mas não são a imagem sobreponível um do outro no espelho e as suas propriedades
químicas e físicas não são idênticas. Diastereoisómeros que diferem na configuração de
um centro quiral são designados por epímeros (Hutt e O’Grady, 1996; Patočka e
Dvořák, 2004; Singh et al., 2014).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
6
Os atropoisómeros são estereoisómeros em que a rotação em torno da ligação simples é
impedida, formando-se uma barreira energética bastante forte que permite o isolamento
dos confórmeros. Estes são interconvertíveis a uma dada temperatura, ao contrário dos
outros compostos quirais que sofrem uma isomerização química. Os sistemas de anéis
alifáticos, como ciclo-hexanos, ligados através de uma ligação simples, apresentam
atropoisómerismo desde que estejam presentes substituintes volumosos. O antibiótico
vancomicina é um exemplo de um atropoisómero (Singh et al., 2014).
Os enantiómeros são formados quando um átomo de carbono possui quatro substituintes
diferentes, sendo designado por átomo de carbono ou por centro quiral. Uma molécula
que tenha um centro quiral é uma molécula quiral e, pode existir como um par de
enantiómeros. A presença de n centros quirais dá origem a 2n estereoisómeros. A
palavra quiral é de origem grega, e significa “lateralidade”. Uma molécula que não
possa ser sobreposta à sua imagem no espelho é chamada de quiral. O melhor exemplo
de quiralidade é a mão esquerda e a mão direita sendo que estas não podem ser
sobrepostas da mesma forma. Uma molécula aquiral é aquela que a sua imagem é
sobreponível no espelho (Nguyen et al., 2006; Chhabra et al., 2013; Solomons et al.,
2014).
Este conceito de quiralidade foi inicialmente descoberto por Louis Pasteur, um químico
e biólogo francês, que, ao analisar a morfologia dos cristais de tartarato de sódio
presentes no vinho, descobriu que o ácido tartárico pode existir na forma de dois
compostos que são diferentes a nível da rotação da luz polarizada no plano. A solução
de um composto demonstrava rotatividade para a esquerda, enquanto que a solução do
outro demostrava rotatividade para a direita (Dunitz, 1996; Nguyen et al., 2006).
Em relação aos estereoisómeros, existem pelo menos dois tipos de sistemas diferentes
de classificação. O primeiro sistema de classificação é o (D)- ou (L)-enantiómeros ou o
(+)- ou (-)-enantiómeros, que se baseia na direção em que o composto gira a luz
polarizada no plano. O enantiómero que rode a luz polarizada para a direita é designado
por dextrogiro, sendo indicado por um (D)- ou (+)- antes do nome do composto. O
enantiómero que rode a luz polarizada no plano para a esquerda é designado por
levogiro, sendo indicado por um (L)- ou (-)- antes do nome. Uma mistura racémica é
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
7
indicada por um (D)/(L)- ou (+)/(-)- antes do nome. Este tipo de classificação foi muito
utilizado em Química, no entanto, a rotação de luz polarizada no plano não é uma
propriedade absoluta de um composto sendo influenciada por diversos fatores. A
rotação depende, por exemplo, do tipo de solvente utilizado (Patočka e Dvořák, 2004).
Atualmente o sistema de classificação dos estereoisómeros é baseado na ordem de
prioridade de átomos ou grupos em redor do centro quiral da molécula sendo designado
por Cahn-Ingold-Prelog, onde há atribuição das iniciais R ou S. Tendo em conta a
estrutura da molécula, os átomos substituintes que estejam ligados ao carbono ou centro
quiral são classificados por ordem de prioridade conforme os seus números atómicos,
sendo que quanto maior forem, maior é a prioridade. A partir do lado oposto ao grupo
de menor prioridade da molécula, se os restantes átomos de maior prioridade para o de
menor estiverem ordenados no sentido do ponteiro do relógio, é atribuída a classificação
de configuração absoluta R ou rectus, se a orientação for no sentido contrário ao
ponteiro do relógio, atribui-se a configuração absoluta S ou sinister, como ilustrado na
Figura 1 (Patočka e Dvořák, 2004).
Figura 1. Sistema de classificação Cahn-Ingold-Prelog (Adaptado de: Patočka e
Dvořák, 2004).
Nos últimos anos, a utilização de enantiómeros simples em vez de misturas racémicas,
tem gerado grandes discussões. Numa mistura racémica, apenas um enantiómero é
responsável pelo efeito farmacológico, enquanto o outro pode ser inativo ou responsável
pelos efeitos adversos. A partir de um fármaco racémico, que já esteja no mercado, é
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
8
possível obter-se enantiómeros simples, sendo esta tecnologia designada por chiral
switch. Os enantiómeros simples, que sejam desenvolvidos a partir deste conceito,
podem apresentar perfis equivalentes ao racemato que lhe deu origem, mas uma maior
seletividade, índice de segurança terapêutica melhorado e redução de interações
medicamentosas (Sharma et al., 2014).
Os enantiómeros simples apresentam um perfil terapêutico mais seletivo e menos
complexo, quando comparados com uma mistura racémica e, por isso, apresentam
menos reações adversas e menos interações medicamentosas. Os efeitos adversos que
ocorrem devido a um dos enantiómeros são evitadas e os pacientes são expostos a uma
menor quantidade de fármaco (Chhabra et al., 2013).
Entre um enantiómero e uma mistura racémica, as ligações são diferentes. Em relação
aos enantiómeros, as interações são homoquirais, ou seja, são interações entre moléculas
que possuem a mesma quiralidade. No que diz respeito às misturas racémicas, as
interações são heteroquirais, ocorrendo entre moléculas quirais opostas. As
propriedades entre os enantiómeros e as misturas racémicas são diferentes devido às
distintas interações moleculares e às estruturas cristalinas. As diferentes interações
levam a distintas propriedades físicas da molécula (Gudavarthy e Kulp, 2012).
Ainda sobre os enantiómeros, há dois conceitos que têm de se ter em conta: eutómero e
distómero. O eutómero é a forma mais ativa e que apresenta os efeitos desejados,
enquanto o distómero é a forma menos ativa ou que apresenta toxicidade (Patočka e
Dvořák, 2004).
A razão eudísmica é um parâmetro definido como a razão entre a atividade do eutómero
(mais ativo) e do distómero (menos ativo), sendo determinada pela diferença a nível da
atividade farmacológica entre estes. Quanto maior for o rácio, maior é a potência do
eutómero. Um composto que exiba uma estereosseletividade elevada possui um isómero
muito mais ativo que o outro (Waldeck, 2003; Peepliwal et al., 2010).
A atividade de um enantiómero resulta da interação deste com os locais ativos do
sistema biológico. A interação estereoquímica dos enantiómeros de um fármaco quiral
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
9
com enzimas, proteínas, recetores e locais de ligação é estereosseletiva e pode variar,
sendo estas variações que conduzem às diferenças na atividade biológica, na
farmacocinética, na toxicidade, no metabolismo, na resposta imunológica, entre outros
parâmetros. O reconhecimento quiral de fármacos pelos recetores consiste na interação
de três pontos do fármaco-recetor, sendo que, a diferença entre dois enantiómeros é
ilustrada na Figura 2, na qual um enantiómero é biologicamente ativo, ao contrário do
outro. Os substituintes do enantiómero ativo A, B, C interagem com os locais de ligação
correspondentes (a, b, c) do recetor, levando a uma resposta biológica ativa. Pelo
contrário, no enantiómero inativo, os seus substituintes não se ligam da mesma forma
aos locais de ligação do recetor, quando roda no espaço, e consequentemente não há
nenhuma resposta (Nguyen et al., 2006; Shen et al., 2013).
Figura 2. Possível interação entre os dois enantiómeros de um fármaco quiral e o seu
local de ligação (Adaptado de: Nguyen et al., 2006).
Relativamente aos diastereoisómeros, estes diferenciam-se dos enantiómeros uma vez
que não representam a imagem do composto refletida no espelho. Um exemplo que
demonstra esta exposição é a estrutura dos compostos D-glucose e D-manose, ilustrado
na Figura 3. Estes dois são isómeros, no entanto, não refletem a imagem um do outro,
ao contrário da D-glucose e L-glucose, que são enantiómeros uma vez que refletem a
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
10
imagem no espelho um do outro, como se pode observar na Figura 4. Os compostos D-
glucose e D-manose são epímeros uma vez que são diastereoisómeros que apresentam
uma configuração diferente em apenas um carbono quiral (Mohan et al., 2011; Kim e
Chae, 2012).
Figura 3. Estrutura molecular dos diastereoisómeros D-glucose e D-manose (Adaptado
de: Kim e Chae, 2012).
Figura 4. Estrutura molecular dos enantiómeros D-glucose e L-glucose (Adaptado de:
Kim e Chae, 2012).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
11
III. Antibióticos - quiralidade e estereoquímica
Os antibióticos são um grupo de fármacos utilizados no tratamento de doenças
infeciosas, causadas por bactérias. Podem salvar vidas, matando as bactérias ou inibindo
a sua reprodução. Estes são divididos, segundo a sua estrutura química e mecanismo de
ação, em β-lactâmicos, macrólidos, tetraciclinas, lincosamidas, cloranfenicol,
quinolonas, entre outros. As resistências a estes fármacos têm crescido rapidamente,
sendo o grande problema da sua utilização, comprometendo a sua eficácia. A
investigação tem sido focada para o desenvolvimento de novos e eficazes agentes
antimicrobianos, devido ao rápido crescimento das resistências por parte das bactérias
aos antibióticos já conhecidos (Keskar e Jugade, 2015; Özdemir et al., 2016).
Muitos dos agentes usados na terapia antimicrobiana, são produtos naturais ou
semissintéticos, sendo utilizados com frequência na forma de isómeros individuais. No
entanto, misturas de diastereoisómeros e enantiómeros surgem com frequência como é o
caso de alguns antibióticos β-lactâmicos e quinolonas (Hutt e O’Grady,1996).
III.1. β-lactâmicos
Os antibióticos β-lactâmicos são uma importante classe de antibióticos, uma vez que são
dos mais utilizados e demonstram um amplo espectro de atividade contra vários agentes
patogénicos. Estão amplamente disponíveis parar tratar uma séria de infeções
bacterianas. Atuam inibindo a biossíntese da parede celular das bactérias. No entanto, o
grande problema da sua utilização deve-se às resistências que surgem. A produção de β-
lactamases é o grande mecanismo de resistência aos β-lactâmicos. O anel β-lactâmico
de quatro membros, contendo azoto, é a característica estrutural comum às diferentes
classes pertencentes a este grupo, responsável pela atividade antibacteriana (Gece, 2011;
Gupta e Halve, 2015; Lin et al., 2015).
Dentro do grupo dos β-lâctamicos, o núcleo da penicilina é derivado do ácido 6-
aminopenicilânico (6-APA), enquanto que o núcleo da cefalosporina é derivado do
ácido 7-aminocefalosporínico (7-ACA). O isolamento destes dois, permite a síntese de
penicilinas e cefalosporinas semissintéticas. As alterações na configuração de um dos
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
12
centros quirais destes dois núcleos levam à perda parcial ou total da sua atividade. A
introdução de um α-substituinte e de um centro quiral adicional, na cadeia lateral, leva à
formação de dois epímeros de diastereoisómeros (Hutt e O’Grady,1996; Özdemir et al.,
2016).
III.1.i. Penicilinas
Em 1929 Alexander Fleming descobriu a penicilina sendo que Florey e Chain foram os
principais responsáveis pela sua aplicação na terapêutica. Este grupo corresponde ao
grupo original de antibióticos β-lactâmicos, cujo objetivo é atuar na parede celular das
bactérias. Os β-lactâmicos partilham o mesmo mecanismo de ação, bloqueando a fase
final da síntese do peptidoglicano, o qual assegura a integridade da parede celular
bacteriana. De facto, os antibióticos β-lactâmicos inibem, em maior ou menor grau, as
enzimas transpeptidases, carboxipeptidases, e indirectamente as transglicosidases que
participam na formação, manutenção e regulação da matriz do peptidoglicano. Estas
enzimas denominam-se por Penicilin Binding Proteins (PBPs) e localizam-se na
superfície da membrana citoplasmática bacteriana. A ligação do β-lactâmico às PBPs
impede a bactéria de completar a transpeptidação das ligações do peptidoglicano,
evitando a síntese de uma parede celular intacta, o que resulta na morte da bactéria. A
analogia estrutural entre a ligação amida do anel β-lactâmico e a ligação peptídica D-
alanil-D-alanina justifica a afinidade do antibiótico para as PBPs (Nogrady e Weaver,
2005; Llarrull et al., 2010; Gece, 2011).
As penicilinas dividem-se em quatro grupos: penicilinas naturais, penicilinas
semissintéticas resistentes às β-lactamases, aminopenicilinas e penicilinas de espectro
alargado. Em relação à sua estereoquímica, apresentam configuração cis (Figura 5), e
três carbonos quirais, C-3, C-5 e C-6 (Gece, 2011; Papp-Wallace et al., 2011).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
13
Figura 5. Farmacóforo de uma penicilina (Adaptado de: Papp-Wallace et al., 2011).
A penicilina G - Figura 6, a procaína e a penicilina V são exemplos de penicilinas
naturais. Foram as primeiras penicilinas desta família a serem utilizadas na terapêutica.
Apesar de serem usadas no tratamento de sérias infeções bacterianas, sofrem
degradação no estômago devido ao seu pH ácido (Gece, 2011). Em relação à sua
estereoquímica, como já referido anteriormente, apresentam configuração cis, e três
carbonos quirais, C-3, C-5 e C-6 assumindo, respetivamente, configuração S, R, R.
Figura 6. Estrutura química da penicilina G (Adaptado de: Gece, 2011).
A ampicilina - Figura 7 é uma aminopenicilina semissintética, obtida a partir do ácido
6-aminopenicilânico (6-APA). É ativa contra bactérias de Gram negativo como
Escherichia coli e Haemophilus influenzae. Os seus dois epímeros diferem a nível da
solubilidade aquosa e a sua atividade varia consoante o microrganismo. O D-
diastereoisómero é mais solúvel em água do que o L-diastereoisómero. Esta molécula
apresenta configuração absoluta R, segundo o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A
introdução do grupo carboxilo na posição α, origina a carbenicilina - Figura 8, uma
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
14
penicilina de espetro alargado, que corresponde a um composto utilizado como mistura
de epímeros. Os epímeros individuais deste composto apresentam ligeiras diferenças na
atividade, sendo que a separação dos dois epímeros para utilização individual na
terapêutica é mais vantajosa (Hutt e O’Grady,1996; Gece, 2011; Singh et al., 2014). A
ampicilina possui três carbonos quirais, C-3, C-5 e C-6, assumindo, respetivamente,
configuração S, R, R assim como a carbenicilina e ambas apresentam configuração cis.
Figura 7. Estrutura química da ampicilina (Adaptado de: Hutt e O’Grady,1996).
Figura 8. Estrutura química da carbenicilina (Adaptado de: Hutt e O’Grady,1996).
A meticilina, a oxacilina e a cloxacilina - Figura 9, são penicilinas semissintéticas
resistentes às β-lactamases. Possuem um espetro de ação mais abrangente que as
penicilinas naturais, em especial contra bactérias da família Staphylococcaceae (Gece,
2011). Assim como as penicilinas anteriores, apresentam configuração cis e os mesmos
três carbonos quirais.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
15
Figura 9. Estrutura química da cloxacilina (Adaptado de: Gece, 2011).
III.1.ii. Cefalosporinas
Este grupo de antibióticos β-lactâmicos apresenta propriedades semelhantes às
penicilinas. São os mais seguros e os que têm um espetro de atividade antibacteriana
mais eficaz, sendo os mais prescritos de todos os antibióticos disponíveis. Estes
fármacos diferem estruturalmente das penicilinas no sistema de anel heterocíclico. As
cefalosporinas podem dividir-se em gerações, sendo agrupadas de acordo com atividade
antibacteriana, mas, muitas vezes, compostos da mesma geração não se relacionam
quimicamente e diferem no espetro de atividade. À medida que se avança na geração,
maior é a atividade contra bactérias de Gram negativo e menor a atividade contra
bactérias de Gram positivo (Gece, 2011).
A cefalexina é um antibiótico, do grupo dos β-lactâmicos, pertencente à primeira
geração da classe das cefalosporinas. Apresenta atividade de largo espetro contra
bactérias de Gram positivo, mas também de Gram negativo, especialmente no
tratamento de infeções do trato urinário e do trato respiratório (Lata et al., 2015).
Segundo estudos efetuados, após administração da S-cefalexina, este fármaco não foi
encontrado, nem no soro, nem na urina, ao contrário da R-cefalexina - Figura 10, que foi
encontrada devido a ser bem absorvida. O S-epímero é mais suscetível às enzimas
hidrolíticas presentes nos tecidos do organismo e, assim, o fármaco inalterado não é
detetado (Hutt e O’Grady, 1996). Conclui-se assim que é mais vantajosa a utilização da
R-cefalexina, em vez da S-cefalexina, podendo aquele composto exercer a sua ação
terapêutica.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
16
Figura 10. Estrutura química da R-cefalexina (Adaptado de: Lata et al., 2015).
O cefadroxil - Figura 11, é também uma cefalosporina de primeira geração. É ativa
contra Escherichia coli, Klebsiella, Streptococcus pneumonia e Streptococcus pyogenes
(Gece, 2011). Apresenta configuração cis e dois carbonos quirais, C-6 e C-7, assumindo
configuração R.
Figura 11. Estrutura química do cefadroxil (Adaptado de: Gece, 2011).
A ceftazidima - Figura 12, é um antibiótico semissintético, pertencente à terceira
geração, que possui um amónio quaternário na posição 3, o que permite um espetro de
atividade alargado e maior estabilidade contra as β-lactamases. É usado no tratamento
de infeções causadas pela Salmonella, especialmente em crianças (Gece, 2011).
Observando a sua estrutura química, concluiu-se que possui dois carbonos quirais, nas
posições 6 e 7, assim como a R-cefalexina e o cefadroxil.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
17
Figura 12. Estrutura química da ceftazidima (Adaptado de: Gece, 2011).
O antibiótico latamoxef (moxalactam) - Figura 13, consiste numa mistura de dois
epímeros R e S, sendo que a atividade antimicrobiana do R-epímero pode ser duas vezes
superior à atividade antimicrobiana do S-epímero (Hutt e O’Grady, 1996; Singh et al.,
2014).
Figura 13. Estrutura química do latamoxef (Adaptado de: Hutt e O'Grady, 1996).
A esterificação do grupo carboxilo, para a obtenção de pró-fármacos de ésteres
lipofílicos, é muito utilizada nos antibióticos β-lactâmicos com o objetivo de se
melhorar a sua absorção. Após hidrólise enzimática, in vivo, são obtidos os respetivos
ésteres. A introdução de uma função hidroxietil leva à formação de um centro quiral
adicional, possibilitando a formação de um par de diastereoisómeros. A cefuroxima
axetil é o pró-fármaco 1-acetoxietilo da cefuroxima, quando sofre hidrólise in vivo. É
uma cefalosporina de segunda geração. Consiste numa mistura de duas partes iguais de
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
18
dois diastereoisómeros com configuração absoluta 1’S, 6R, 7R e 1’R, 6R e 7R - Figura
14 (Gece, 2011; Singh et al., 2014).
Figura 14. Estrutura química da S-cefuroxima (A) e da R-cefuroxima (B) (Adaptado de:
Hutt e O’Grady, 1996).
A cefdaloxima é uma cefalosporina de terceira geração, fracamente absorvida ao longo
do trato gastrointestinal. A sua esterificação leva à formação do pró-fármaco
pivaloiloxietilo, formando-se um centro quiral adicional e dois diastereoisómeros de
configuração absoluta 1’S, 6R e 7R e 1’R, 6R e 7R (Singh et al., 2014).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
19
Figura 15. Estrutura química da S-cefdaloxima (Adaptado de: Hutt e O’Grady, 1996).
III.1.iii. Penemos e Carbapenemos
Os penemos são uma classe de antibióticos, sintéticos, pertencentes ao grupo de β-
lactâmicos. Estes, em relação à sua estrutura química, combinam características quer
das penicilinas, quer das cefalosporinas. O R-enantiómero é duas a quatro vezes mais
ativo do que o racemato penem-3-ácido carboxílico e o S-enantiómero é inativo. O R-
enantiómero de um derivado 3-metil é duas vezes mais ativo do que o seu racemato. A
configuração R é essencial para a atividade dos compostos pertencentes a esta classe.
Numerosos derivados do núcleo dos penemos têm sido sintetizados, através da
introdução de um centro quiral, na posição 6, do anel bicíclico, com a possibilidade de o
anel β-lactâmico ter uma estereoquímica cis ou trans. Os compostos pertencentes a esta
classe de antibióticos apresentam suscetibilidade à enzima dehidropeptidase I (DHP-I) e
às β-lactamases (Hutt e O'Grady, 1996).
Os átomos de hidrogénio na posição 5 e 6 do penemo – Figura 16, apresentam
configuração trans, sendo que cada hidrogénio está do lado oposto do anel β-lactâmico
assumindo, respetivamente, uma estereoquímica R e S. No caso das penicilinas e das
cefalosporinas, ambos os hidrogénios apresentam configuração cis, com estereoquímica
R. Esta configuração dos penemos permite que estes sejam estáveis à degradação por β-
lactamases. A presença da dupla ligação entre as posições 2 e 3 aumenta a reatividade
do anel, sendo esta reatividade importante para a atividade antibacteriana (Dalhoff et
al., 2006).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
20
Figura 16. Estrutura química de um penemo (Adaptado de: Dalhoff et al., 2006).
Os carbapenemos diferem das penicilinas no anel que contem uma dupla ligação entre o
carbono 2 e 3, e o átomo de enxofre que é substituído por um carbono, na posição 1.
Nesta classe de antibióticos, a presença de um átomo de carbono na posição 1 confere
um importante papel na potência, no espetro de atividade e na estabilidade destes
fármacos contra as β-lactamases. De facto, a presença de um grupo hidroxietil, na
cadeia lateral deste grupo de compostos farmacologicamente ativos, permite a
resistência à hidrólise por parte das β-lactamases. Adicionalmente, os carbapenemos
que apresentem configuração R na posição 8 são muito potentes. A configuração trans
no anel β-lactâmico, na posição 5 e 6, conduz à estabilidade contra as β-lactamases
(Papp-Wallace et al., 2011).
A tienamicina - Figura 17, é um antibiótico, que pertence à classe dos carbapenemos, de
largo espetro e muito ativo. Foi o primeiro carbapenemo a ser descoberto. A sua
estereoquímica foi determinada como sendo 5R, 6S, 8R e, ao contrário dos β-lactâmicos
clássicos referidos anteriormente, o anel β-lactâmico tem a configuração trans e os dois
átomos de hidrogénio nas posições 5 e 6 projetam-se em direções opostas, a partir do
plano do anel β-lactâmico. A configuração R do grupo hidroxietil na posição 8 aumenta
a potência deste fármaco. A configuração cis do anel β-lactâmico, das penicilinas e das
cefalosporinas, não é uma exigência da atividade biológica. A tienamicina apresenta
estabilidade às β-lactamases, podendo estar relacionada com a configuração trans do
seu anel. Apesar de este antibiótico ser de largo espetro, é muito instável em solução
aquosa e sensível à hidrólise básica. É ativo contra bactérias de Gram positivo como
Staphylococcus aureus e de Gram negativo como Pseudomonas aeruginosa (Hutt e
O’Grady,1996; Papp-Wallace et al., 2011).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
21
Figura 17. Estrutura química da tienamicina (Adaptado de: Papp-Wallace et al., 2011).
Com o interesse de se obter análogos de estabilidade melhorada, desenvolveu-se o
imipenemo - Figura 18, através da modificação química da cadeia lateral tioalquílica da
tienamicina. Este análogo é de largo espetro, apresentando resistência e uma elevada
estabilidade face às β-lactamases. No entanto, sofre desativação por ação da DHP-I ao
nível renal. Esta enzima não tem qualquer atividade contra as penicilinas e as
cefalosporinas, mas é ativa contra a maioria dos carbapenemos. O imipenemo apresenta
maior suscetibilidade à enzima, quando comparado com a tienamicina. A alteração na
estereoquímica leva a uma diminuição da resistência às β-lactamases e da potência do
antibiótico. A configuração trans do anel e a configuração R da cadeia lateral reduzem a
suscetibilidade à hidrólise pela DHP-I. A administração de um inibidor reversível da
referida enzima, como é o caso da cilastatina, em conjunto com o imipenemo, promove
um perfil melhorado deste antibiótico (Hutt e O’Grady, 1996; Papp-Wallace et al.,
2011).
Figura 18. Estrutura química do imipenemo (Adaptado de: Papp-Wallace et al., 2011).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
22
Com o tempo, carbapenemos mais estáveis e com um amplo espetro de atividade foram
descobertos, como é o exemplo do meropenemo - Figura 19, do biapenemo, do
ertapenemo e do doripenemo. Estes caracterizam-se por possuírem um grupo metilo na
posição 1. Esta modificação confere proteção contra a hidrólise provocada pela DHP-I.
A presença de um anel de pirrolidina aumenta a estabilidade e o espetro de ação destes
antimicrobianos (Papp-Wallace et al., 2011). Apesar das modificações feitas, os
compostos supramencionados apresentam, tal como o composto pioneiro, configuração
trans em C-5 e C-6, sendo a configuração R na posição 8 essencial para a potência
destes antibióticos. Para além disso, a introdução do grupo metilo na posição 1 torna
este carbono um carbono quiral.
Figura 19. Estrutura química do meropenemo (Adaptado de: Papp-Wallace et al., 2011).
Posteriormente à descoberta da tienamicina, fármacos que diversificam na
estereoquímica do anel β-lactâmico e/ou na configuração da cadeia lateral hidroxietílica,
foram isolados. Os compostos que contêm, na cadeia lateral, configuração S em vez de
R são denominados por epitienamicinas. Estes são também antibióticos de largo espetro,
mas devido à alteração estereoquímica da cadeia lateral e do anel, são
farmacologicamente menos potentes, quando comparados com a tienamicina (Hutt e
O’Grady, 1996).
III.1.iv. Inibidores das β-lactamases
O ácido clavulânico - Figura 20, é o maior antibiótico β-lactâmico pertencente ao grupo
dos inibidores das β-lactamases, produzido pelo microrganismo Streptomyces
clavuligerus. É ativo contra bactérias de Gram positivo e de Gram negativo, mas o seu
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
23
espetro de atividade é baixo. Não pode ser administrado isolado, mas em associação
com outros antibióticos de largo espetro suscetíveis às β-lactamases. O ácido
clavulânico com a estereoquímica 3R, 5R é o único metabolito que consegue inibir a
atividade das β-lactamases, enquanto os outros metabolitos com estereoquímica 3S, 5S,
não conseguem inibir a ação das β-lactamases, apesar de possuírem atividade
antibacteriana. A atividade antibacteriana, assim como a capacidade de inibir as β-
lactamases, têm de se ter em conta na utilização deste composto (Saudagar et al., 2008).
Figura 20. Estrutura química do ácido clavulânico (Adaptado de: Saudagar et al., 2008)
A combinação deste antibiótico com a amoxicilina é um exemplo da utilização de um
antibiótico sensível à enzima β-lactamase com um inibidor da mesma. O ácido
clavulânico liga-se irreversivelmente ao grupo serina da β-lactamase, inativando a
enzima e assim a amoxicilina consegue atuar e combater a infeção provada pela bactéria
(Oliveira et al., 2009).
III.2. Quinolonas
As quinolonas, também referidas como 4-quinolonas, são um grande grupo de
antibióticos sintéticos. Atuam por inibição do processo de replicação do DNA das
bactérias. Inibem duas enzimas, a topoisomerase IV e a DNA girase, enzimas que
participam na replicação do DNA das bactérias. Em relação à estrutura-atividade, o anel
de oxopiridina substituído na posição 3 pelo grupo carboxilo e na posição 4 por um
grupo carbonilo, são essenciais para a atividade desta classe de antibióticos. A este anel
pode estar ligado um anel aromático ou um heteroaromático. Na grande parte dos
compostos pertencentes a esta classe, os elementos quirais são introduzidos nas
posições 1 e 7 do anel. A introdução de um átomo de flúor na posição 6 leva à
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
24
designação dos compostos de fluorquinolonas, possuindo estas um maior espetro de
atividade. As quinolonas são classificadas em quatro gerações, de acordo com a sua
atividade (Hutt e O'Grady, 1996; Martinez et al., 2006; Chalkidou et al., 2012).
O ácido nalidíxico - Figura 21, foi o primeiro composto descoberto, pertencente a este
grupo, sendo o primeiro representante das quinolonas. Este composto, o ácido oxolínico
e o ácido pipemídico correspondem às quinolonas de primeira geração. Estão
praticamente em desuso devido à fraca biodisponibilidade oral e à limitada distribuição
nos tecidos. Face à sua fraca absorção e distribuição, o seu espetro antibacteriano é
restrito à família Enterobacteriaceae. Com a descoberta do ácido nalidíxico, diversos
grupos foram adicionados ao núcleo da quinolona, como o átomo de flúor e o grupo
piperazina, obtendo-se assim novos compostos, com melhor atividade antibacteriana,
sendo eficazes contra Pseudomonas aerugionosa (Martinez et al., 2006; Gece, 2011).
Figura 21. Estrutura química do ácido nalidíxico (Adaptado de: Martinez et al., 2006)
Algumas quinolonas caracterizam-se por possuírem um anel tricíclico fundido, com
fixação das posições 1 e 8 no anel bicíclico. Apresentam um centro quiral no terceiro
anel, adjacente ao átomo de azoto na posição 1. A atividade antibacteriana dos variados
compostos reside no S-enantiómero. O R-enantiómero é menos ativo, em comparação
com a mistura racémica, e o S-enantiómero apresenta duas vezes mais a atividade do
racemato. A flumequina - Figura 22, é um destes compostos. Foi a primeira quinolona a
ser desenvolvida com o átomo de flúor na posição 6. Este composto apresenta uma
maior atividade contra bactérias de Gram positivo e de Gram negativo, sendo muito
eficaz no tratamento de infeções urinárias. A metilflumequina é um análogo do anterior,
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
25
diferenciando-se desta por apresentar na posição 8 um grupo metilo em vez de um
hidrogénio. A S-metilflumequina é mais ativa do que o R-enantiómero (Hutt e O'Grady,
1996; Martinez et al., 2006; Chalkidou et al., 2012).
Figura 22. Estrutura química do S-enantiómero (A) e do R-enantiómero (B) da
flumequina (Adaptado de: Hutt e O'Grady, 1996).
A segunda geração de quinolonas inclui a ofloxacina, a norfloxacina, a ciprofloxacina,
entre outros exemplos. As alterações estruturais associadas a estes antibióticos levam a
um aumento da biodisponibilidade oral e da distribuição sistémica. A terceira geração
inclui a levofloxacina, orbifloxacina, entre outras quinolonas. Possuem as mesmas
características que a geração anterior, mas maior atividade contra bactérias de Gram
positivo. A quarta geração inclui a trovafloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina, entre
outras. As modificações moleculares são feitas nos carbonos quirais (Martinez et al.,
2006).
A adição de um grupo piperazinilo na posição 7 permite que o composto penetre a
parede celular da bactéria, melhorando assim a atividade contra bactérias de Gram
negativo. A norfloxacina - Figura 23, apresenta um grupo piperazinilo na posição 7,
sendo este um centro quiral, e um átomo de flúor na posição 6 (Martinez et al., 2006).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
26
Figura 23. Estrutura química da norfloxacina (Adaptado de: Gece, 2011).
A introdução de um substituinte ciclopropilo na posição 1 converte a norfloxacina na
ciprofloxacina - Figura 24, um derivado de maior potência e com um espetro de
atividade alargado. A introdução de um segundo substituinte, um grupo metilo ou
fenilo, no ciclopropilo leva à formação de um metil ou fenil análogo, respetivamente. A
adição deste substituinte leva à formação de dois centros quirais, existindo quatro
formas enantioméricas, ou seja, dois pares de enantiómeros. Em comparação com a
ciprofloxacina, estes análogos apresentam menor atividade (Hutt e O’Grady, 1996).
Figura 24. Estrutura química da ciprofloxacina (Adaptado de: Gece, 2011).
A levofloxacina - Figura 25, é o S-enantiómero do racemato ofloxacina. É tão ativa
quanto o racemato, mas é até cento e vinte e oito vezes mais ativa que o isómero R-
ofloxacina - Figura 26. A levofloxacina é também menos tóxica e mais segura que a R-
ofloxacina. Em estudos in vitro, verificou-se que a levofloxacina possui uma ação
menos inibitória, relativamente à R-ofloxacina, na ligação do neurotransmissor ácido
gama-aminobutírico (GABA) aos seus recetores. A temafloxacina, antibiótico que foi
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
27
retirado do mercado, é um racemato do qual os seus dois enantiómeros têm a mesma
atividade antibacteriana. No entanto, não se sabe se a toxicidade associada a este
antibiótico se deve aos dois enantiómeros ou apenas a um dos isómeros (Rouveix,
2003).
Figura 25. Estrutura química da levofloxacina (Adaptado de Hutt e O'Grady, 1996).
Figura 26. Estrutura química da R-ofloxacina (Adaptado de Hutt e O'Grady, 1996).
A remoção do anel aromático ou heteroaromático da quinolona, fundido com o sistema
oxopiridina, resulta em novos compostos pertencentes a esta classe de antibióticos.
Nestes sistemas alternativos, a atividade antibacteriana reside no R-enantiómero (Hutt e
O’Grady, 1996).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
28
III.3. Cloranfenicol
O cloranfenicol é um antibiótico de largo espetro de ação. Atua ao nível da subunidade
50S dos ribossomas, inibindo a síntese proteica. Apresenta dois carbonos quirais, ou
seja, dois centros quirais e, por isso, existem oito diferentes configurações de isómeros:
quatro RR, SS, RS, SR, meta-estereoisómeros e quatro para-estereoisómeros. Apenas o
RR-p-cloranfenicol ou levomicetina - Figura 27, possui atividade antimicrobiana. O SS-
p-cloranfenicol é chamado de dextramicina e a mistura racémica dos dois isómeros é
designada por sintomicina. Todo o antibiótico com configuração para é biologicamente
ativo, mas apenas o RR-p-cloranfenicol tem atividade antimicrobiana (Berendsen et al.,
2011; Singh et al., 2014). A estereoquímica R,R é crucial para a atividade deste
antibiótico.
Figura 27. Estrutura química do RR-p-cloranfenicol (Adaptado de: Berendsen et al.,
2011).
O tianfenicol é um derivado sintético do cloranfenicol, em que o grupo nitro (-NO2) foi
substituído por um grupo metilsulfonilo (-SO2CH3). Apresenta atividade antibacteriana
contra bactérias de Gram positivo e de Gram negativo. O RR-tianfenicol - Figura 28,
apresenta uma boa distribuição tecidual, elevado espetro de ação, baixa toxicidade e
potencial para administração oral (Perez et al., 2015).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
29
Figura 28. Estrutura química do RR-tianfenicol (Adaptado de: Perez et al., 2015).
III.4. Tetraciclinas
As tetraciclinas são uma família de antibióticos responsáveis por inibir a síntese
proteica bacteriana, atuando na subunidade 30S dos ribossomas. Apresentam um amplo
espetro de atividade, atuando contra bactérias de Gram positivo e de Gram negativo,
mas também contra clamídias, micoplasma e riquétsias A clorotetraciclina e a
oxitetraciclina foram os primeiros compostos desta família de antibióticos a serem
descobertos. A clorotetraciclina, em comparação com a oxitetraciclina, possui um grupo
hidroxilo na posição 5 e um átomo de cloro na posição 7. Em relação à estrutura das
tetraciclinas, estas apresentam um núcleo tetracíclico fundido, sendo os anéis
designados por A, B, C e D. O núcleo de todas as tetraciclinas é chamado de
octahidronaftaceno. Aos anéis estão ligados uma série de grupos funcionais. A estrutura
tetracíclica fundida, a presença de um substituinte dimetilamino na posição 4 com
configuração α, um grupo amida na posição 2, dois grupos cetona na posição 1 e 11 e
quatro grupos hidroxilo na posição 3, 10, 12 e 12a são essenciais para a atividade
antibacteriana desta família, como se observa na figura 29 (Chopra e Roberts, 2001;
Zakeri e Wright, 2008; Nguyen et al., 2014).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
30
Figura 29. Estrutura química da tetraciclina (Adaptado de: Nguyen et al., 2014).
As tetraciclinas apresentam cinco centros quirais, C-4, C-4a, C-5a, C-6, e C-12a, sendo
que a inversão da isomeria de um destes centros leva à alteração da atividade
antibacteriana do composto. A configuração α, nas posições 4a e 12a, é essencial para a
atividade deste grupo de antibióticos (Pereira-Maia et al., 2010; Arias et al., 2016).
A substituição do grupo amida, na posição 2, por outro grupo funcional, origina
análogos com atividade antibacteriana inferior. A adição de substituintes de azoto pode
aumentar a solubilidade em água, como é o caso da rolitetraciclina e da limociclina. A
alteração dos substituintes nas posições 1, 3, 4a, 10, 11 e 12 diminuem a atividade
antibacteriana. A remoção ou a substituição do grupo dimetilamina, presente na posição
4, leva à perda de atividade uma vez que este substituinte é importante na ligação ao
ribossoma. A inversão da estereoquímica deste mesmo grupo leva à diminuição da
atividade da molécula (Chopra e Roberts, 2001; Zakeri e Wright, 2008).
A doxiciclina e a minociclina são dois análogos da tetraciclina com maior atividade
antibacteriana. A minociclina - Figura 30, possui maior afinidade para o ribossoma do
que a tetraciclina, ligando-se a este com maior facilidade devido à presença do grupo
dimetilamina na posição 7 do anel D. A minociclina é mais lipofílica e apresenta melhor
absorção e parâmetros farmacocinéticos (Nguyen et al., 2014). Possui cinco carbonos
quirais, os mesmos que a tetraciclina, e configuração α em C-4a e C-12a. A doxiciclina
- Figura 31, contém 6 carbonos quirais, mais um carbono quiral que a tetraciclina
devido à introdução de um grupo hidroxilo na posição 5.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
31
Figura 30. Estrutura química da minociclina (Adaptado de: Chopra e Roberts, 2001).
Figura 31. Estrutura química da doxiciclina (Adaptado de: Nguyen et al., 2014).
Para ultrapassar as resistências que surgiam nesta família de antibióticos, devido à
proteção ribossomal e ao aumento do fluxo do fármaco para o exterior da célula, sendo
este último mais frequente em bactérias de Gram negativo, desenvolveram-se
tetraciclinas capazes de superar estas limitações. Estas apresentam alterações ao nível da
posição 9 do anel D, uma amina portadora de uma porção glicil, sendo designadas por
gliciltetraciclinas. A tigeciclina - Figura 32, é uma gliciltetraciclina que apresenta um
grupo t-butilglicilamida na posição 9, sendo um dos mais potentes agentes
antibacterianos. Esta, comparada com a tetraciclina e com a minociclina, inibe com
maior facilidade a atividade das bactérias de Gram positivo e de Gram negativo e
interage mais facilmente com o ribossoma, devido ao átomo de azoto na posição 9
(Nguyen et al., 2014). Apresenta cinco carbonos quirais e configuração α nas posições
4a e 12a.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
32
Figura 32. Estrutura química da tigeciclina (Adaptado de: Nguyen et al., 2014).
Dois derivados, com substituintes na posição 9 do anel D, com um amplo espetro de
atividade e resistência a estirpes bacterianas, encontram-se em ensaios clínicos, na fase
III. A omadaciclina - Figura 33, é uma aminometilciclina e estudos indicam que este
composto tem duas vezes mais afinidade para o ribossoma do que a tetraciclina. A
eravaciclina - Figura 34, possui um átomo de flúor na posição 7 e um grupo
pirrolidonoacetoamida na posição 9, do anel D. Esta molécula, comparada com a
tetraciclina, tem dez vezes mais afinidade para o ribossoma (Nguyen et al., 2014). A
configuração α e os carbonos quirais da tetraciclina mantêm-se nestes dois antibióticos.
Figura 33. Estrutura química da omadaciclina (Adaptado de: Nguyen et al., 2014).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
33
Figura 34. Estrutura química da eravaciclina (Adaptado de: Nguyen et al., 2014).
III.5. Macrólidos
Os antibióticos pertencentes a esta classe são uma importante família de
antimicrobianos orais utilizados em infeções do trato respiratório. São bem tolerados e
também eficazes. Inibem a síntese proteica bacteriana, interagindo com a subunidade
50S do ribossoma. Estruturalmente, caracterizam-se por apresentarem um anel lactona
macrocíclico, contendo 12 a 16 átomos de carbono, com uma ou mais porções de
açúcar, geralmente a desosamina e cladinose. A presença de um grupo dimetilamínico
no resíduo do açúcar confere basicidade a estes compostos (Douthwaite, 2001; Nilius e
Ma, 2002; Keskar e Jugade, 2015).
A eritromicina - Figura 35, um antibiótico natural, consiste num anel lactona com 14
membros, dois grupos de açúcar, L-cladinose na posição 3 e desosamina na posição 5,
sendo este último crítico para a atividade do composto, ao contrário do resíduo de
cladinose. Possui 10 carbonos quirais no anel lactona. Foi o primeiro composto desta
família a ser descoberto. É instável em meio ácido, sendo rapidamente inativado e tem
um tempo de semivida plasmático curto. Com o objetivo de se melhorar as propriedades
antimicrobianas e farmacocinéticas, foram desenvolvidos alguns derivados da
eritromicina. A roxitromicina - Figura 36, é um dos derivados semi-sintéticos da
eritromicina, cuja diferença entre ambos é a ausência do grupo cetona na posição 9,
sendo este grupo substituído por um N-oxima. A claritromicina - Figura 37, é outro
derivado que apresenta um grupo metoxi na posição 6 da eritromicina, substituindo o
grupo hidroxilo. Estas alterações aumentam a estabilidade em meio ácido, melhorando a
absorção por via oral e aumentam o tempo semivida plasmático (Douthwaite, 2001,
Breton et al., 2007; Keskar e Jugade, 2015). A roxitromicina e a claritromicina contêm
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
34
10 carbonos quirais, no anel lactona, assim como a eritromicina. No total, cada um
destes três antibióticos possui 18 carbonos quirais: 10 carbonos no anel lactona e 4
carbonos no grupo de açúcar cladinose e 4 na desosamina.
Figura 35. Estrutura química da eritromicina (Adaptado de: Keskar e Jugade, 2015).
Figura 36. Estrutura química da roxitromicina (Adapatado de: Keskar e Jugade, 2015).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
35
Figura 37. Estrutura química da claritromicina (Adaptado de: Keskar e Jugade, 2015).
A oleandomicina - Figura 38, é um macrólido natural de 14 membros, com um espetro
de atividade semelhante ao da eritromicina. Possui duas porções de açúcar, a L-
oleandrose e a D-desosamina que estão ligados às porções 3 e 5 da macrolactona. O 8-
(R)-metil isómero da oleandomicina é mais ativo que o 8-(S)-metil isómero, sendo este
um agente antibacteriano inativo (Bauer et al., 2012).
Figura 38. Estrutura química da oleandomicina (Adaptado de: Bauer et al., 2012).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
36
A azitromicina - Figura 39, estruturalmente é uma lactona com 15 átomos. É um
derivado da eritromicina, com um átomo de azoto substituído com um metilo incluído
no anel lactona, o que faz com que seja considerada como um anel de lactona de 15
membros. Esta modificação, em comparação com a eritromicina, torna o composto mais
estável em meio ácido, melhorando a administração por via oral e prolonga o tempo de
semivida plasmático, reduzindo assim a frequência da sua administração. Aumenta a
atividade antibacteriana e diminui os efeitos gastrointestinais (Douthwaite, 2001;
Keskar e Jugade, 2015). Possui 10 carbonos quirais no anel lactona, 4 carbonos quirais
no grupo de açúcar cladinose e 4 carbonos na desosamina, tendo no total 18 carbonos
quirais.
Figura 39. Estrutura química da azitromicina (Adaptado de: Keskar e Jugade, 2015).
Devido às resistências associadas a estes antibióticos, que podem ser devido a uma
inativação enzimática do fármaco, modificações no local alvo e mecanismos de efluxo,
surgiu a necessidade de se procurar novos compostos. Foi neste contexto que surgiram
os cetólidos, uma nova família de antimicrobianos, derivados quimicamente dos
macrólidos. Os cetólidos são derivados semissintéticos dos macrólidos, apresentam um
anel de 14 carbonos e um grupo carbonilo na posição 3. Em comparação com a
eritromicina, o açúcar cladinose foi substituído por um grupo carbonilo, sendo este
responsável pelo reforço da atividade contra o mecanismo de efluxo. O carbono na
posição 6 encontra-se metilado, o que se traduz numa melhor estabilidade em meio
ácido. A introdução, em 6-O ou 11-N, de um grupo arilo aumenta a afinidade para o
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
37
ribossoma. A adição de um anel carbamato na posição 11 e 12 aumenta a afinidade do
composto para os ribossomas e aumenta a atividade antibacteriana. A introdução de um
átomo de fluor na posição 2 melhora a farmacocinética e aumenta também a atividade
antibacteriana. A modificação na posição 13 por grupos pequenos origina compostos
com igual potência antibacteriana e espetro de atividade. Estes compostos são mais
potentes que os macrólidos clássicos, como a eritromicina (Douthwaite, 2001; Nilius e
Ma, 2002).
A telitromicina - Figura 40, foi o primeiro cetólido a ser aprovado para uso clínico.
Estruturalmente, possui um grupo carbonilo na posição 3, substituindo este a cladinose,
o carbono na posição 6 está metilado e contém um anel carbamato na posição 11 e 12.
Em comparação com a eritromicina, possui dez vezes mais afinidade para a ligação ao
ribossoma e seis vezes mais afinidade que a claritromicina. Esta maior afinidade de
ligação traduz-se numa maior potência contra bactérias de Gram positivo (Douthwaite,
2001). Contém 8 carbonos quirais.
Figura 40. Estrutura química do cetólido telitromicina (Retirado de: Douthwaite, 2001).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
38
III.6. Glicopeptídos
Os antibióticos glicopeptídos, como a vancomicina, teicoplanina e ramoplanina são
muito efetivos no tratamento de infeções bacterianas, provocadas por bactérias de Gram
positivo. O mecanismo de ação deste grupo de antibióticos envolve a inibição da síntese
da parede celular das bactérias. Estes antibióticos, através do estabelecimento de pontes
de hidrogénio com o percursor da parede celular das bactérias D-Ala-D-Ala, impedem a
sua formação levando à morte das bactérias (Boger, 2001; Santos et al., 2007; James et
al., 2012).
Este grupo de antibióticos apresenta uma estrutura complexa, caracterizada por um
macrocíclico peptídico com porções de açúcar, ligadas em vários locais da molécula. Os
antibióticos pertencentes a este grupo diferem tanto nos aminoácidos, como nas porções
de açúcar presentes. Tanto a natureza química dos aminoácidos como o número de
porções de açúcar influenciam a atividade do antibiótico (Ghassempour e Aboul-Enein,
2008).
A vancomicina - Figura 41, estruturalmente caracteriza-se por possuir cinco anéis
aromáticos designados pelas letras A, B, C, D e E. Contém 7 aminoácidos, numerados
de 1 a 7. Aos anéis aromáticos C e E está ligado um átomo de cloro e um dissacarídeo
ao anel D. A estereoquímica do carbono quiral dos aminoácidos, de 1 a 7 é
respetivamente R,R,S,R,R,S,S (Gao, 2002).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
39
Figura 41. Estrutura química da vancomicina (Adaptado de: Ashford e Bew, 2012).
A presença do átomo de cloro, nos anéis C e E, assim como a estrutura macrocíclica
desta molécula fazem com que assuma uma configuração de baixa energia
(atropoisómero). Os anéis C e D não sofrem rotação à temperatura ambiente. Os anéis A
e B estão também associados ao atropoisomerismo, com 8 possíveis atropoisómeros e
18 carbonos quirais (Ashford e Bew, 2012).
A teicoplanina - Figura 42, em comparação com a vancomicina, é mais potente contra
as bactérias de Gram positivo e possui baixa toxicidade. Estruturalmente, este
antibiótico apresenta o mesmo sistema de anéis ABCD encontrado na vancomicina,
algumas modificações nos anéis DE, e adicionalmente possuiu os anéis FG que não
estão presentes na vancomicina. Não contém o grupo β-hidroxi nos anéis DE, sendo este
um local de sensibilidade na vancomicina. Em relação à sua estereoquímica, apresenta
23 carbonos quirais (Boger, 2001; Lourenço et al., 2010).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
40
Figura 42. Estrutura química da teicoplanina (Adaptado de: Boger, 2001).
O antibiótico dalbavacina é estruturalmente semelhante à teicoplanina mas contém
adicionalmente um grupo amida na posição C terminal. A sua atividade é semelhante à
da teicoplanina, no entanto apresenta um tempo de semivida de 7 dias devido à forte
ligação às proteínas do soro. Já a vancomicina tem um tempo semivida entre 3 a 9
horas. Quanto mais tempo um fármaco permanecer no plasma sanguíneo, menor o
número de tomas, sendo clinicamente mais vantajoso (Ashford e Bew, 2012).
A telavancina - Figura 43, um derivado da vancomicina, apresenta uma cadeia
hidrofóbica, com um grupo decilaminoetil. A introdução do grupo metilaminofosfonato
no anel A melhora a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do composto
(Ashford e Bew, 2012).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
41
Figura 43. Estrutura química da telavancina (Adaptado de: Ashford e Bew, 2012).
O antibiótico eremomicina - Figura 44, é um derivado da vancomicina, sendo entre
cinco e sete vezes mais ativo que a própria vancomicina. Apesar da ausência do átomo
de cloro do anel C, a presença do açúcar aminado, em toda a molécula, é mais
importante do que a ausência do átomo de cloro. Contém 22 centros quirais (Olsuf’eva e
Preobrazhenskaya, 2006; Staroverov et al., 2006).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
42
Figura 44. Estrutura química da eremomicina (Adaptado de: Olsuf’eva e
Preobrazhenskaya, 2006).
A complestatina - Figura 45, um antibiótico estruturalmente idêntico à vancomicina,
difere deste no tamanho dos macrociclos, nas sequências de aminoácidos e na
estereoquímica dos dois aminoácidos A e E, que correspondem aos aminoácidos 3 e 7
da vancomicina. Possui uma reduzida atividade antibacteriana, mas apresenta
propriedade antivirais (Olsuf’eva e Preobrazhenskaya, 2006).
Figura 45. Estrutura química da complestatina (Adaptado de: Olsuf’eva e
Preobrazhenskaya, 2006).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
43
III.7. Lincosamidas
A lincomicina - Figura 46, e a clindamicina - Figura 47, são dois antibióticos,
pertencentes ao grupo das lincosamidas. Ambos são bacteriostáticos e inibem a síntese
proteica, atuando a nível da subunidade 50S do ribossoma. São ativos contra bactérias
de Gram positivo. A clindamicina é mais ativa do que a lincomicina, tem maior
atividade antibacteriana, sendo o antibiótico mais usado desta família. Estruturalmente,
este grupo é formado por um amino-açúcar e por uma porção de aminoácido. Alterando
o anel de aminoácido de uma pirrolidina (anel de cinco membros), para um de
piperidina (anel de seis membros), obtêm-se potentes derivados sintéticos. A
clindamicina apresenta um átomo de cloro na posição 7, enquanto a lincomicina tem um
hidrogénio (Spížek e Řezanka, 2004; O’Dowd et al., 2008; Gece, 2011).
O substituinte alquilo do átomo de azoto e da posição 4 no anel pirrolidina, assim como
a configuração S do halogénio na posição 7 e o grupo metilo na posição 8 favorecem a
ligação deste grupo de antibiótico ao ribossoma (Verdier et al., 2000).
Figura 46. Estrutura química da lincomicina (Adaptado de: Gece, 2011).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
44
Figura 47. Estrutura química da clindamicina (Adaptado de: Spížek e Řezanka, 2004).
III.8. Oxazolidinonas
Com as resistências que têm surgido aos antibióticos, ao longo dos anos, começou a ser
necessário procurar novos agentes antimicrobianos. Vários géneros como
Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Pseudomonas têm ganhado resistência
aos antibióticos levando ao aumento da mortalidade por infeções provocados por estes
(Prasad, 2007).
As oxazolidinonas são uma nova família de agentes sintéticos antimicrobianos. Atuam
inibindo a síntese proteica das bactérias. Apresentam uma boa atividade contra bactérias
de Gram positivo, como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Streptococcus pneumonia, Enterococcus faecalis, entre outras. Estruturalmente, os
compostos pertencentes a esta família são heterocíclicos com um átomo de oxigénio e
azoto num anel de cinco membros, com um grupo carbonilo ligado. O substituinte
presente na posição 5, o grupo acilaminometil, é essencial para a atividade
antibacteriana. A configuração estereoquímica do C-5 é bastante crítica, sendo que os
compostos que apresentam configuração S, na posição 5, conferem inibição da atividade
bacteriana. Assim sendo, a estereoquímica da posição 5 é essencial para atividade
antibacteriana desta família (Marchese e Schito, 2001; Renslo et al., 2006; Anderson et
al., 2012).
O antibiótico linezolida - Figura 48, foi o primeiro composto deste grupo a ser
aprovado. Na sua estrutura contém também um fluorofenil, na posição 3 (Marchese e
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
45
Schito, 2001). Apresenta configuração S, essencial para a atividade antibacteriana e um
carbono quiral na posição 5.
Figura 48. Estrutura química da S-linezolida (Adaptado de: Marchese e Schito, 2001).
Apesar dos mínimos efeitos adversos provocados pelo antibiótico linezolida, há
descrição de mielossupressão reversível, como anemia e trombocitopenia, provocada
pela terapia com este novo antibiótico num prazo de 21 dias (Prasad, 2007).
Com o passar do tempo, resistências ao antibiótico linezolida foram surgindo sendo que
novos análogos desta família foram desenvolvidos. Como já referido, o grupo
acilaminometil presente na cadeia lateral da linezolida é essencial para a atividade deste
composto. No entanto, a substituição deste grupo por grupos tiocarbonilo (por exemplo,
tioamida, ditiocarbamato, tioureia, tiocarbamato) origina compostos mais ativos que a
linezolida. A introdução de radicais hetereoaromáticos, na cadeia lateral, mantém ou
aumenta a atividade antibacteriana (Fortuna et al., 2014).
O antibiótico eperezolida - Figura 49, um análogo da linezolida, apesar de não ser
utilizado no tratamento de infeções bacterianas, tem sofrido alterações estruturais com o
objetivo de se obter compostos com atividade superior. A substituição do átomo de
nitrogénio, no anel fenilo, por um grupo –OMe, sendo Me a designação para o grupo
metilo, leva a uma diminuição da atividade antibacteriana, enquanto a substituição por
um grupo –SMe diminui ainda mais a atividade antibacteriana. Os compostos com o
grupo OH ou NH2 no anel fenilo apresentam uma atividade antibacteriana elevada
(Lohray et al., 2004). Apresenta configuração S, assim como o antibiótico linezolida e o
mesmo carbono quiral.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
46
Figura 49. Estrutura química da eperezolida (Adaptado de: Lohray et al., 2004).
Os análogos antibacterianos isoxazolida possuem, na sua estrutura, o átomo de azoto e o
grupo carbonilo presente nas oxazolidinonas, mas o átomo de carbono estereogénico C-
5, presente nas anteriores, é substituído por um átomo de azoto. A introdução de um
grupo acetoamidometil origina um composto aquiral (Renslo et al., 2006).
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
47
IV. Conclusão
Nos últimos anos, a relação da estereoquímica com os fenómenos biológicos, assim
como o conhecimento acerca dos compostos quirais têm ganhado um grande interesse e
uma nova dimensão. No desenvolvimento de novos fármacos é impossível não ter em
conta a quiralidade, uma vez que na prática clínica a maioria das moléculas utilizadas
são compostos quirais. A estereoquímica permite à indústria farmacêutica chegar a
melhores soluções terapêuticas, obtendo-se fármacos mais seguros e com o efeito
terapêutico desejado.
Os novos fármacos são maioritariamente enantiómeros, substituindo assim os mais
antigos que são misturas racémicas devido aos seus benefícios farmacológicos como a
melhor tolerância, minimização dos efeitos adversos e/ou toxidade. No entanto, é
importante avaliar as características terapêuticas do enantiómero e da mistura racémica,
uma vez que em alguns casos a utilização da mistura racémica é mais vantajosa do que
do enantiómero.
No que diz respeito aos fármacos antimicrobianos, mais precisamente aos antibióticos, a
maioria dos fármacos utilizados são enantiómeros simples, devido às suas vantagens
quando comparados com as misturas racémicas. Pequenas modificações na estrutura de
uma molécula alteram as suas características, podendo aumentar ou diminuir a sua ação
assim como trazer ou suprimir determinado efeito, benéfico ou adverso.
Em relação aos antibióticos, focados ao longo de todo o trabalho, a estereoquímica do
carbono assimétrico é fundamental indicando a presença ou não de atividade
antibacteriana do composto. Quanto ao grupo das penicilinas, a estereoquímica cis e os
seus três carbonos quirais, C-3, C-5 e C-6, assumindo respetivamente configuração S,R,
R são fundamentais para a ação deste grupo. Sobre as cefalosporinas, a R-cefalexina é
bem absorvida ao contrário da S-cefalexina. Os carbapenemos que apresentem
configuração R na posição 8 são muito potentes, sendo que a configuração trans no anel
β-lactâmico, na posição 5 e 6, conduz à estabilidade contra as β-lactamases. O ácido
clavulânico com a estereoquímica 3R, 5R é o único metabolito que consegue inibir a
atividade das β-lactamases. Sobre o cloranfenicol, apenas o RR-p-cloranfenicol
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
48
apresenta atividade antimicrobiana. As tetraciclinas apresentam cinco centros quirais,
C-4, C-4a, C-5a, C-6, e C-12a, sendo que a inversão da isomeria de um destes centros
leva à alteração da atividade antibacteriana do composto. Para além disso, a
configuração α, nas posições 4a e 12a, é essencial para a atividade deste grupo. Dentro
das oxazolidinonas, os antibióticos linezolida e eperezolida apresentam configuração S
sendo esta essencial para a atividade antibacteriana.
Compete ao farmacêutico promover uma correta utilização dos fármacos assim como a
obtenção dos melhores resultados terapêuticos, na prática clínica, permitindo que o
doente usufrua ao máximo dos benefícios terapêuticos e que os efeitos adversos sejam
os mínimos possíveis assim como a toxicidade. Assim, os conceitos de quiralidade e
estereoquímica, assim como a sua prática no dia a dia não podem ser esquecidos.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
49
V. Bibliografia
Anderson, R.J. et al. (2012). Agents Targeting Protein Synthesis. In: Anderson,
Rosaleen J. et al. (Eds.). Antibacterial Agents: Chemistry, Mode of Action, Mechanisms
of Resistance and Clinical Applications.1ª Ed. John Wiley & Sons, pp. 147- 260.
Anslyn, E.V., Dougherty, D.A. (2006). Stereochemistry. In: Anslyn, Eric V.,
Dougherty, Dennis A. (Eds.). Modern Physical Organic Chemistry. Edição ilustrada.
Sausalito, California, University science books, pp. 297-351.
Arias, K. et al. (2016). Minocycline and tigecycline form higher-order Ca2+
complexes
of stronger affinity than tetracycline. Inorganica Chimica Acta, 441, pp. 181-191.
Ashford, P., Bew, S.P. (2012). Recent advances in the synthesis of new glycopeptides
antibiotics. Chemical Society Reviews, 41, pp. 957-978.
Bauer, J. et al. (2012). Impact of stereochemistry on the biological activity of novel
oleandomycin derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20, pp. 2274-2281.
Berendsen, B.J.A. et al. (2011). Discrimination of eight chloramphenicol isomers by
liquid chromatography tandem mass spectrometry in order to investigate the natural
occurrence of chloramphenicol. Analytica Chimica Acta, 700, pp. 78-85.
Boger, D.L. (2001). Vancomycin, teicoplanin, and ramoplanin: Synthetic and
mechanistic studies. Medicinal Research Reviews, 21(5), pp. 356-381.
Breton, P. et al. (2007). Total synthesis of erythromycin B. Tetrahedron, 63, pp. 5709-
5729.
Chalkidou, E. et al. (2012). Copper(II) complexes with antimicrobial drug flumequine:
Structure and biological evaluation. Journal of Inorganic Biochemistry, 113, pp. 55-65.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
50
Chhabra, N., Aseri, M.L., Padmanabhan, D. (2013). A review of drug isomerism and its
significance. International Journal of Applied and Basic Medical Research, 3(1), pp.
16-18.
Chopra, I., Roberts, M. (2001). Tetracycline antibiotics: Mode of action, applications,
molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiology and
Molecular Biology Reviews, 65(2), pp. 232-260.
Dalhoff, A., Janjic, N., Echols, R. (2006). Redefining penems. Biochemical
Pharmacology, 71, pp. 1085-1095.
Douthwaite, S. (2001). Structure-activity relationships of ketolides vs. macrolides.
Clinical Microbiology and Infection, 7(3), pp. 11-17.
Dunitz, J.D. (1996). Symmetry arguments in chemistry. Proceedings of the National
Academy of Science, 93, pp. 14260-14266.
Fortuna, C.G. et al. (2014). New potent antibacterials against Gram-positive
multiresistant pathogens: Effects of side chain modification and chirality in linezolid-
like 1,2,4-oxadiazoles. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 22, pp. 6814-6825.
Gao, Y. (2002). Glycopeptide antibiotics and development of inhibitors to overcome
vancomycin resistance. Natural Product Reports, 19, pp. 100-107.
Gece, G. (2011). Drugs: A review of promising novel corrosion inhibitors. Corrosion
Science, 53, pp. 3873-3898.
Ghassempour, A., Aboul-Enein, H.Y. (2008). Vancomycin degradation products as
potential chiral selectors in enantiomeric separation of racemic compounds. Journal of
Chromatography A, 1191, pp.182-187.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
51
Gudavarthy, R., Kulp, E.A. (2012). Epitaxial electrodeposition of chiral films using
chiral precursors. In: Benedict, Jason B. (Ed.). Recent Advances in Crystallography, pp.
169-190.
Gupta, A., Halve, A.K. (2015). β-lactams: A mini review of their biological activity.
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 6(3), pp. 978-987.
Hutt, A.J., O’Grady, J. (1996). Drug chirality: A consideration of the significance of the
stereochemistry of antimicrobial agents. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 37,
pp. 7-32.
James, R.C. et al. (2012). Redesign of glycopeptide antibiotics: Back to the future. ACS
Chemical Biology, 7, pp. 797-804.
Keskar, M.R., Jugade, R.M. (2015). Spectrophotometric investigations of macrolide
antibiotics: A brief review. Analytical Chemistry Insights, 10, pp. 29-37.
Kim, N., Chae, C. (2012). Novel modulation techniques using isomers as messenger
molecules for molecular communication via diffusion. IEEE Journal on Selected Areas
in Communication, 31(12), pp. 847-856.
Lata, K. et al. (2015). Lateral flow assay–based rapid detection of cephalexin in milk.
Journal of Food Quality, pp. 1-10.
Lin, J. et al. (2015). Mechanisms of antibiotic resistance. Frontiers in Microbiology, 6,
pp. 1-3.
Llarrull, L.I. et al. (2010). The future of the β-lactams. Current Opinion in
Microbiology, 13(5), pp. 551-557.
Lohray, B.B. et al. (2004). Oxazolidinone: Search for highly potent antibacterial.
Bioorganic & Medicinal Chemisty Letters, 14, pp. 3139-3142.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
52
Lourenço, T.C., Cassiano, N.M., Cass, Q.B. (2010). Fases estacionárias quirais param
cromatografia líquida de alta eficiência. Química Nova, 33(10), pp. 2155-2164.
Marchese, A., Schito, G.C. (2001). The oxazolidinones as a new family of antimicrobial
agent. Clinical Microbiology and Infection, 7(4), pp. 66-74.
Martinez, M., McDermott, P., Walker, R. (2006). Pharmacology of the
fluoroquinolones: A perspective for the use in domestic animals. The Veterinary
Journal, 172, pp. 10-28.
Mohan, S.J., Mohan, E.C., Yamsani, M.R. (2009). Chirality and its importance in
pharmaceutical field: An overview. International Journal of Pharmaceutical Sciences
and Nanotechnology, 1(4), pp. 309-316.
Mohan, S.J. et al. (2011). Chiral interactions and chiral inversions – New challenges to
chiral scientists. Pharmacie Globale, 2(3), pp. 1-9.
Nagori, B.P., Deora, M.S., Saraswat, P. (2011). Chiral drugs analysis and their
application. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research,
6(2), pp. 106-113.
Nguyen, F. et al. (2014). Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms. Biological
Chemistry, 395(5), pp. 559-575.
Nguyen, L.A., He, H., Pham-Huy, C. (2006). Chiral drugs: An overview. International
Journal of Biomedical Science, 2(2), pp. 85-100.
Nilius, A.M., Ma, Z. (2002). Ketolides: The future of the macrolides?. Current Opinion
in Pharmacology, 2(5), pp. 493-500.
Nogrady, T., Weaver, D.F. (2005). Nonmessenger Targets for Drug Action III:
Exogenous pathogens and toxins. In: Nogrady, Thomas, Weaver, Donald F. Medicinal
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
53
Chemistry – A Molecular and Biochemical Aprroach, 3ª Edição. Oxford, Oxford
University Press, pp. 543-599.
O’Dowd, H. et al. (2008). Novel antibacterial azetidine lincosamides. Bioorganic &
Medicinal Chemisty Letters, 18(8), pp. 2645-2648.
Oliveira, J.H.H.L. et al. (2009). Ácido clavulânico e cefamicina C: Uma perspectiva da
biossíntese, processos de isolamento e mecanismo de ação. Química Nova, 32(8), pp.
2142-2150.
Olsuf’eva, E.N., Preobrazhenskaya, M.N. (2006). Structure–activity relationships in a
series of semisynthetic polycyclic glycopeptides antibiotics. Russian Journal of
Bioorganic Chemistry, 32(4), pp. 303-322.
Özdemir, Ö. et al. (2016). Synthesis and antimicrobial activities of new higher amino
acid Schiff base derivatives of 6-aminopenicillanic acid and 7-aminocephalosporanic
acid. Journal of Molecular Structure, 1106, pp. 181-191.
Papp-Wallace, K.M. et al. (2011). Carbapenems: Past, present, and future.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55(11), pp. 4943-4960.
Patočka, J., Dvořák, A. (2004). Biomedical aspects of chiral molecules. Journal of
Applied Biomedicine, 2, pp. 95-100.
Peepliwal, A.K., Bagade, S.B., Bonde, C.G. (2010). A review: Stereochemical
consideration and eudismic ratio in chiral drug development. Journal of Biomedical
Sciences and Research, 2(1), pp. 29-45.
Pereira-Maia, E.C. et al. (2010). Tetraciclinas e glicilciclinas: Uma visão geral. Química
Nova, 33(3), pp. 700-706.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
54
Perez, M. et al. (2015). An efficient stereoselective total synthesis of all stereoisomers
of the antibiotic thiamphenicol through ruthenium-catalyzed asymmetric reduction by
dynamic kinetic resolution. European Journal of Organic Chemistry, 2015(7), pp.
5949-5958.
Prasad, JVN. (2007). New oxazolidinones. Current Opinion in Microbiology, 10(5), pp.
454-460.
Renslo, A.R., Luehr, G.W., Gordeev, M.F. (2006). Recent developments in the
identification of novel oxazolidinone antibacterial agents. Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 14, pp. 4227-4240.
Rouveix, B. (2003). Antibiotic safety assessment. International Journal of
Antimicrobial Agents, 21, pp. 215-221.
Santos, A.R. et al. (2007). Atropoisomerismo: O efeito da quiralidade axial em
substâncias bioativas. Química Nova, 30(1), pp. 125-135.
Saudagar, P.S., Survase, S.A., Singhal, R.S. (2008). Clavulanic acid: A review.
Biotechnology Advances, 26, pp. 335-351.
Sekhon, B.S. (2013). Exploiting the power of stereochemistry in drugs: An overview of
racemic and enantiopure drugs. Journal of Modern Medicinal Chemistry, 1(1), pp. 10-
36.
Sharma, S. et al. (2014). Chiral switch – An emerging strategy in therapeutics. Journal
of Drug Delivery & Therapeutics, 4(2), pp. 135-139.
Shen, Q. et al. (2013). Stereoselective binding of chiral drugs to plasma proteins. Acta
Pharmacologica Sinica, 34, pp. 998-1006.
Importância da quiralidade e da estereoquímica na terapia antimicrobiana
55
Singh, K. et al. (2014). Stereochemistry and its role in drug design. International
Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(11), pp. 4644-4659.
Smith, S.W. (2009). Chiral toxicology: It’s the same thing...Only different.
Toxicological Sciences, 110(1), pp. 4-30.
Solomons, G., Fryhle, C., Snyder, S. (2014). Stereochemistry. In: Solomons, G., Fryhle,
C., Snyder, S. (Eds). Organic Chemistry. 11ª Edição. Wiley, pp. 191-238.
Somogyi, A., Bochner, F., Foster, D. (2004). Inside the isomers: The tale of chiral
switches. Australian Prescriber, 27(2), pp. 47-49.
Spížek, J., Řezanka, T. (2004). Lincomycin, clindamycin and their applications. Applied
Microbiology & Biotechnology, 64(4), pp. 455-464.
Staroverov, S.M et al. (2006). New chiral stationary phase with macrocyclic
glycopeptide antibiotic eremomycin chemically bonded to silica. Journal of
Chromatography A, 1108(2), pp. 263-267.
Verdier, L. et al. (2000). Lincomycin and clindamycin conformations. A fragment
shared by macrolides, ketolides and lincosamides determined from TRNOE ribosome-
bound conformations. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8, pp. 1225-1243.
Waldeck, B. (2003). Three-dimensional pharmacology, a subject ranging from
ignorance to overstatements. Pharmacology and Toxicology, 93, pp. 203-210.
Zakeri, B., Wright, G.D. (2008). Chemical biology of tetracycline antibiotics.
Biochemistry & Cell Biology, 86, pp. 124-136.