Allergologie in Klinik und Praxis
Allergene – Diagnostik – Therapie
Axel TrautmannJörg Kleine-Tebbe
3., vollständig überarbeitete Auflage
177 Abbildungen
Georg Thieme VerlagStuttgart • New York
ImpressumProf. Dr. med. Jörg Kleine-TebbeAllergie- und Asthma-ZentrumWestendPraxis Hanf, Ackermann & Kleine-TebbeSpandauer Damm 130, Haus 914050 [email protected]
Prof. Dr. med. Axel TrautmannUniversitätsklinikum WürzburgAllergiezentrumMainfrankenKlinik und Poliklinik für Dermatologie und AllergologieJosef-Schneider-Str. 297080 Wü[email protected]
Bibliografische Information der Deutschen NationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in derDeutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sindim Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.
© 2018 Georg Thieme Verlag KGRüdigerstr. 1470469 StuttgartDeutschlandwww.thieme.de
Printed in Germany
1. Auflage 2006; Allergiediagnose Allergietherapie2. Auflage 2013; Allergologie in Klinik und Praxis
Umschlaggestaltung: Thieme GruppeUmschlaggrafik: Martina Berge, Stadtbergen; verwendete Fotos von © matthi-as21 – Adobe Stock, © visivasnc – Adobe Stock; Autorenportrait auf dem Buch-rücken: Dr. GerdaWurpts, AachenRedaktion: Ingrid Ahnert, KunreuthZeichnungen: Roland Geyer, Weilerswist; BITmap, MannheimSatz: L42 AG, BerlinDruck: Aprinta Druck GmbH, Wemding
DOI 10.1055/b-004-140676
ISBN 978-3-13-142183-8 1 2 3 4 5 6
Auch erhältlich als E-Book:eISBN (PDF) 978-3-13-240088-7eISBN (epub) 978-3-13-240089-4
Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwick-lungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Er-kenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbe-langt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähntwird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Ver-lag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissens-stand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vomVerlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehal-ten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparateund gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob diedort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontrain-dikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prü-fung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, dieneu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation er-folgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jedenBenutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.
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VorwortDank der Nachfrage der Leser schien bereits nach relativkurzer Zeit eine Neuauflage von „Allergologie in Klinikund Praxis“ erforderlich. Wir freuen uns über dieses gro-ße Interesse, das uns motiviert und verpflichtet hat, diefachlichen Inhalte auf den aktuellen Stand zu bringen so-wie Texte und Gliederungen didaktisch weiter zu verbes-sern.
Der Kapiteleinteilung haben wir erneut besondere Be-achtung geschenkt. Leser und Autoren wünschen sich ei-nerseits einen logischen Aufbau, andererseits solltenÜberschneidungen und Wiederholungen vermieden wer-den. In die 3. Auflage wurden daher nicht nur fachlicheNeuerungen eingearbeitet, sondern auch Kapitel neu auf-genommen. Dadurch haben bestimmte Themengebietemehr Gewicht bekommen, wie z. B. allergologische Labor-untersuchungen, Allergen-Immuntherapien, nicht allergi-sche Nahrungsmittelreaktionen oder das Analgetika-Asthma-Syndrom. Den aus den Vorauflagen bekanntenstichpunktartigen Aufzählungen gehen jetzt lesefreundli-che Textpassagen voraus, die die jeweilige Thematik so-wohl einführen als auch zusammenfassen. Auf Anregungunserer Leser haben wir praxisnahe Fallbeispiele einge-fügt; so lassen sich diagnostische und therapeutische Ent-scheidungen besser nachvollziehen.
Wenn der geneigte Leser in „Allergologie in Klinik undPraxis“ einzelne Krankheitsbilder oder Allergene sucht,sollte er zunächst das Inhaltsverzeichnis benutzen. Häufi-gere Allergene sind zusätzlich im Allergenkatalog syste-matisch aufgelistet. Das Sachverzeichnis ist darüber hi-naus als Ergänzung gedacht; hier haben wir diesmal einesubjektive Auswahl getroffen und uns bewusst auf be-deutsame und relevante Stichworte beschränkt.
Ein Grundkonzept aus den Vorauflagen haben wir auchin Anbetracht der erwähnten Aktualisierungen, Änderun-gen und Ergänzungen unbedingt beibehalten, nämlich diePraxistauglichkeit. Allergologische Diagnostik- und Thera-pieverfahren werden detailliert beschrieben, wir gebendem Leser konkrete Empfehlungen an die Hand, wie Test-protokolle, IgE-Bestimmungen molekularer Einzelallerge-ne, Provokationsdosierungen oder Immuntherapiepro-tokolle, um nur wenige Beispiele zu nennen. Für die meis-ten allergologischen Krankheitsbilder sind inzwischenLeitlinien nationaler und internationaler Fachgesellschaf-ten vorhanden und über das Internet allgemein verfügbar.Die Aussagen im Text gehen einen entscheidenden Schrittweiter, sie beschreiben nämlich unsere persönliche He-rangehensweise, d. h. unsere Umsetzung der Leitlini-enempfehlungen in die praktische allergologische Tätig-keit. Indem wir Wichtiges hervorheben, weniger Wichti-ges weglassen und zu kontroversen Fragen Stellung neh-men, möchten wir in diesem Buch unsere Arbeitsweisevermitteln – wie sie sonst nur im direkten Gespräch oderin sehr praxisnahen Vorträgen erkennbar wird.
Wir hoffen natürlich, dass dieses Konzept auch weiter-hin den Bedürfnissen einer breiten Leserschaft entsprichtund sich in positiven Rückmeldungen widerspiegelt, so-wohl von gestandenen Allergologen/-innen als auch vonFachärzten/-innen in allergologischer Weiterbildung so-wie allen Kollegen/-innen mit vielfältigen allergologi-schen Interessen.
Prof. Dr. med. Axel TrautmannProf. Dr. med. Jörg Kleine-TebbeWürzburg, BerlinAugust 2017
5
Inhaltsverzeichnis1 Allergologische Propädeutik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.1 Diagnostik, Therapie, Leitlinien . . . . . . . 15
1.2 Allergieanamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.3 Patientenaufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.4 Versorgungsstrukturen. . . . . . . . . . . . . . . 18
2 Immunologische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.1 Humanes Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . 20
2.2 Komplementsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.3 Lipidmediatoren (Eicosanoide) . . . . . . . . 24
2.4 T-Lymphozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.5 B-Lymphozyten und Immunglobuline . 27
2.6 Zytokine und Chemokine . . . . . . . . . . . . . 29
2.7 Mastzellen und Histamin . . . . . . . . . . . . . 30
2.8 Basophile und Eosinophile . . . . . . . . . . . . 32
2.9 Allergiegenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.10 Immunmodulatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3 Statistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.1 Diagnostische Kennzahlen, analytischeParameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4 Klinische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.1 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 4.2 Allergieklassifikation und -diagnostik . 39
5 Allergologische Laboruntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5.1 Gesamt-IgE-Werte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
5.2 Allergenspezifische IgE-Diagnostik . . . . 42
5.3 IgE gegen allergene Moleküle . . . . . . . . . 45
6 Saisonale allergische Rhinitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
6.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
6.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
6.2.1 Pollenallergierelevante Pflanzen. . . . . . . . . 566.2.2 Pollenassoziierte Nahrungsmittelallergien 58
6.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
6.3.1 Pricktests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616.3.2 Serologische IgE-Bestimmungen . . . . . . . . 64
6.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
6.4.1 Nasale Glukokortikoide . . . . . . . . . . . . . . . . 686.4.2 Orale H1-Antihistaminika. . . . . . . . . . . . . . . 68
7 Allergen-Immuntherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
7.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
7.2 Immunologische und klinischeWirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
7.3 Allergenprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
7.4 Indikationen und Kontraindikationen. . 76
7.5 Allergenauswahl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
6
7.6 Subkutane Immuntherapien (SCIT) . . . . 80
7.6.1 Präparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807.6.2 Injektionstechnik und Nebenwirkungen . . 807.6.3 Einleitungstherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
7.6.4 Perenniale Erhaltungstherapie und präsai-sonale Kurzzeit-SCIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
7.7 Sublinguale Immuntherapien (SLIT) . . . 85
8 Perenniale Rhinitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
8.1 Symptomatik, Differenzialdiagnosen . . 88
8.1.1 Berufsrhinitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 898.1.2 Chronische, nicht allergische Rhinitis . . . . 898.1.3 Chronische Rhinosinusitis und Polyposis
nasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918.1.4 Sjögren-Syndrom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 938.1.5 Allergische Aspergillus-Rhinosinusitis. . . . 95
8.2 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
8.2.1 Pricktests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 968.2.2 Intrakutantests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 968.2.3 Nasale Provokationstests . . . . . . . . . . . . . . . 98
8.3 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
9 Inhalationsallergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
9.1 Pollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
9.2 Tierhaarallergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
9.3 Schimmelpilzsporen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
9.4 Hausstaubmilben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
9.5 Speichermilben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
9.6 Insektenbestandteile . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
10 Allergien am Auge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
10.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
10.2 (Kerato-)Konjunktivitiden . . . . . . . . . . . . 115
10.3 Lidekzeme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
10.4 Lidödeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
10.5 Arzneimittelinduzierte Augen-krankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
11 Allergien an Lippen und Mundschleimhaut. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
11.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
11.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
11.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
11.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
12 Asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
12.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
12.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
12.2.1 Asthmaschweregrade und Asthmakon-trolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
12.2.2 Akute Asthmaexazerbationen . . . . . . . . . . . 13212.2.3 „Therapierefraktäres“Asthma . . . . . . . . . . . 13312.2.4 Berufsasthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13412.2.5 Bronchiale Hyperreaktivität . . . . . . . . . . . . 13712.2.6 Anstrengungsinduziertes Asthma. . . . . . . . 13712.2.7 Hyperventilationssyndrome . . . . . . . . . . . . 13812.2.8 Allergische bronchopulmonale Aspergillose 13912.2.9 Churg-Strauss-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . 141
12.2.10 Larynxdysfunktionen (vocal cord dys-function) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
12.2.11 Chronisch-obstruktive Lungenkrankheiten(COPD). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
12.2.12 α1-Antitrypsin-Mangel. . . . . . . . . . . . . . . . . 14512.2.13 Gastroösophageale Refluxkrankheiten . . . 147
12.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
12.3.1 Lungenfunktionsprüfungen. . . . . . . . . . . . . 14812.3.2 Bronchiale Provokationstests. . . . . . . . . . . . 152
Inhaltsverzeichnis
7
12.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
12.4.1 Inhalative (bronchiale) Therapien. . . . . . . . 156
12.4.2 Systemische Therapien. . . . . . . . . . . . . . . . . 15812.4.3 Allergen-Immuntherapien. . . . . . . . . . . . . . 162
13 Exogen-allergische Alveolitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
13.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
13.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
13.3 Allergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
13.4 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
13.5 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
14 Urtikaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
14.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
14.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
14.3 Urtikariaformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
14.3.1 Akute Urtikaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
14.3.2 Chronische Urtikaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17714.3.3 Kontakturtikaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
14.4 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
14.5 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
15 Angioödeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
15.1 Symptomatik, Klassifikation undDifferenzialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . 184
15.2 Histaminvermittelte Angioödeme . . . . . 186
15.3 Bradykininvermittelte Angioödeme . . . 187
15.4 ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme . 187
15.5 Hereditäre Angioödeme . . . . . . . . . . . . . . 189
15.5.1 Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18915.5.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19015.5.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19215.5.4 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
16 Anaphylaktische Reaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
16.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
16.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
16.2.1 Anaphylaxieschweregrade. . . . . . . . . . . . . . 20016.2.2 Anaphylaxieursachen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20016.2.3 Anstrengungsinduzierte Anaphylaxien . . . 20116.2.4 Anaphylaxierisikofaktoren. . . . . . . . . . . . . . 20316.2.5 Differenzialdiagnosen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
16.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
16.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
16.4.1 Adrenalininjektoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20716.4.2 Notfallpläne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
17 Atopische Ekzeme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
17.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
17.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
17.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
17.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
17.4.1 Basistherapie (Hydratisierung) . . . . . . . . . . 21717.4.2 Topische antientzündliche Wirkstoffe . . . . 21717.4.3 Therapie von akuten Ekzemschüben . . . . . 21817.4.4 Systemische immunsuppressive
Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
Inhaltsverzeichnis
8
18 Allergische Kontaktekzeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
18.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
18.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
18.2.1 Irritative Kontaktekzeme . . . . . . . . . . . . . . . 22618.2.2 Metalle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22818.2.3 Duftstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23018.2.4 Pflanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23118.2.5 Kolophonium und Hölzer. . . . . . . . . . . . . . . 23418.2.6 Konservierungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23518.2.7 Gummizusatzstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23718.2.8 Kunstharze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23818.2.9 Grundlagenkomponenten . . . . . . . . . . . . . . 23918.2.10 Topische Arzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
18.2.11 Friseurstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24218.2.12 Textilfarben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24218.2.13 Tätowierungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
18.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
18.3.1 Epikutantests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24518.3.2 Durchführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24618.3.3 Testallergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24918.3.4 Testergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25218.3.5 Provokationstests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
18.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
19 Fotodermatosen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
19.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
19.2 Idiopathische Fotodermatosen . . . . . . . . 257
19.2.1 Polymorphe Lichtdermatosen . . . . . . . . . . . 25719.2.2 Aktinische Prurigo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25819.2.3 Hydroa vacciniforme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25819.2.4 Persistierende Lichtreaktionen . . . . . . . . . . 25819.2.5 Lichturtikaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
19.3 Fotoallergische Reaktionen . . . . . . . . . . . 260
19.4 Fototoxische Reaktionen . . . . . . . . . . . . . 261
19.5 Fotodiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
20 Bienen-/Wespengiftallergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
20.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
20.2 Biologie von Bienen und Wespen. . . . . . 265
20.3 Anamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
20.4 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
20.5 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
20.5.1 Laboruntersuchungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 27120.5.2 Prick- und Intrakutantests . . . . . . . . . . . . . . 27420.5.3 Stichprovokationstests . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
20.6 Stichvermeidung und Notfall-medikamente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
20.7 Bienen-/Wespengift-Immuntherapie . . 277
20.7.1 Einleitungstherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28020.7.2 Erhaltungstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28020.7.3 Therapiedauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
20.8 Differenzialdiagnose Stichreaktionendurch andere Insekten oderSpinnentiere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
21 Nahrungsmittelallergien/-unverträglichkeiten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
21.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
21.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
21.2.1 Nahrungsmittel-Pollen-Syndrome . . . . . . . 28921.2.2 Nahrungsmittelabhängige, anstrengungs-
induzierte Anaphylaxien . . . . . . . . . . . . . . . 293
21.2.3 Hämatogene Ekzeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29521.2.4 Proteinkontaktekzeme . . . . . . . . . . . . . . . . . 29621.2.5 Eosinophile Ösophagitis . . . . . . . . . . . . . . . . 29721.2.6 Laktosemalabsorptionen . . . . . . . . . . . . . . . 29821.2.7 Fruktosemalabsorptionen . . . . . . . . . . . . . . 29921.2.8 Glutenenteropathie (Zöliakie) . . . . . . . . . . . 30021.2.9 Funktionelle gastrointestinale Störungen . 303
Inhaltsverzeichnis
9
21.3 Nahrungsmittelallergene . . . . . . . . . . . . . 305
21.3.1 Pflanzliche Allergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30621.3.2 Erdnuss und Hülsenfrüchte . . . . . . . . . . . . . 30921.3.3 Nüsse und Samen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31221.3.4 Soja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31321.3.5 Weizen und andere Getreidesorten . . . . . . 31421.3.6 Sellerie, Gemüse und Obst . . . . . . . . . . . . . . 31421.3.7 Gewürze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31621.3.8 Tierische Allergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.3.9 Kuhmilch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.3.10 Hühnerei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32021.3.11 Fische, Krebs- und Weichtiere . . . . . . . . . . . 321
21.3.12 Fleischsorten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32321.3.13 Deklarationsvorschriften . . . . . . . . . . . . . . . 324
21.4 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326
21.4.1 Allergenspezifische IgE-Werte . . . . . . . . . . 32721.4.2 Pricktests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32821.4.3 Provokationstestungen. . . . . . . . . . . . . . . . . 329
21.5 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
21.5.1 Anaphylaxietherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33221.5.2 Toleranzinduktionen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
22 Nicht allergische Nahrungsmittelintoleranzreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
22.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
22.2 Histaminintoleranz (Histamin-unverträglichkeit). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
22.3 Alkoholintoleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
22.4 Salizylatintoleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
22.5 Intoleranz gegen Nahrungsmittel-zusatzstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
22.6 Diagnostische und therapeutischeDiäten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
23 Latexallergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
23.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
23.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
23.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
23.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
24 Arzneimittelreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
24.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
24.1.1 Klassifikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34524.1.2 Nicht allergische Intoleranzreaktionen . . . 34724.1.3 Arzneimittelallergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34924.1.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35124.1.5 Toleranzinduktionen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35324.1.6 Arzneimittelinduzierte Hautreaktionen . . 35424.1.7 Arzneimittelinduzierte Hepatitis . . . . . . . . 35524.1.8 Arzneimittelinduzierte Nephritis . . . . . . . . 35724.1.9 Pharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
24.2 Nicht steroidale Analgetika: nichtallergische Intoleranzreaktionen undAllergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
24.2.1 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36024.2.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
24.3 Analgetika-Asthma-Syndrom . . . . . . . . . 366
24.4 Lokalanästhetikaallergien . . . . . . . . . . . . 370
24.4.1 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37024.4.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
24.5 Röntgenkontrastmittel: nichtallergische Intoleranzreaktionen undAllergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
24.5.1 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37524.5.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
24.6 Narkosemittel: nicht allergischeIntoleranzreaktionen und Allergien . . . 378
24.6.1 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38024.6.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
24.7 Heparinallergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385
24.7.1 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38624.7.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
Inhaltsverzeichnis
10
24.8 Allergien gegen Penicilline und andereβ-Laktam-Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 389
24.8.1 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39024.8.2 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39324.8.3 Toleranzinduktionen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
24.9 Nicht-β-Laktam-Antibiotika . . . . . . . . . . . 398
24.10 Zytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
24.11 Zielgerichtete Therapeutika . . . . . . . . . . 404
24.12 Weitere Arzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . 406
24.13 Arzneimittelzusatzstoffe . . . . . . . . . . . . . 410
24.14 Injektionsreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . 411
25 Impfnebenwirkungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
25.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
25.2 Impfreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414
25.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
26 Arzneimittelexantheme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
26.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
26.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
26.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
26.4 Durchtherapieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
27 Arzneimittelinduzierte exanthematische Systemreaktionen(Hypersensitivitäts-Syndrome) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
27.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
27.2 Antikonvulsiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
27.3 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422
27.4 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423
27.5 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424
28 Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) . . . . . . 425
28.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425
28.2 Sulfonamide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
28.3 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
28.3.1 SSSS (staphylococcal scalded skinsyndrome) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
28.3.2 TSS (toxic shock syndrome) . . . . . . . . . . . . . 430
28.3.3 Fixe Arzneimittelreaktionen . . . . . . . . . . . . 43128.3.4 Mukokutanes Lymphknotensyndrom Ka-
wasaki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432
28.4 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
28.5 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
29 Hämatologische Symptomatik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
29.1 Blutphysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
29.2 Eosinophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
29.3 Hypereosinophilie-Syndrome . . . . . . . . . 436
29.4 Immunhämolytische Anämien . . . . . . . . 437
29.4.1 Autoimmunhämolysen. . . . . . . . . . . . . . . . . 438
29.4.2 Arzneimittelinduzierte Immunhämolysen 43929.4.3 Alloimmunhämolysen . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
29.5 Immungranulozytopenien . . . . . . . . . . . . 440
29.6 Heparininduzierte Thrombozytopenien 441
Inhaltsverzeichnis
11
30 Immunkomplexassoziierte Krankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
30.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
30.2 Vaskulitiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444
30.2.1 Immunkomplexvaskulitis . . . . . . . . . . . . . . 44430.2.2 Purpura Schönlein-Henoch
(IgA-Vaskulitis) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445
30.2.3 Urtikariavaskulitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44630.2.4 Kryoglobulinvaskulitis . . . . . . . . . . . . . . . . . 447
30.3 Serumkrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
30.4 Arthus-Reaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
31 Immundefekte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
31.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
31.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
31.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
31.4 Primäre Immundefekte. . . . . . . . . . . . . . . 453
31.5 Sekundäre Immundefekte . . . . . . . . . . . . 456
32 Berufskrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
32.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
32.2 Krankheiten der Atemwege und derLungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
32.3 Berufsekzeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
32.3.1 Hautarztverfahren und Berufs-krankheitenanzeige . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
32.3.2 Begutachtung von Berufsekzemen . . . . . . . 460
33 Allergien in der Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
33.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
33.2 Asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
33.3 Schwangerschaftstypische Haut-krankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464
33.4 Medikamente während Schwanger-schaft und Stillzeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465
34 Allergien im Kindesalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
34.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
34.2 Allergische Rhinitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468
34.3 Asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
34.4 Mukoviszidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473
34.5 Nahrungsmittelallergien . . . . . . . . . . . . . 474
34.6 Atopische Ekzeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476
34.7 Anaphylaktische Reaktionen . . . . . . . . . . 477
35 Allergien und Sport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
35.1 Dopingrichtlinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479 35.2 Tauchen und Allergiekrankheiten . . . . . 479
36 Umwelttoxikologie (Umweltmedizin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480
36.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480
36.2 Umweltfaktoren und Symptome . . . . . . 480
36.3 Diagnostik, Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 482
Inhaltsverzeichnis
12
37 Psychosomatische Allergologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483
37.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483
37.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484
37.2.1 Somatoforme/funktionelle Störungen . . . . 48637.2.2 Angststörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48737.2.3 Fehlattributionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
37.2.4 Umweltbezogene Körpersymptome. . . . . . 488
37.3 Diagnostik, Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
37.4 Komplementäre und alternativeMedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490
38 Allergieprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
38.1 Übersicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
39 Mastozytoseerkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
39.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
39.2 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
39.3 Diagnostik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
39.4 Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498
40 Flushsyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
40.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
40.2 Karzinoidsyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
40.3 Phäochromozytome . . . . . . . . . . . . . . . . . 502
41 Notfalltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503
41.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503
41.2 Anaphylaktische Reaktionen . . . . . . . . . . 503
41.3 Pädiatrische Anaphylaxien . . . . . . . . . . . . 504
41.4 Asthmaexazerbationen . . . . . . . . . . . . . . . 506
41.5 Kardiopulmonale Reanimation . . . . . . . . 506
42 Allergenkataloge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508
42.1 Kontaktallergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508
42.2 Allergene Pflanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
42.3 Allergene Pilze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
42.4 Allergene Tiere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518
43 Ergänzende und weiterführende Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522
44 Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
Inhaltsverzeichnis
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1 Allergologische Propädeutik
1.1 Diagnostik, Therapie,Leitlinien▶ Allergiediagnostik und -therapie (▶Abb. 1.1)● Eine rationale Allergiediagnostik berücksichtigt bei derReihenfolge von Testungen allergenspezifische, testspe-zifische und individuelle Nutzen- und Risikoaspekte,wie z. B. Gefährdungspotenzial durch die Tests, Eignungeiner Methode und aktuelle Testfähigkeit der Patienten.
● Die vier Stufen der Allergiediagnostik bauen aufeinan-der auf und sollten nacheinander beschritten werden,d. h., Provokationstestungen sind nur nach vorherigenHaut- und ggf. Labortests indiziert; für eine sichere Dia-gnose sind nicht immer alle vier Stufen notwendig:○ Anamnese und klinische Befunde○ Hauttests○ Laboruntersuchungen○ Provokationstestungen
● Die Allergietherapie ruht auf drei Säulen, die je nachAllergiekrankheit eine unterschiedliche Wertigkeit be-sitzen; Allergenvermeidung ist z. B. bei Pollen oderHausstaubmilben kaum möglich bzw. nicht praktikabel,medikamentöse Therapien sind naturgemäß lediglichsymptomatisch wirksam und mit Nebenwirkungen ver-bunden; einzige kausale Therapieoption sind die Im-muntherapien:○ Maßnahmen zur Allergenkarenz, d. h. vor allem Infor-mation der Patienten
○ medikamentöse, symptomatische Therapieansätze○ Allergen-Immuntherapien als kausale Therapieoptio-nen
▶ Leitlinien. Sie sind keine bindenden Richtlinien, son-dern geben lediglich Handlungsempfehlungen. Leitliniensind weder haftungsbegründend noch haftungsbefreiend,so steht es auch auf der AWMF-Internetseite (http://www.awmf.org). Für die Behandlung und Betreuungeines individuellen Patienten ist allein der aktuelle medi-zinische Standard rechtlich verbindlich.
„Alle Ausführungen über Fragen des Handelns müssen im-mer etwas Skizzenhaftes haben. Man kann von ihnen keinemathematische Exaktheit verlangen. Auf dem Gebiete desHandelns und des Zweckmäßigen gibt es keine festen Nor-men, auch nicht in der Gesundheitslehre. Was im rechtenAugenblick zu tun ist, das muss der Handelnde, wie der Arztoder der Steuermann, immer selbst sehen.“ (Aristoteles)
▶ Internet und Publikationen● Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlichermedizinischer Fachgesellschaften: http://www.awmf.org; ältere Leitlinien zur Allergologie ohne aktuelleAWMF-Listung unter http://www.dgaki.de/leitlinien
● Allergendatenbanken (Soforttypallergene): http://www.allergen.org (International Nomenclature Com-mittee of Allergens), http://www.allergome.org (welt-weit größte Allergendatenbank), http://www.meduni-wien.ac.at/allfam (2016 aktualisierte Datenbank zu All-ergenfamilien und Einzelallergenen), http://www.all-ergenonline.com
● CD-Antigene: Differenzierungsmarker, Cluster of Diffe-rentiation (http://www.hcdm.org)
● Medikamente: ROTE LISTE (http://www.rote-liste.de)und Fachinformationen zu Medikamenten (http://www.fachinfo.de)
● Verbände (Auswahl): Deutsche Gesellschaft für Allergo-logie und klinische Immunologie (www.dgaki.de), Ärz-teverband Deutscher Allergologen (http://www.aeda.de), Deutsche Kontaktallergie-Gruppe (http://www.ivdk.dkg.org) und Informationsverbund Dermatologi-scher Kliniken (http://www.ivdk.org), Gesellschaft fürPädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (http://www.gpau.de), Deutsche Gesellschaft für Pneumologie(http://www.pneumologie.de), Österreichische Gesell-schaft für Allergologie und Immunologie (http://www.
therapeutische Konsequenzen(Allergenkarenz, Immuntherapie)
Anamnese,körperliche Untersuchung
Provokation:klinische Relevanz?
Hauttest(Soforttyp-, Spättyp-Testung)
Allergie-Labor(serologisch, zellulär)
Pro-vokation
a
b
In-vitro-Diagnostik(serologische und
zelluläre Tests, z.B. IgE-Bestimmung, Basophilen-Tests)
In-vivo-Diagnostik(Hauttests: z.B. Prick, Epikutan u.a.)
allergologische Anamnese undkörperliche Untersuchung
Abb. 1.1 Von der diagnostischen Pyramide (a) zum diagnos-tischen Algorithmus (b).
1.1 Diagnostik, Therapie, Leitlinien
1
15
oegai.org), Schweizerische Gesellschaft für Allergologieund Immunologie (http://www.sgai-ssai.ch), EuropeanAcademy of Allergy and Clinical Immunology (http://www.eaaci.net), European Society of Contact Dermati-tis (http://www.escd.org), American Academy of Aller-gy and Clinical Immunology (http://www.aaaai.org),American College of Allergy, Asthma and Immunology(http://www.acaai.org), Joint Council of Allergy, Asthmaand Immunology (http://www.jcaai.org), AmericanContact Dermatitis Society (http://www.contactderm.org), World Allergy Organisation (http://www.worldal-lergy.org), Deutsche Gesellschaft für Arbeits- und Um-weltmedizin (http://www.dgaum.de)
● Industrieunternehmen mit allergierelevanten Produk-ten (Auswahl): ALK-Abellò (http://www.alk-abello.com), Allergopharma (http://www.allergopharma.de),Almirall Hermal (http://www.almirall.de), Bencard(http://www.bencard.de), Chemotechnique (http://www.chemotechnique.se), Hal Allergie (http://www.hal-allergie.de), Immuno CAP Allergens (http://www.immunocapinvitrosight.com), MEDA (http://www.me-da-deutschland.de), Stallergenes (http://www.stallerge-nes.de), Thermo Fisher Scientific (http://www.thermo-fisher.com)
● deutschsprachige Periodika: Allergo Journal, Allergolo-gie
● englischsprachige Periodika: Allergology International,Allergy, Allergy and Asthma Proceedings, Allergy Clini-cal Immunology International, Annals of Allergy Asth-ma and Immunology, Clinical and Experimental Allergy,Clinical Reviews in Allergy and Immunology, ContactDermatitis, Current Allergy and Asthma Reports, Cur-rent Opinion in Allergy and Clinical Immunology, Euro-pean Annals of Allergy and Clinical Immunology, Inter-national Archives of Allergy and Immunology, Immuno-logy and Allergy Clinics of North America, Journal of Al-lergy and Clinical Immunology, Journal of Asthma andAllergy, Journal of Investigational Allergology and Clini-cal Immunology, Pediatric Allergy and Immunology,World Allergy Organization Journal
● Literatur-Datenbanken: Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), Deutsches Institut für medizinische Doku-mentation und Information (http://www.dimdi.de)
Nota bene
In diesem Buch wird um der besseren Lesbarkeit willenauf eine gleichzeitige Verwendung männlicher undweiblicher Sprachformen verzichtet.
1.2 Allergieanamnese▶ Voraussetzungen, Ziele, Struktur● Wichtigste Voraussetzung für eine zielführende und ra-tionale Allergieanamnese ist ein Arzt mit allergologi-scher Erfahrung, Zeit und Geduld.○ Empathie: Der Patient sollte die Möglichkeit haben,seine Symptome mit eigenen Worten zu beschreiben;Ängste des Patienten immer ernst nehmen, trotzdemangemessen aufmunternder Umgangston
○ ICE (ideas, concerns, expectations): Das Abfragen undBesprechen patienteneigener Vorstellungen, Befürch-tungen und Erwartungen ist ein wichtiger Bestandteiljedes ärztlichen Anamnesegesprächs, auch der Aller-gieanamnese.
○ Diskussion der Vor- und Nachteile der Diagnostik undder Behandlungsmöglichkeiten; direkten Kommuni-kationsstil pflegen und „Feedback“ geben; Änderun-gen möglichst verhandeln und nicht diktieren
○ Patientenambivalenz als normal akzeptieren, Ab-schätzung der Adhärenz (nach WHO 2013 „the extentto which a person’s behavior – e. g. taking medication,following a diet, executing lifestyle changes –corresponds with agreed recommendations froma health care provider”)
○ Viele Patienten sind verunsichert durch Halb- oderFalschinformationen von Laien, Laienpresse und auchÄrzten; oft sind die realistischen Allergierisiken ge-ringer als von den Patienten befürchtet.
● Eine sorgfältige und gezielte Anamnese mit anschlie-ßender Beratung und Information kann eine unnötigumfangreiche Diagnostik verhindern: „Der Arzt mussviel wissen, umwenig zu tun.“
● Anamnesebausteine:○ Zusammenhang zwischen Allergenexposition undSymptomen, d. h., welche Allergene sind wahrschein-lich?
○ Welche Rolle spielen unspezifische Reize oder Trig-gerfaktoren?
○ atopische Disposition: atopische Ekzeme, allergischeRhinitis, allergisches Asthma, Nahrungsmittelaller-gien, Familienanamnese hinsichtlich Atopiekrankhei-ten
○ Lebensumstände: Beruf, Freizeitverhalten und Hob-bies, Wohnsituation, Ernährungsgewohnheiten
○ Medikamente: aktuelle Therapie, andere Dauermedi-kation, Psychopharmaka werden manchmal nichtspontan angegeben und sollten daher gezielt erfragtwerden, Gelegenheitsmedikamente (Schmerz-,Schlaf- und Beruhigungsmittel), Pflanzenpräparate,Cremes/Salben usw.
○ Begleitkrankheiten: Herz-Kreislauf-Krankheiten, Tu-moren, psychische Erkrankungen, Autoimmunkrank-heiten, Suchtkrankheiten usw.
○ bereits bekannte Allergien (Allergiedokumente), bis-her durchgeführte Allergietests (Testverfahren, All-
Allergologische Propädeutik
1
16
ergene, Ergebnisse), bisher durchgeführte Hyposensi-bilisierungen bzw. Allergen-Immuntherapien (All-ergene, Protokolle, Wirksamkeit)
● „Multiple Allergien“ sind eine populäre Erklärung fürvielfältige, unklare oder unverstandene Symptome; Al-lergologen sollten in solchen Fällen versuchen, sichnicht von den „Problemen überfluten“ zu lassen: nacheiner Anamnese mit vielen unterschiedlichen Auslösernund Symptomen sich mit dem Patienten zunächst aufeine Prioritätenliste einigen, die dann nacheinander,Schritt für Schritt bearbeitet wird.
● Symptomdokumentation durch den Patienten selbst ineinem Symptomtagebuch (Allergietagebuch) ist nur inEinzelfällen sinnvoll, denn sie kann diesbezüglich „ge-fährdete“ Patienten in ihrer unangemessenen undsymptomverstärkenden Selbstbeobachtung bestärkenund iatrogen fixieren.
● Die sog. Nachanamnese ist besonders wichtig, da ofterst nach der Allergiediagnostik die Beziehungen zwi-schen Exposition, Krankheit und Symptomen deutlichwerden; sie dient somit der Ergänzung und Vervoll-ständigung der Erstanamnese: Besprechung und Erklä-rung der Testergebnisse, Überprüfung der klinischenRelevanz von Testergebnissen, Abklärung, ob weiterediagnostische Schritte notwendig sind, z. B. Provokati-onstests.
▶ Fragen nach Allergiesymptomen (▶ Tab. 1.1)● Welche Organe und Organsysteme sind vor allem be-troffen, welche Symptome stehen im Vordergrund?Rhinitis, Konjunktivitis, Asthma, Urtikaria, Angioödeme,Anaphylaxien, Ekzeme, Exantheme, exogen-allergischeAlveolitis, Arthus-Reaktionen, Serumkrankheit, hämo-lytische Anämien, andere Zytopenien?
● Häufigkeit, Schwere und Dauer der Symptomatik?● Wann treten die Symptome auf? Abhängig von der Jah-reszeit, d. h. saisonal/intermittierend oder perennial/
persistierend, während bestimmter Tageszeiten, nachder Nahrungsaufnahme, Symptomänderungen wäh-rend Urlaubszeiten oder nach Milieuwechsel?
● Wo kommt es zu Symptomen? Nur an bestimmten Or-ten oder bei bestimmten Tätigkeiten, z. B. in Räumen,im Freien, während beruflicher Tätigkeiten, währendFreizeitaktivitäten und Hobbies usw.?
● Treten die Symptome nach Kontakt mit Tieren odernach Arzneimitteleinnahme auf?
● Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Allergie-symptome: tägliche Aktivitäten (Beruf, Schule, Freizeit)und Schlaf?
● Bisherige Therapiemaßnahmen, deren Wirkung undVerträglichkeit?
▶ Differenzialdiagnosen● Allergien sind „modern“ geworden, heute vermuten Pa-tienten, Laien und auch Ärzte (= „Allergieauslöser Arzt“)viel zu häufig und zu unkritisch eine Allergie als Symp-tomursache.
● Unser Kausalitätsbedürfnis kann bei der Allergieanam-nese zu Irrwegen und voreiligen Diagnosen führen.○ „Post hoc non est propter hoc“ („nachher“ bedeutetnicht „deswegen“), d. h., ein zeitlicher Zusammen-hang ist nicht immer gleich bedeutend mit einemkausalen Zusammenhang.
○ Publikationen über Allergien, auch über seltene Aller-gien, sind natürlich wichtig, können aber auch zurWahrnehmungsverzerrung führen. → Die realen Al-lergiehäufigkeiten in der Normalpopulation werdenüberschätzt.
○ Dadurch entstand und entsteht z. B. die objektiv nach-weisbare Diskrepanz zwischen tatsächlicher und le-diglich vermuteter Penicillinallergie, nämlich ca.10versus ca. 90% der Fälle.
Tab. 1.1 Allergiesymptome und Differenzialdiagnosen.
Organsysteme Allergiesymptome Beispiele für Differenzialdiagnosen
Haut akute Erytheme (Flushreaktionen), allergi-sche Urtikaria mit oder ohne Angioödeme,Arzneimittelexantheme, allergische Kontakt-ekzeme, Kontaktgranulome
nicht allergische Urtikariaformen, hereditäre Angioödeme, Mas-tozytoseerkrankungen, Karzinoidsyndrome, infektiöse Exanthem-krankheiten, Lues II, irritative Kontaktekzeme,Hautmanifestationen von Autoimmunkrankheiten
Augen Konjunktivitiden, Blepharitiden, Lidekzeme,Lidödeme
Irritations- und Infektkonjunktivitiden, Rosacea, Psoriasis, nichtallergische Lidödeme
Atemwege Rhinitis, Asthma, exogen-allergische Alveoli-tis, allergische bronchopulmonale Aspergil-lose
nicht allergische Rhinitiden, Infektlaryngitis, Infektbronchitis,COPD, irritativ-toxische Alveolitiden
Magen-Darm-Trakt Nahrungsmittelallergien, eosinophile Gas-troenteropathien
Kohlenhydratmalabsorptionen, infektiöse Gastroenteritiden,funktionelle gastrointestinale Störungen, Enteritis regionalisCrohn, Colitis ulcerosa
Blut hämolytische Anämien, Thrombozytopenien,Agranulozytosen
hämatologische Krankheiten, toxische Knochenmarkschädigun-gen
Herz-Kreislauf-System
anaphylaktische Reaktionen mit Hypotonieund Schock
andere Schockformen, vagovasale Synkopen
1.2 Allergieanamnese
1
17
1.3 Patientenaufklärung▶ Ärztliches Aufklärungsgespräch● Eine bestimmte Form ist nicht vorgeschrieben, abergrundsätzlich ist ein unterschriebener Informations-text nur zusammen mit einem vom Patienten verstan-denen Aufklärungsgespräch gültig.
● Wichtig sind die Verständlichkeit und die Anpassungan das geistige bzw. intellektuelle Niveau der Patienten.Fremdwörter und Fachausdrücke sollten möglichstdurch patientenverständliche Begriffe ersetzt werden.
● Gravierende Risiken müssen besonders deutlich ge-macht werden.
● Bis zum 12.–14. Lebensjahr liegt das Recht zur Einwil-ligung ausschließlich bei den Eltern, danach ist auch dieMeinung der Minderjährigen zu berücksichtigen.
● Der Patient sollte genügend Zeit haben, um seine Ent-scheidung in Ruhe zu überdenken.
● Ein unterschriebener Informationstext mit ergänzen-den Notizen, Ort und Datum der Unterschriften istsorgfältig aufzubewahren.
● Ein Aufklärungsgespräch durch nicht ärztliche Mit-arbeiter ist ungültig.
▶ Dokumentation● Für Hauttests, Provokationstestungen und bestimmteAllergietherapien, wie Allergen-Immuntherapien oderToleranzinduktionen sind sorgfältige mündliche Patien-teninformationen wichtig, die schriftlich dokumentiertwerden sollten.
● Dafür sind standardisierte Informationstexte geeignet:Für den individuellen Patienten können Ergänzungennotwendig sein, Zutreffendes oder Nichtzutreffendeskann markiert bzw. gestrichen werden.○ Pricktests (S.61)○ Intrakutantests (S.96)○ nasale Provokationstests (S.98)○ orale Provokationstests (S.329)○ Toleranzinduktionen mit Azetylsalizylsäure (S.366)○ ambulante Allergen-Immuntherapien (S.76)○ stationäre Einleitungen von Bienen-/Wespengift-Im-muntherapien (S.280)
○ Epikutantests (S.246)● Nach dem Patientenrechtegesetz von 2013 muss demPatienten eine Kopie der von beiden Seiten unterschrie-benen Einverständniserklärung ausgehändigt werden.
1.4 Versorgungsstrukturen▶ Stufenkonzept der allergologischen Versorgung inDeutschland● Basisversorgung durch Hausärzte, praktische Ärzteoder Fachärzte für Allgemeinmedizin: Allergieverdachtaufgrund von Anamnese, körperlicher Untersuchungund Allergiesuchtests; ggf. Überweisung zur Standard-und Spezialversorgung
● Standardversorgung von Allergiepatienten durch Fach-ärzte mit Allergologieweiterbildung (Zusatzbezeich-nung Allergologie): möglichst interdisziplinär abge-stimmte Allergiediagnostik und Allergietherapie; vorallem beteiligte Fachdisziplinen: Dermatologie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Lungenmedizin, Pädiatrie undGastroenterologie
● Spezialversorgung durch Praxen/Fachärzte mitSchwerpunkt Allergologie, Kliniken mit SchwerpunktAllergologie oder Allergiezentren, wenn in der Basis-und Standardversorgung Diagnostik oder Therapienicht möglich, negativ bzw. nicht wirksam sind: Risiko-fälle, seltene Allergene, Provokationstestungen, Arznei-mittelreaktionen, Gutachten, Anaphylaxien, Allergienbei Kindern oder Schwangeren
▶ Allergiediagnostik und Allergietherapie im einheitli-chen Bewertungsmaßstab für ärztliche Leistungen(EBM) 2013 (ab 01.10.2013) (Auswahl)● Abschnitt IIIb (fachärztliche Versorgungsbereiche), Ka-pitel 13.3.7 (pneumologische Leistungen): pneumolo-gisch-diagnostischer Komplex (13 650), unspezifischeProvokationstests (13 651), Säure-Basen-Haushalt undBlutgasanalyse (13 661)
● Abschnitt IV: arztgruppenübergreifende spezielleLeistungen○ Kapitel 30.1.1 (Allergietestungen): allergologisch-di-agnostischer Komplex zur Diagnostik und/oder zumAusschluss einer (Kontakt-)Allergie vom Spättyp(30 110), allergologisch-diagnostischer Komplex zurDiagnostik und/oder zum Ausschluss einer Allergievom Soforttyp (30 111)
○ Kapitel 30.1.2 (Provokationstestungen): rhinomano-metrische Provokationstests (30 120), subkutane Pro-vokationstests (30 121), bronchiale Provokationstests(30 122), orale Provokationstests (30 123)
○ Kapitel 30.1.3: Hyposensibilisierungsbehandlungen(30 130), Zuschlag für jede weitere Hyposensibilisie-rungsbehandlung durch Injektion zu unterschiedli-chen Zeiten am selben Behandlungstag, z. B. Injektionverschiedener nicht mischbarer Allergene sowie Clus-ter oder Rush-Therapieschemata (30 131)
▶ Stationäre Allergiediagnose und -therapie: Operatio-nen- und Prozedurenschlüssel (OPS) Version 2015 (Aus-wahl)● 1–70 Provokationstestungen● 1–700 spezifische allergologische Provokationstestun-gen (kutane, orale, nasale, bronchiale, subkutane oderintravenöse allergologische Provokationstestungen, al-lergologische Provokationstestungen durch Stichpro-vokationen): Die Anwendung dieser Ziffer setzt diekontinuierliche ärztliche Überwachung in Notfallbereit-schaft voraus.
● 1–71 pneumologische Funktionsuntersuchungen
Allergologische Propädeutik
1
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● 1–710 Ganzkörperplethysmografie (Untersuchung mitApplikation pharmakodynamisch wirksamer Substan-zen): Spirometrie und Flussvolumenkurven sind in die-ser Ziffer enthalten
● 1–711 Bestimmung der CO-Diffusionskapazität (Single-Breath- und Steady-State-Verfahren)
● 1–712 Spiroergometrie● 1–713 Messung der funktionellen Residualkapazitätmit der Helium-Verdünnungsmethode
● 1–714 Messung der bronchialen Reaktivität (Unter-suchung unter pharmakologischer Belastung, Kaltluftoder Laufbelastung)
● 8–03 Allergen-Immuntherapien: Eine Ziffer aus diesemBereich kann nur einmal pro stationärem Aufenthaltangegeben werden.
● 8–030 Allergen-Immuntherapien (Hyposensibilisierun-gen): Die Anwendung dieser Ziffer setzt die kontinuier-liche ärztliche Überwachung in Notfallbereitschaft vo-raus.
● 8–030–0 Allergen-Immuntherapien mit Bienengift oderWespengift
1.4 Versorgungsstrukturen
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2 Immunologische Grundlagen
2.1 Humanes ImmunsystemKrankheitserreger und Immunsystem haben sich im Lau-fe der Evolution parallel immer weiter entwickelt, dieKrankheitserreger haben versucht, das Immunsystem zuüberlisten, während gleichzeitig die immunologischenAbwehrstrategien immer effektiver wurden. Bei den im-munologischen Abwehrfunktionen unterscheiden wir na-türliche (angeborene, antigenunspezifische) und adaptive(erworbene, antigenspezifische) Reaktionen, die einer-seits eine erste, sofort zur Verfügung stehende Abwehr-front bilden, andererseits mit dem Immungedächtniseine anhaltende, protektive Immunität vermitteln kön-nen. Infektionskrankheiten sind Folge einer ungenügen-den Abwehrfunktion, Autoimmunkrankheiten und Aller-gien werden durch Fehlregulationen im komplexen Im-munsystem verursacht.
▶ Definitionen● Das Immunsystem hat die Aufgabe, den Organismusvor pathogenen Mikroorganismen zu schützen undanormale Körperzellen zu eliminieren, möglichst ohnedabei eigene Gewebe/Organe zu schädigen.
● Dies wird erreicht durch ein räumliches und zeitlichesZusammenspiel von natürlichen (angeborenen) undadaptiven (erworbenen) immunologischen Schutz-
reaktionen. → Eine „Gefahr“ durch Krankheitserregerwird erkannt und mit humoralen und zellulären Effekt-ormolekülen und -zellen bekämpft.○ angeborene (natürliche), antigenunspezifische Im-munreaktionen: Serumfaktoren (Komplementsys-tem), Zellen (Granulozyten, Makrophagen)
○ erworbene (adaptive), antigenspezifische Immun-reaktionen: Serumfaktoren (Antikörper), Zellen(T-Lymphozyten, B-Lymphozyten)
● Unterscheidung zwischen „Selbst“ und „Fremd“→ Selbsttoleranz
● Immungedächtnis (immunological memory) → anhal-tende Immunität
▶ Anatomie (▶Abb. 2.1, ▶Tab. 2.1, ▶Tab. 2.2)● Entwicklung und Reifung des fetalen Immunsystems(S.467)
● Zellen und Serumfaktoren des Immunsystems, zelluläreund humorale Effektormechanismen sind einerseits dif-fus im Organismus verteilt, andererseits auch in Orga-nen organisiert oder in bestimmten abwehrstrategischwichtigen anatomischen Bereichen konzentriert.○ diffus im Organismus verteilte Zellen (Leukozyten,Monozyten-Makrophagen) und Moleküle (Immun-globuline, Zytokine)
pluripotentehämatopoetischeStammzelle
myeloischeStammzelle
CFU-E CFU-Meg CFU-MC CFU-Baso CFU-Eo CFU-GM
Erythro-zyten
Mega-karyozyten
Mast-zellen
basophileGranulozyten
eosinophile neutrophileGranulozyten
lymphozytäreStammzelle
Mono-zyten
B-Lympho-zyten
T-Lympho-zyten
NK-Lympho-zyten
Plasmazellendendritische ZellenMakrophagen
Abb. 2.1 Entwicklung von Immunzellen. Pluripotente hämatopoetische Stammzellen differenzieren im Knochenmark zunächst inlymphozytäre oder myeloische Stammzellen. Aus den lymphozytären Stammzellen entwickeln sich B-, T- und NK-Lymphozyten.Myeloische Stammzellen differenzieren zu koloniebildenden Einheiten (colony forming unit: CFU), daraus entstehen dann neutrophile,eosinophile und basophile Granulozyten, Mastzellen, Megakaryozyten (Vorläuferzellen der Thrombozyten) und Erythrozyten.Monozyten differenzieren erst in peripheren Organgeweben, wie Dermis oder Submukosa, zu dendritischen Zellen oder Makrophagen.
Immunologische Grundlagen
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○ primäre lymphoepitheliale Organe: Knochenmark(B-Lymphozyten-Differenzierung), Thymus (T-Lym-phozyten-Differenzierung)
○ sekundäre periphere lymphatische Organe: Lymph-knoten, Milz, Leber, Tonsillen, mukosa- und hautasso-ziierte lymphatische Gewebe (mucosa-associatedlymphoid tissue, skin-associated lymphoid tissue)
● Immunglobuline: IgG und IgM im Serum und in Gewe-ben, dimeres IgA in Sekreten und auf Epithelien, IgE ge-bunden an Mastzellen in subepithelialen Geweben, diedirekt mit der Umwelt Kontakt haben (Haut, Atemwege,Magen-Darm-Trakt)
● Zellen (Leukozytenpopulationen): Die Zellen des Immun-systems entwickeln sich aus hämatopoetischen Stamm-zellen; im Verlauf einer Entzündung dominieren zunächstdie Zellen der natürlichen Immunabwehr, gefolgt von denEffektorzellen der adaptiven Immunantwort.○ Frühphase zellulärer Entzündungen: neutrophile Gra-nulozyten (Mikrophagen), basophile Granulozyten,Makrophagen und Thrombozyten
○ Spätphase zellulärer Entzündungen: Lymphozyten,Makrophagen und eosinophile Granulozyten
● Lymphozytenpopulationen:○ T-Lymphozyten zirkulieren und rezirkulieren überBlut und Ductus thoracicus zwischen lymphatischenund nicht lymphatischen Organen und finden sichkonzentriert in bestimmten Regionen von Lymphkno-ten (parakortikale Zonen) und Milz (weiße Pulpa).
○ B-Lymphozyten sind eine mehr ortsgebundene Zell-population in primären und sekundären lymphati-schen Organen, d. h., Lymphknoten (Primär- und Se-kundärfollikel) undMilz (Follikel); Plasmazellen finden
sich auch in Lymphknoten-Marksträngen und perifolli-kulärer Milzpulpa, aber vor allem im Knochenmark.
● Das gastrointestinale mukosale Immunsystem (muco-sa-associated lymphoid tissue) muss pathogene Mikro-organismen kontrollieren und gleichzeitig Nahrungs-mittelproteine sowie kommensale Bakterien tolerieren(orale Toleranz). Bausteine des gastrointestinalen Im-munsystems sind:○ natürliche Abwehrreaktionen: Peristaltik, Mukus, se-kretorisches IgA, antimikrobielle Peptide
○ Barriere- und Effektorzellen des natürlichen (angebo-renen) Immunsystems: Epithelzellen, Mastzellen, eo-sinophile Granulozyten
○ Zellen des adaptiven (erworbenen) Immunsystems:CD4- und CD8-T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, regu-latorische T-Lymphozyten, dendritische Zellen
● Fehlfunktionen dieser komplexen protektiven Mecha-nismen im gastrointestinalen Immunsystem → chro-nisch-entzündliche Darmkrankheiten, Glutenentero-pathie, IgE-Nahrungsmittelallergien, eosinophile Gas-troenteropathien usw.
▶ Natürliche (angeborene, antigenunspezifische) Im-munreaktionen● Es handelt sich um ein genetisch determiniertes, evolu-tionsbiologisch altes System zur Erkennung und zumunspezifischen Schutz vor pathogenen Mikroorganis-men, ohne Gedächtnisfunktion und ohne Anpassung anveränderte Pathogenitätsfaktoren (ohne Plastizität).
● Durch Zellen oder Serumfaktoren werden bestimmtemolekulare Bestandteile von Mikroorganismen (patho-gen-associated molecular patterns) erkannt.
● Das natürliche Immunsystem aktiviert und steuertadaptive Immunreaktionen, es ist für die Differenzie-rung von T- und B-Lymphozyten entscheidend wichtig.→ Auch die adaptive Immunantwort auf potenzielle
Allergene (Glykoproteine) wird durch das natürliche(angeborene) Immunsystem entscheidend mit-bestimmt.
○ Häufig ist gerade die Interaktion potenzieller Aller-gene mit Rezeptoren des natürlichen Immunsystems,wie Toll-like-Rezeptoren (TLR), C-Typ-Lektinrezepto-ren (CLR) oder NLR (nucleotide oligomerization do-
Tab. 2.1 Lymphozytendifferenzierung.
Phasen Lokalisationen Funktionen
hämatopoetische Stammzellen → antigen-unabhängige Stammzellproliferation
primäre lymphoepitheliale Organe: Knochen-mark (B-Lymphozyten-Entwicklung) undThymus (T-Lymphozyten-Entwicklung)
Stammzellreservoir → Produktion im-munkompetenter Lymphozyten, positi-ve und negative Selektion
antigenabhängige Lymphozytenproliferation:immunologische Primär- und Sekundärant-worten, Gedächtnisphase
Blutzirkulation und Infiltration sekundärerperipherer lymphatischer Organe: Lymph-knoten, Milz, Leber, Tonsillen, mukosa- undhautassoziierte lymphatische Gewebe
● strategische Verteilung immunkom-petenter Lymphozyten
● klonale Expansion● Differenzierung → Effektor- und Ge-dächtnislymphozyten
Effektorphase Antigen-Kontaktstellen ● Elimination von Antigenen● Entzündungen, Allergiesymptome
Tab. 2.2 Lymphozytenzirkulation.
Organsysteme AnteileT-Lymphozyten [%]
AnteileB-Lymphozyten [%]
peripher-venösesBlut
85, davon60–70 CD4+und30–40 CD8+
15
Ductus thoracicus 90 10
Lymphknoten 75 25
Milz 50 50
2.1 Humanes Immunsystem
2
21
main-like receptor) entscheidend für eine allergischeSensibilisierung.
○ Nicht nur die Allergene selbst, sondern auch Lipide(gebunden an Glykoproteine, als Bestandteil einer mi-krobiellen Kontamination) können das natürliche Im-munsystem aktivieren und die Immunantwort inRichtung Allergie fehlprogrammieren.
● Aktivierung des natürlichen (angeborenen) Immunsys-tems durch sog. molekulare Muster (Erkennung von„Fremd“ und „Gefahr“): PRR (pattern recognition recep-tors):○ Serum-PRR: Komplementsystem○ transmembranöse Zelloberflächenrezeptoren: Toll-like-Rezeptoren, C-Typ-Lektinrezeptoren, Scavenger-Rezeptoren
○ intrazelluläre, zytosolische Rezeptoren: NLR, Inflam-masome (z. B. NALP3), nukleinsäurespezifische zyto-solische PRR
● Anatomie, Effektormechanismen und Zellen des natür-lichen Immunsystems (Auswahl):○ Epithelgewebe (Haut und Schleimhäute), mukoziliäreClearance
○ lymphoretikuläres System (lymphatische „Filterorga-ne“): Lymphknoten, Milz, Leber, Knochenmark (Mo-nozyten-Makrophagen-System [MMS]; wurde früherretikulohistiozytäres System [RHS] genannt)
○ Komplementsystem (S.23)○ Zytokine und Chemokine (S.29)○ Lipidmediatoren (Eicosanoide): Leukotriene undProstaglandine (S.24)
○ antibakterielle Peptide: C-reaktives Protein (CRP), Se-rumamyloid A, MBL (mannan-binding lectin), LPS-bindende Proteine, Defensine, Cathelizidine, Chitina-sen, Tryptase, Chymase usw.
○ Zellpopulationen: Mastzellen, eosinophile, basophileund neutrophile Granulozyten, Monozyten, Makro-phagen, dendritische Zellen, NK-Zellen (NK: naturalkiller)
▶ Adaptive (erworbene, antigenspezifische) Immun-reaktionen● Es handelt sich um ein evolutionsbiologisch junges Sys-tem zum antigenspezifischen Schutz vor pathogenenMikroorganismen durch antigenspezifische Rezeptoren.
● Integriert sind eine Gedächtnisfunktion, eine reaktiveExpansion und Aktivierung nach Stimulation sowieeine große Anpassungsfähigkeit an veränderte Pathoge-nitätsfaktoren (große Plastizität).
● Anatomische Orte der antigenspezifischen Differenzie-rung und Proliferation von T- und B-Lymphozyten sindvor allem die sekundären lymphatischen OrganeLymphknoten und Milz.
● Durch eine andauernde Rezirkulation der T-Lymphozy-ten von den lymphatischen Organen und Lymphgefä-ßen über Gewebestrukturen (Haut, Atemwege, Magen-Darm-Trakt usw.) in den Blutkreislauf und wieder zu-rück ist eine immunologische Überwachung besonders
der Grenzflächen des Organismus zur Umwelt gewähr-leistet.
● Die Effektormoleküle der B-Lymphozyten, die Immun-globuline, sind ebenfalls an strategisch entscheidendenOrten konzentriert: IgG und IgM zirkulieren im Blutse-rum, IgA findet sich in Sekreten und auf Epithelien, IgEgebunden an Mastzellen in subepithelialen Gewebenvon Haut, Atemwegen und Magen-Darm-Trakt.
● Rezeptoren des adaptiven (erworbenen) Immunsys-tems:○ T-Lymphozyten (S.24) → T-Zell-Rezeptoren (TZR)○ B-Lymphozyten (S.27) → B-Zell-Rezeptoren (BZR) undImmunglobuline (Ig)
● Experimentell können zwei Typen von Immunreaktio-nen induziert werden: IL-12-induzierte TH1-Reaktio-nen und IL-4-induzierte TH2-Reaktionen; bei Fehl-regulationen des Immunsystems mit Allergieentste-hung sind diese Haupttypen für T-Lymphozyten-ver-mittelte Gewebeentzündungen (Typ-IV-Allergien) bzw.für die Entstehung von IgE-vermittelten Allergien (Typ-I-Allergien) verantwortlich.
● Regulatorische T-Lymphozyten (Treg) sind wichtige Ef-fektorzellen für Toleranzmechanismen, sie sorgen u. a.dafür, dass sich das Immunsystem nicht gegen eigeneGewebe/Organe richtet.
● Primäre adaptive Immunantworten: Nach dem Erst-kontakt mit einem Antigen expandieren nach 7–10 Ta-gen antigenspezifische T-Lymphozyten, initial werdenspezifische Antikörper (IgM> IgG) nur in relativ nied-riger Konzentration gebildet.
● Immungedächtnis und sekundäre adaptive Immun-antworten: Nach einem Intervall von mindestens 3Wo-chen führt der erneute Kontakt mit demselben Antigeninnerhalb von 1–3 Tagen zur raschen Expansion vonantigenspezifischen T-Lymphozyten; gleichzeitigkommt es zur Produktion großer Mengen von antigen-spezifischem IgG.
▶ Erkennungs- und Reaktionsmuster des Immunsys-tems (▶ Tab. 2.3)● Drei Erkennungs- und Reaktionsmuster des Immunsys-tems sind unterscheidbar:○ „Fremd“ und „Gefahr“ (pathogene Mikroorganismen):maximale Aktivierung des Immunsystems, starkeEntzündungsreaktionen (Kollateralschäden am eige-nen Gewebe sind möglich), die immunologische Ge-dächtnisfunktion wird aktiviert.
○ „Gefahr“, aber nicht „Fremd“ (Infarkte, Traumata,anormale Körperzellen): transiente Entzündungen,keine adaptiven Immunantworten
○ „Fremd“, aber keine „Gefahr“ (Schwangerschaft, phy-siologische Darmflora): Toleranzentwicklung
● Die Reaktionsmuster des Immunsystems determinierenin vielfältigen Konstellationen Gesundheit oder Krank-heit: Infektionskrankheiten, Allergien, Autoimmun-krankheiten, Tumoren usw.
Immunologische Grundlagen
2
22
Nota bene
Eine Allergie ist durch eine Störung im immunologischenErkennungs- und Reaktionsmuster „Fremd, aber keineGefahr“ gekennzeichnet, es kommt zu einer Immunreak-tion mit krankmachenden Symptomen gegen eigentlichharmlose exogene Substanzen (Allergene).
2.2 KomplementsystemDas Komplementsystem, ein phylogenetisch relativ alterBestandteil des natürlichen (angeborenen) Immunsys-tems, besteht nicht nur aus den einzelnen Komplement-faktoren, die sich kaskadenartig gegenseitig aktivieren,sondern auch aus zahlreichen regulatorischen Proteinen,die eine unkontrollierte und unbegrenzte Komplement-aktivierung verhindern. Es ergänzt, komplementiert so-zusagen, antikörpervermittelte Immunreaktionen (daherder Name) und besteht aus drei unterschiedlichen Akti-vierungswegen, die in einer gemeinsamen Endstreckemit zytotoxischer Aktivität enden. An der Komplement-aktivierung und -regulierung sind sowohl lösliche Media-toren als auch zellgebundene Membranproteine beteiligt.Die nicht seltenen Defekte einzelner Komplementfak-toren reduzieren entweder die Immunabwehr mit derFolge charakteristischer Infektionen oder können Lupus-erythematosus-ähnliche Autoimmunkrankheiten ver-ursachen. Die hereditären Angioödeme werden entwederdurch quantitativen Mangel oder durch qualitative Defek-te des regulatorischen C1-INH verursacht.
▶ Bestandteile und Aktivierung (▶Abb. 2.2)● Das Komplementsystem ist eine durch Inhibitorenkontrollierte Kaskade, an der ca. 60 unterschiedlicheSerum- und Zellmembranproteine beteiligt sind, nachAktivierung entstehen proinflammatorische undmembranolytische Spaltprodukte.
● Eine Komplementaktivierung geht mit einer massen-haften Ablagerung von C3b direkt auf dem zu bekämp-fenden Ziel (z. B. Bakterienwand) einher, dadurch wirdes markiert und für die endgültige Elimination vor-bereitet (das bezeichnet man als Opsonierung).
● Klassischer Reaktionsweg (Aktivierung durch Immun-komplexe, die komplementaktivierende IgM- oder IgG-
Antikörper enthalten): Antigen-IgM- oder IgG-Antikör-perkomplexe→ C1 q/r/s → C4 → C2→ C3 (Opsonie-rung) → C5 bis C 9 (Chemotaxis, Lyse, Entzündung)
● Mannose-Lektin-Weg: antikörperunabhängige C 3-Ak-tivierung durch bakterielle Kohlenhydrate
● Alternativer Reaktionsweg (evolutionsbiologisch wahr-scheinlich der älteste Aktivierungsweg, denn hier sindim Prinzip weder Antikörper noch Mikroorganismendirekt an der Aktivierung beteiligt): Die physiologischeC3-Autoaktivierung auf niedrigem Niveau (C 3-tick-over) wird z. B. von Mikroben oder veränderten körper-eigenen Zellen indirekt durch eine Blockade regulatori-scher Proteine enthemmt und amplifiziert → C5 bis C 9(Chemotaxis, Lyse, Entzündung).
● Komplementwirkungen○ als Bestandteil des natürlichen, antigenunspezi-fischen Immunsystems: direkte Lyse von Bakterien,chemotaktische und proinflammatorische Wirkun-gen, Opsonierung (Förderung der Phagozytose)
Tab. 2.3 „Normale“ und pathologische Immunreaktionen.
Antigene wirksame und „normale“ Immunreaktionen ungenügende oder fehlregulierte Immunreaktionen
Krankheitserreger Immunität Infektionen bei nicht ausreichender Immunabwehr oderspezifischen Immundefekten
eigene Organe Toleranz Autoimmunkrankheiten
maligne Zellen Elimination Tumorwachstum und Metastasierung
Fremdsubstanzen Toleranz Allergien
C1, C4, C2
C5 bis C9
C3C3a, C3b
MBLMASP-1MASP-2
Bf, D, C3
klassischerReaktionsweg
alternativerReaktionsweg
Antigen-Antikörper-Komplexe
Mikroorganismen
Mannose-Lektin-Weg
mannanhaltigeMikroorganismen
Effektormechanismen‣ Entzündung‣ Opsonierung‣ membranattackierender Komplex
Abb. 2.2 Die drei Wege der Komplementaktivierung. Derklassische Reaktionsweg wird durch Antigen-Antikörper-Kom-plexe (IgM, IgG) mit Aktivierung von C 1, C 4 und C2eingeleitet. Mannanhaltige Mikroorganismen aktivieren überMBL (mannan-binding lectin), MASP-1 und -2 (MBL-assoziierteSerinproteasen) den Mannose-Lektin-Weg. Beim alternativenReaktionsweg aktivieren Mikroorganismen und die Faktoren Bfund D direkt C 3. Alle drei Wege konvergieren bei der C 3-Konvertase, die C 3 in C3a und C 3b spaltet. Durch die FaktorenC 5–C9 entsteht dann der membranattackierende Komplex, derZielzellen und Bakterien lysieren kann.
2.2 Komplementsystem
2
23
○ in Kooperation mit adaptiven Immunreaktionen: Lysevon IgG-beladenen Zielzellen (die Bezeichnung Kom-plementsystem kommt daher, dass dieses System dieWirkung von IgG-Antikörpern vervollständigt oderergänzt, sozusagen „komplementiert“)
○ Elimination von Immunkomplexen● Inhibitoren verhindern eine spontane oder überschie-ßende Aktivierung der Komplementkaskade (ungefährdie Hälfte aller zum Komplementsystem gehörenden Fak-toren und Rezeptoren haben regulatorische Funktionen):C1-Inhibitor (C1-INH), Faktor H, Faktor I, C4-bindendesProtein, „decay accelerating factor“ (CD55), „membranecofactor protein“ (MCP), Protectin (CD59) usw.
▶ Komplementdefekte● Die Bestimmung des CH50 (50-%-Hämolyse antikörper-beladener Schaferythrozyten) ist ein effektiver Suchtestfür das gesamte Komplementsystem, bei einem Nor-malwert müssen alle 9 Faktoren des klassischen Reakti-onsweges, d. h. C 1–C9, ordnungsgemäß funktionieren.
● Homozygote Defekte im klassischen Komplement-aktivierungsweg verursachen sehr niedrige oder nichtmessbare CH50-Werte (keine Hämolyse), Personen mitheterozygoten Komplementdefekten sind dagegensymptomlos und haben normale CH50-Werte.
● Bei pathologischen CH50-Werten können einzelneKomplementfaktoren im Serum immunchemisch be-stimmt werden: C 1q, C 3 und C4 (weitere nur in Spezi-allabors).
● hereditäre Komplementdefekte: hereditärer Mangel anbestimmten Komplementfaktoren:○ C1q, C 1r, C 1 s, C 2, C 4: Immunkomplexkrankheiten(Lupus-erythematosus-artige Symptome, Vaskuliti-den), rezidivierende Infektionen
○ C3: rezidivierende, schwere bakterielle Infektionen(Pneumonien, Otitis media, Sinusitiden)
○ C5–C8: rheumatoide Symptome, Lupus-erythemato-sus-artige Symptome, rezidivierende Neisseria-Infek-tionen
● Störungen inhibitorischer Faktoren:○ Mangel an C1-INH: hereditäre oder erworbene An-gioödeme (eine unkontrollierte Komplementaktivie-rung wird bei C 1-INH-Mangel nicht beobachtet, daandere regulatorische Proteine die C 1-Aktivität aus-reichend kontrollieren; für die Angioödeme ist diefehlende inhibitorische Funktion des C1-INH im Kalli-krein-Kinin-System ursächlich, s. Kap. 15.4
○ erworbener Funktionsverlust inhibitorischer Protei-ne, die den membranattackierenden Komplex C5–C9hemmen (CD55 =decay accelerating factor, CD59usw.): paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (Mar-chiafava-Anämie)
○ angeborene oder erworbene Mutationen der inhibito-rischen Proteine Faktor H oder Faktor I: atypische,d. h. nicht durch das Shigatoxin ausgelöste hämoly-tisch-urämische Syndrome
Nota bene
Komplementfaktoren sind Akute-Phase-Proteine; wäh-rend Infektionen und Entzündungen kommt es zu einemAnstieg der Serumspiegel. Trotz Komplementfaktoren-mangel sind (falsch) normale Messwerte daher möglich,wenn einzelne Komplementfaktoren während akuter fie-berhafter Infektionskrankheiten bestimmt werden.
2.3 Lipidmediatoren(Eicosanoide)Leukotriene, Prostaglandine und Thromboxane werdenauch als Lipidmediatoren oder Eicosanoide bezeichnet,die abhängig von der einzelnen Substanz und den dazugehörenden Rezeptoren pro- oder antiinflammatorischeWirkungen entfalten können. Lipidmediatoren bildensich nach Zell-/Gewebeschäden, dabei ist der zentraleStoffwechselschritt die durch Phospholipasen induzierteFreisetzung von Arachidonsäure (eine freie Fettsäure) ausZellmembranlipiden. Arachidonsäure kann dann durchLipoxygenasen und Cyclooxygenasen weiter zu Leukotrie-nen, Prostaglandinen und Thromboxanen metabolisiertwerden. Die Cysteinyl-Leukotriene sind wichtige proin-flammatorische Mediatoren.● Lipidmediatoren werden auch als Eicosanoide bezeich-net: Arachidonsäure besitzt 20 Kohlenstoffatome; „ei-kosi“: griechisches Wort für 20
● Leukotriene: Leuko: produziert von Leukozyten, trien:drei Doppelbindungen in der chemischen Struktur
● Leukotriensynthese: Arachidonsäure →Wirkung der5-Lipoxygenase→ Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTE4,LTD4)
● Aktivierung der Leukotriensynthese durch Antigene,Immunkomplexe, IgE-Triggerung, Mikroorganismen,Komplementfaktoren, Zytokine usw.
● Zielzellen: Leukozyten, Epithelzellen, Endothelzellen,glatte Muskelzellen usw.
● Rezeptoren: Cysteinyl-Leukotrienrezeptor 1 (CysLT1), B-Leukotrienrezeptor 1 (BLT1), B-Leukotrienrezeptor 2 (BLT2)
● leukotrieninduzierte Asthmaexazerbation (bei Analge-tika-Asthma-Syndrom): prolongierter (slow-reacting)Bronchospasmus
● Leukotrienantagonisten (Antileukotrienmedikamente):5-Lipoxygenase-Hemmer (Zileuton), CysLT1-Rezeptor-Blocker (Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast)
2.4 T-LymphozytenT-Lymphozyten bestimmen, ob sich eine Immunantwortin Richtung einer allergischen Sensibilisierung fehlent-wickelt. Für die Homöostase oder Balance zwischen denfunktionellen TH1-, TH2- und TH17-Phänotypen sindwahrscheinlich vor allem regulatorische T-Lymphozyten
Immunologische Grundlagen
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verantwortlich, die dadurch das Schicksal von Immunreak-tionen entscheidend beeinflussen, d. h. Toleranzentwick-lung, Allergien oder Autoimmunreaktionen. T-Lymphozy-ten sind aber nicht nur in der Sensibilisierungsphase wich-tig, sondern sind auch allergologische Effektorzellen, ver-antwortlich für Entzündungsprozesse bei klinisch manifes-ten Allergiekrankheiten. Für die meist lebenslange Persis-tenz einer allergischen Sensibilisierung ist die einzigartigeGedächtnisfunktion bestimmter T-Lymphozyten verant-wortlich (memory T cells: Gedächtnis-T-Lymphozyten).
▶ Eigenschaften von T-Lymphozyten (▶Abb. 2.3)● T-Lymphozyten= thymusabhängige Lymphozyten, Mar-ker CD3
● Effektorfunktionen von T-Lymphozyten: zelluläre anti-genspezifische Immunantworten, Erkennung von Anti-genen (lineare Peptidepitope) durch den TZR (CD4 undCD8 sind notwendige Korezeptoren), Immungedächtnisdurch Gedächtnis-T-Lymphozyten
● Lymphozyten-Homing: Migration in lymphatische undnicht lymphatische Organe mittels gewebespezifischerAdhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren
▶ T-Lymphozyten-Populationen (▶Abb. 2.4, ▶ Tab. 2.4,▶Tab. 2.5)● Die aus Mausexperimenten stammenden Bezeichnun-gen TH1- und TH2-Immunantworten können nicht ein-fach auf humane Immunreaktionen übertragen werden,an denen grundsätzlich mehrere T-Lymphozyten-Phä-notypen beteiligt sind. Die Phänotypen sind auch nichtendgültig fixiert, sie können sich unter neuen Milieube-dingungen jederzeit ändern. Diese funktionelle Plastizi-tät oder Flexibilität ist eine charakteristische Eigen-schaft humaner T-Lymphozytenpopulationen, dahersollte man –wenn überhaupt – lediglich von Th1- oderTH2-dominierten Immunantworten sprechen.
T-Lymphozyten-Vorläuferzellen
TZR–CD3–
CD4–CD8–
„Doppelnegative“
αβ TZR+CD3+
CD4+CD8+
„Doppelpositive“
αβ TZR+CD3+
CD4–CD8+
„Einfachpositive“
αβ TZR+CD3+
CD4+CD8–
„Einfachpositive“
„ZytotoxischeT-Lymphozyten“
αβ TZR+CD3+
CD4–CD8+
„T-Helfer-Lymphozyten“αβ TZR+CD3+
CD4+CD8–
γδ-T-Lymphozyten
γδ TZR+CD3+
CD4–CD8–
positive Selektion
insuffiziente Affinität fürMHC-Klasse I oder
MHC-Klasse II
Apoptose
negative Selektion
Affinität für AutoantigeneApoptose
Abb. 2.3 Differenzierung von T-Lymphozyten im Thymus.Zunächst wird der αβ-TZR, CD3, CD4 und CD8 exprimiert(doppelpositive T-Lymphozyten). Während der sog. positivenSelektion überleben nur die Zellen, die entweder MHC-Klasse-I-Moleküle (CD8 +) oder MHC-Klasse-II-Moleküle (CD4 +) erken-nen. Diese einfachpositiven T-Lymphozyten überleben die sog.negative Selektion nur, wenn sie keine Selbst- oder Auto-antigene erkennen. Die T-Lymphozyten mit dem γδ-TZR bleibendagegen doppelnegativ, d. h. sowohl CD4-negativ als auch CD8-negativ.
TH1
IFNγ
IFNγ IL-12 IL-4 IL-6 IL-2
TH2
IL-5IL-13IL-4
TH17
IL-17AIL-17FIL-22
?
Treg
IL-10TGFβ
IL-12R
IL-4R
IFNγR
IL-6RTG
FβR
TGFβR
IL-2R
naive CD4-T-Lymphozyten
STAT1
T-bet
STAT6
GATA3
STAT3SMADs
RORγT
STAT5SMADs
Foxp3
T-bet GATA3 RORγT Foxp3
TGFβ
Abb. 2.4 Funktionelle Phänotypen von MHC-Klasse-II-restrin-gierten CD4-TZR-αβ-T-Lymphozyten. Dargestellt sind die fürdie Differenzierung notwendigen Zytokine und Transkriptions-faktoren sowie die Zytokinproduktion (STAT: signal transducerand activator of transcription, T-bet: T-box expressed in T-cells,GATA: guanosine, adenosine, thymidine, adenosine family ofDNA binding proteins, ROR: retinoid-related orphan receptor,Foxp3: forkhead box protein 3).
2.4 T-Lymphozyten
2
25
● MHC-Klasse-II-restringierte CD4-TZR-αβ-T-Lymphozyten:○ TH1-Lymphozyten: IFN-γ → Abwehr intrazellulärerMikroorganismen (besonders Mykobakterien), Auto-immunreaktionen, ekzematöse Kontaktallergien
○ TH2-Lymphozyten: IL-4 und IL-5 → Parasitenabwehr,IgE-vermittelte Allergien
○ TH17-Lymphozyten: die physiologische und patholo-gische Bedeutung dieser Zellpopulation ist Gegen-stand aktueller Forschungen
○ regulatorische MHC-Klasse-II-restringierte CD4-TZR-αβ-Treg-Lymphozytenphänotypen (regulatorische
CD4-T-Lymphozyten): CD25 + Foxp3+ , TGF-β- undIL-10 → Regulation und Suppression von Immunreak-tionen, Selbsttoleranz, die Induktion regulatorischerT-Lymphozyten ist ein möglicher Wirkmechanismusvon Allergen-Immuntherapien
● MHC-Klasse-I-restringierte CD8-TZR-αβ-T-Lymphozy-ten: zytotoxische T-Lymphozyten (diese Bezeichnungist aber eine grobe Vereinfachung und teilweise sogarirreführend)
Tab. 2.4 Die Lymphozytenpopulationen im peripheren Blut können nach Markierung der CD-Antigene mit monoklonalen Antikörpernmittels Durchflusszytometrie gemessen werden.
Zellpopulationen im peripher-venösen Blut CD-Antigene Normbereiche
T-Lymphozyten CD3 900–2300/µL
CD4-αβ-T-Lymphozyten CD3 und CD4 450–1500/µL
CD8-αβ-T-Lymphozyten CD3 und CD8 300–1300/µL
CD4/CD8-Quotienten CD4/CD8 ● 1. Lebensjahr: 1,5–2,9● 2.–6. Lebensjahr: 1,0–1,6● 7.–17. Lebensjahr: 1,1–1,4● ≥ 18. Lebensjahr: 0,6–2,8
B-Lymphozyten CD19 100–650/µL
NK-Lymphozyten („Killerzellen“) CD16 und CD56 200–400/µL
Tab. 2.5 Phänotypen und Funktionen ausgewählter Lymphozytenpopulationen.
Populationen Phänotypen (in Klammern charakteristischeintrazelluläre Transkriptionsfaktoren)
Funktionen
naive αβ-T-Lymphozyten CD3+CD45RA+ TZRαβ+ adaptive Immunreaktionen, MHC-Klasse-I/II-restringiertePeptidbindung
Effektor-Gedächtnis-T-Lymphozyten
CD3+CD45RO+CD62L–CCR7– vor allem in der Blutzirkulation, Effektorfunktionen
zentrale Gedächtnis-T-Lymphozyten
CD3+CD45RO+CD62L +CCR7 + vor allem in Organen des lymphatischen Systems,schnelle Proliferationsfähigkeit
TH1-Lymphozyten CD3+CD4+ (T-bet +) lymphozytenvermittelte Immunreaktionen, Makropha-genaktivierung, produzieren vor allem INF-γ und TNF-α
TH2-Lymphozyten CD3+CD4+ (GATA3 +) Helferlymphozyten für B-Lymphozyten, produzieren vorallem IL-4, IL-5 und IL-13
TH17-Lymphozyten CD3+CD4+ (RORγT +) Effektorzellen in Entzündungen, produzieren vor allem IL-17 und TNF-α
regulatorische CD4-T-Lymphozyten (Treg)
CD3+CD4+CD25 + (Foxp3 +) Suppressorlymphozyten, produzieren vor allem TGF-βund IL-10
CD8-αβ-T-Lymphozyten CD3+CD8+ lymphozytenvermittelte Immunreaktionen, antigenspe-zifische Zytotoxizität, produzieren INF-γ, TNF-α, Perforin,Granzym
γδ-T-Lymphozyten CD3+ TZRγδ+CD4–CD8– natürliche Immunreaktionen innerhalb von Epithelgewe-ben, produzieren INF-γ, TNF-α
naive B-Lymphozyten CD19 + IgM+ IgD+ humorale antigenspezifische Immunreaktionen, Anti-genpräsentation, Produktion von Immunglobulinen
Gedächtnis-B-Lympho-zyten
CD19 +CD27 + IgM+ besitzen hochaffine B-Lymphozytenrezeptoren, schnelleProliferations- und Differenzierungsfähigkeit
Plasmazellen CD38 +CD138 + Produktion von hochaffinen Immunglobulinen
NK-Zellen CD3–CD56 +CD16 +CD94 + natürliche, antigenunabhängige Zytotoxizität, produzie-ren INF-γ, TNF-α, Perforin, Granzym
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▶ T-Zell-Rezeptoren (TZR) und antigenpräsentierendeMoleküle (▶Abb. 2.5)● TZR erkennen Antigene nur im Kontext mit antigenprä-sentierenden MHC-Molekülen (HLA Nomenklaturwww.hla.alleles.org): > 95 % aller humanen T-Lympho-zyten exprimieren αβ-TZR, die restlichen γδ-TZR.
● MHC-Klasse-I-Moleküle (HLA-A, HLA-B, HLA-C, Ex-pression auf allen kernhaltigen Zellen): Präsentationendogener, durch das Proteasom generierter Peptidan-tigene (Länge: 8–11 Aminosäuren) und Interaktion mitdem CD8-Korezeptor → Stimulation von CD8-T-Lym-phozyten
● MHC-Klasse-II-Moleküle (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP,Expression auf APDZ): Präsentation phagozytierter exo-gener Peptide (Länge: 11–24 Aminosäuren) und Inter-aktion mit dem CD4-Korezeptor → Stimulation vonCD4-T-Lymphozyten
● Neben den an die TZR gebundenen MHC-Klasse-II-Anti-gen-Komplexen bestimmen Signalmoleküle (CD80/86,ICOS-Ligand, PD-Ligand, OX40-Ligand) und Zytokinevon APDZ die Polarisation von CD4-T-Lymphozyten inTH1 (durch IL-12 und IFN-γ), TH2 (durch IL-4), TH17(durch IL-6 und TGF-β) und Treg (durch TGF-β und IL-2):Diese Polarisation ist abhängig von der Art des Anti-gens, der Dosis, dem genetischen Hintergrund, dem Ge-webemilieu und zusätzlichen Signalen vom natürlichenImmunsystem (danger signals).
● T-Lymphozyten-Aktivierung durch drei Signale:○ Signal 1: Erkennung von Antigenen und antigenprä-sentierenden MHC-Molekülen durch TZR
○ Signal 2, „danger signal“ (ohne Kostimulation werdenTZR-aktivierte T-Lymphozyten anerg): Kostimulation(CD28, ICOS) oder Koinhibition (CTLA-4, PD1)
○ Signal 3 (Zytokine): bestimmen den funktionellenPhänotyp der T-Lymphozyten, z. B. IL-4 → TH2-Lym-phozyten, IFN-γ→ TH1-Lymphozyten
2.5 B-Lymphozyten undImmunglobulineAntigenspezifische Antikörper (Immunglobuline) derIgM- und IgG-Antikörper-Klassen sind wichtige Effektor-moleküle des adaptiven Immunsystems. Zu ihren Funk-tionen gehören Agglutination, Präzipitation und Neutrali-sation von Antigenen durch Komplementaktivierung undBindung an Fc-Rezeptoren. Mit der therapeutischen An-wendung von Immunglobulinen hat in der Medizin eineneue Ära begonnen, die Therapie mit biologischen Im-munmodulatoren (= Biologika oder passive Immunthera-pien). Durch Interaktionen von allergenspezifischen B-Lymphozyten mit TH2-Lymphozyten, die den CD40-Li-ganden exprimieren und IL-4 sezernieren, können dieseB-Lymphozyten zu IgE-sezernierenden Plasmazellen dif-ferenzieren. Die so produzierten allergenspezifischen IgE-Antikörper und deren Bindung an hochaffine Rezeptorenauf Mastzellen und basophilen Granulozyten sind die Ur-sache für Typ-I-Sensibilisierungen und Typ-I-Allergien.Durch eine erfolgreiche Allergen-Immuntherapie kannbei Typ-I-Allergien ein Wechsel von der Immunglobulin-klasse IgE zu IgG induziert werden.
▶ Eigenschaften von B-Lymphozyten und Immunglobu-linen● B-Lymphozyten =Bursa-äquivalente Lymphozyten,Marker CD19
● Effektorfunktionen von B-Lymphozyten: humorale an-tigenspezifische Immunantworten, Erkennung vondreidimensionalen Antigen-Konformationsepitopendurch membranständige Immunglobuline (BZR), Pro-liferation und Differenzierung von B-Lymphozyten zuPlasmazellen → Produktion von Immunglobulinen,Immungedächtnis durch Gedächtnis-B-Lymphozyten(memory B cells)
● Historie: Behring und Kitasato 1890: Beschreibung vonAntikörpern (antibody) und Immunkörperbildnern (an-tigen = antibody generation = Substanz, die vom Orga-nismus als fremd erkannt wird und eine Immunant-wort auslösen kann). Tiselius und Kabat 1939: Serum-elektrophorese mit Auftrennung in die Fraktionen Al-bumine, α-Globuline, β-Globuline und γ-Globuline; An-tigene depletieren die γ-Globulin-Fraktion, daraus ent-standen die Bezeichnungen Immunglobuline und IgG.
● Immunglobuline (=Antikörper) sind Glykoproteine mitgemeinsamer Grundstruktur in Blut, Gewebeflüssigkei-ten und Sekreten: zwei identische schwere H-Ketten
TZR
Antigen-präsentierende Zellen alle kernhaltigen Zellen
T-Lymphozyten
MHCKlasse II
CD4
Cαγε εD4
D3
D 2
D 1
δ
αβ
ζζ
Cβ
β2m
Vα
α2 β2
α1 β1
VβTZR
MHCKlasse I
CD8
Cαγε εδ
ζζ
Cβ
Vα
α3
α2 α1
Vβ
Abb. 2.5 T-Zell-Rezeptoren (TZR). Erkennung von Antigenenund MHC-Molekülen durch TZR-α- und -β-Ketten, derenvariable V-Regionen die Antigenspezifität bestimmen. Dasaktivierende Signal wird über die CD3-Untereinheiten δ, γ, ε undζ weitergeleitet. Die aus vier Domänen bestehenden CD4-Korezeptoren binden an MHC-Klasse-II-Moleküle, die aus zweiKetten (α, β) aufgebauten CD8-Korezeptoren binden an MHC-Klasse-I-Moleküle (β2m: β2-Mikroglobulin).
2.5 B-Lymphozyten und Immunglobuline
2
27
und zwei identische leichte L-Ketten (κ oder λ), verbun-den durch Disulfidbrücken→ Y-Konfiguration
● Das humane Immunsystem verfügt über 5 schwere H-Ketten mit unterschiedlicher primärer Aminosäurese-quenz, die 5 verschiedene Immunglobulinklassen bil-den: γ und IgG (mit den Subklassen IgG1-IgG4), μ undIgM, α und IgA (mit den Subklassen IgA1 und IgA2), δund IgD, ε und IgE.
● Die leichten Ketten (L) sind aus 2 (CL und VL), dieschweren Ketten (H) aus 4–5 Moleküldomänen (VH,CH, C 1, C 2 und ggf. C 3) aufgebaut, die variablen Mole-küldomänen (hypervariable Regionen, complementarydetermnining regions) VL und VH bilden an den oberenEnden der Y-Konfiguration die zwei identischen Anti-gen-Bindungsstellen.
● Immunglobuline kommen in zwei Funktionsstrukturenvor – als Zelloberflächenrezeptoren (BZR) und als lösli-che Effektormoleküle: Sensibilisierung unspezifischerEffektorzellen durch IgE auf Mastzellen oder IgG aufMakrophagen, Antigenneutralisation (Bakterien, Viren,Toxine), Antigenagglutination, -präzipitation und -op-sonierung (Bakterien, Viren) und damit verbessertePhagozytose, Komplementaktivierung mit komple-mentvermittelter Zytotoxizität
● Definitionen: Paratope sind Immunglobulinbereiche,die Antigene binden; Epitope sind Antigenbereiche, andie Immunglobuline binden; Idiotypen sind individuel-le variable Immunglobulindomänen, inklusive der Anti-genbindungsbereiche; die konstanten Immunglobulin-domänen werden als Isotypen bezeichnet (Immunglo-bulinklassen G, A, M, D und E).
▶ Immunglobulinisotypen (▶Abb. 2.6, ▶ Tab. 2.6). Nachder konstanten Domäne der Immunglobuline unterschei-det man verschiedene Isotypen, die unterschiedliche Ef-fektorfunktionen vermitteln:● Immunglobulin G (Molekulargewicht: 150kDa, vierSubklassen: IgG1–IgG4): Rhesus-Isoagglutinine, Typ-II-und -III-Allergien, Wärmeautoantikörper, Antikörperder sekundären Immunantworten (Haupteffektor-Im-munglobuline von adaptiven Immunreaktionen), Anti-genneutralisation (Bakterien, Viren, Toxine), Immun-abwehr des Neugeborenen in den ersten Lebensmona-ten durch transplazentaren Transfer von der Mutter
● Immunglobulin A (Molekulargewicht der Dimere:400kDa, zwei Subklassen: IgA1 und IgA2): immunologi-sche Schleimhautbarriere; dimeres IgAwird aktiv aufdie luminale Oberfläche von Epithelzellen transpor-tiert.
● Immunglobulin M (Molekulargewicht der Pentamere:950kDa): Antikörper der primären Immunantworten(die relativ geringe Affinität der IgM-Paratope wird da-bei durch die Pentamerkonfiguration mit zahlreichenBindungsstellen teilweise kompensiert), AB0-Isoagglu-tinine, Kälteagglutinine, Rheumafaktor
● Immunglobulin D (Molekulargewicht: 175kDa): Anti-körper der natürlichen Immunabwehr, Differenzierungvon B-Lymphozyten
● Immunglobulin E (Molekulargewicht: 190kDa):○ Historie: 1921 publizierten Prausnitz und Küstner diepassive Sensibilisierung der Haut (Prausnitz-Küstner-Test). 1960–1965 führten Arbeiten von Ishizaka undJohansson zur Entdeckung des IgE.
V L
C L
V H
CεH
Cε2
Cε2
Cε3
Cε3
Cε4
Cε4
CL
VL CεH
VH
V L
C L
V H
CεH
Cγ2
Cγ2
Cγ3
Cγ3
CL
VL CεH
VH
J-Kette
IgA IgD
J-Kette
IgM
IgE IgG
Fab
Fc schwere Kettenleichte Ketten
Abb. 2.6 Struktur von Immunglobuliniso-typen. Zwei identische schwere Ketten(dunkelblau und grau) und zwei leichteKetten (hellblau), die durch Disulfidbrückenverbunden werden.
Immunologische Grundlagen
2
28
○ Durch Bindung antigenspezifischer IgE-Antikörper er-halten Mastzellen und basophile Granulozyten anti-genspezifische Eigenschaften: Typ-I-Allergien, Im-munabwehr von Parasiten
○ An der Regulation der IgE-Synthese sind zahlreicheZytokine und Chemokine beteiligt (Prinzip der Re-dundanz): IL-4 und IL-13 (Differenzierung und Pro-liferation von TH2-Lymphozyten, Entwicklung undAktivierung von B-Lymphozyten mit IgE-Produktion);IL-9 wirkt synergistisch mit IL-4 und IL-13; IFN-γ undTGF-β antagonisieren IL-4 und IL-13. Die Differenzie-rung und Proliferation von TH1-Lymphozyten und da-mit eine Hemmung der IgE-Produktion bewirkenauch IL-12, IL-18 und IL-23.
2.6 Zytokine und Chemokine▶ Zytokine. Sie haben vielfältige Aufgaben im Verlauf al-lergischer Immunreaktionen. Einerseits orchestrieren siedie T-Lymphozyten-Differenzierung und sind somit ent-scheidend für allergische Sensibilisierungen, andererseitsverursachen sie als Effektorzytokine die klinischen Symp-tome von Allergiekrankheiten. Zytokine können in Famili-en klassifiziert werden, ihre Wirkungen werden durchspezifische Zytokinrezeptoren vermittelt. Die vielfältigenAktionen der Zytokine im Rahmen der Sensibilisierungs-,Effektor- und Rückbildungsphase von allergischen Ent-zündungen werden unter dem Begriff Allergie-Zytokin-netzwerk zusammengefasst. Mit der gezielten therapeuti-schen Blockade von Zytokinen oder deren Rezeptoren hatin der Medizin eine neue Ära begonnen, die Therapie mitbiologischen Immunmodulatoren (sog. Biologika).
● Definition: Zytokine (Proteine und Glykoproteine) sindMediatoren, die nach parakriner oder autokriner Sekre-tion und Bindung an spezifische Rezeptoren Immun-reaktionen regulieren; durch Wirkungen auf Zellwachs-tum und -differenzierung, durch Aktivierung zur Pro-liferation oder Apoptoseinduktion in Zielzellen; typischfür das Zytokinsystem sind Pleiotropie und Redundanz.
● Die T-Lymphozyten-Phänotypen werden vor allem an-hand ihrer Zytokinsekretion identifiziert.○ TH1-Lymphozyten→ IFN-γ und TNF-β (IgG-Produkti-on)
○ TH2-Lymphozyten→ IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25 undIL-31 (IgE-Produktion)
○ regulatorische CD4-T-Lymphozyten (Treg)→ TGF-βund IL-10
● Familie der Hämatopoetine: IL-2 (Proliferation und Ak-tivierung von T- und B-Lymphozyten), IL-3 (Aktivierungvon Vorläuferzellen der Hämatopoese), IL-4 (Differen-zierung und Proliferation von TH2-Lymphozyten, Ent-wicklung und Aktivierung von B-Lymphozyten mit IgE-Produktion, Suppression von TH1-Lymphozyten), IL-5(Entwicklung und Differenzierung von eosinophilenGranulozyten und B-Lymphozyten), IL-9 (Kofaktor fürdie Mastzellentwicklung), IL-13 (Entwicklung und Dif-ferenzierung von B-Lymphozyten mit IgE-Produktion)
● IL-1-Familie: IL-1α/β (Aktivierung von T-, B-Lymphozy-ten und Makrophagen, Akute-Phase-Reaktion), IL-18,IL-33
● IL-6-Familie: IL-6 (Entwicklung und Differenzierungvon B- und T-Lymphozyten, Akute-Phase-Reaktion,ähnlich Wirkungen wie IL-1β), IL-11, IL-27, IL-31
Tab. 2.6 Effektorfunktionen und Verteilung von Immunglobulinisotypen.
IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE
Prozentanteile an den Immun-globulinen in Serum von peri-pher-venösem Blut
10% < 0,5% 75% 15% < 0,01%
Serumkonzentrationen [mg/mL]
0,5–4 < 0,1 3–10 1–3,5 0,3–1 0,2–0,5 0,5–3,5 meist< 0,003
Halbwertszeiten im Serum 5 Tage 3 Tage 3 Wochen 3 Wochen 3 Wochen 3 Wochen 6 Tage 3 Tage
Antigenneutralisation + – + + + + ++ + + ++ –
Aktivierung des klassischenKomplementreaktionsweges
+ – + + + ++ – – –
Aktivierung des alternativenKomplementreaktionsweges
– + + + + + + –
Fc-Rezeptoren (FcR) nichtbekannt
FcδR FcγR I, II,und III
FcγR II FcγR I, II,und III
FcγR I, IIund III
FcαR FcεR Iund II
Bindung an die Makrophagen-Fc-Rezeptoren
– – + + + + ++ – ++ –
Bindung an Mastzellen – – + (+) + (+) – + + +
Epitheldurchgängigkeit + – – – – – ++ + –
Plazentadurchgängigkeit – – + + + + ++ + – –
Diffusion in Gewebestrukturen + – + + + + + + ++ + + + + ++ +
2.6 Zytokine und Chemokine
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