Infecciones invasivas por Streptococcus pyogenes
en niños con varicelaen niños con varicela
Declaracion de conflictos de interes
No conflicto de interés con industria farmacéutica
relacionado a la presente conferencia
Objetivos de Aprendizaje
�Describir la epidemiologia de las infecciones
bacterianas invasivas por Estreptococo del
grupo A en niños con Varicela
�Reconocer las manifestaciones clínicas de la
fascitis necrotizante y síndrome de shock tóxicofascitis necrotizante y síndrome de shock tóxico
�Discutir las opciones terapéuticas para el
manejo de las infecciones invasivas por Strep A
�Describir el impacto de la vacunación contra la
Varicela
María de 4 años de edad, previamente sanas, inicio brote
de varicela 5 días previos a su admisión. Al 3er día
manifestó dolor localizado en 1/3 medio de muslo derecho
que aumento progresivamente en intensidad asociado a
tumefacción, leve eritema e incremento de T° > 39°C.Evaluada por medico con Dx Celulitis quien le indica
Caso Clinico
Evaluada por medico con Dx Celulitis quien le indica
cefalexina 50 mg/K/d. Al 5to persiste febril con malestar
general, dolor persistente en muslo y progresión de lesión
eritematosa a violácea con aparición de bulas sero-
hemática.
Vacunas PAI completas, contacto con varicela en el CEI.
Medicada con ibuprofeno para manejo de fiebre y dolor
Examen Clinico
Irritable,hidratada, llenado
capilar < 2”
FC: 160/min FR: 36/min
PA:100/40 and T: 38.5°CPA:100/40 and T: 38.5°CRash scarlatiniforme
predominantemente en
tronco
Laboratorio
CBC: Hto 29%, WBC 18,000 with 3% bands , 76% seg and150,000 platelets.
CRP:43 mg/dl, PT 1.39 PTT 1.6 Fibrinogen: 230 mg/dl
G:85 mg/dl U:50 mg/dl Creat: 1.35, Na: 130 meq /lt, K: 4.3meq/lt
TGO: 58 U/l, TGP 72 u/L, Alb:3.2 gr/dl/Glob 2.1 gr/dlTGO: 58 U/l, TGP 72 u/L, Alb:3.2 gr/dl/Glob 2.1 gr/dl
LDH: 1200 mg/dl, CPK-CK: 48 , Orina: Hb ++
Hemocultivo en curso
Varicela es la enfermedad exantemática másfrecuente motivo de consulta y hospitalización enniños previamente sanos en el Perú
COMPLICACIÓN Nº CASOS
Sepsis/shock 24
Fascitis necrotizante 21
Causas de muerte en niños con Varicela
Neumonía 16
CID 5
Encefalitis viral 2
Laringotraqueobronquitis 1
Fuente: Servicio de Infectología ISN , Lima 1986-93
Fuenrte: Oficina Estadística INSN 1986 a 1992
80
100
120
Casos hospitalizados por complicaciones de varicela por grupo etareo, INSN 2011
Total: 213
0
20
40
60
Menor
1a
1a - 4a 5a - 9a 9a - 14a 15a -
más
Nº Casos
Candela J. Complicaciones de varicela motivo de hospitalización en niños
previamente sanos. INSN, 2011.
Varicela Complicada en un Hospital Pediátrico de Referencia,
Perú 2001-2011
Miranda E, Candela J, Díaz P et al. Rev de Salud Pub y Med Exp.
Cultivo de secreciones y tejido obtenido durante desbridamiento en SOP: Streptococus pyogenes (Strep A)
Mortalidad global por patógeno infeccioso específico
� Enfermedad Severa por Strept A:
� Cardiopatia reumatica
� Glomerulonefritis post-estreptococica
� Enfermedad invasiva
� Faringitis e infecciones de piel y tejidos
blandos
World Health Report 2004 (http//www.who.int)
Infección invasiva por Strep A: Epidemiologia
CDC. Incidencia 2 a 3 casos/100 000 habitantes x año
•85% Ocurrencia esporadica en la comunidad
•10% Adquirido en el hospital
•4% Estancia prolongada en centros de cuidados
•1% Contacto cercano
Tasa de ataque secundario en contactos domiciliarios es 2.9 casos per 1000 contactos
Mortalidad: 30% a 80% en adultos y 5% a 10% en niños
American Academy of Pediatrics. Severe Invasive Group A Streptococcal Infections: A subject Review. Pediatrics
1998, 101 (1): 136-140
Centers for Disease Control and Prevention. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs). ABCs Report: group A
Streptococcus, 2012. www.cdc.gov/abcs/reports-findings/survreports/gas12.html (Accessed on August 06, 2014)
Numero estimado de casos y muertes por enfermedad
invasiva por Strep A
http//infection.thelancet.com Vol5 Nov 2005
Factores de riesgo
�Varicela Zoster� Influenza
� Trauma, cirugía y quemadura
� Inmunosupresión o inmunodeficiencia
� Malignidad
Fuentes de bacteriemia: más frecuente piel/tejidos blandos.Otros: faringe (raro), pulmones (influenza) y osteoarticular. En25% de casos no se identifica la fuente.
Laupland KB, Davies HD, Low DE, et al. Invasive group A streptococcal disease in children and association
with varicella-zoster virus infection. Ontario Group A Streptococcal Study Group. Pediatrics 2000; 105:E60.
Lamagni TL, Neal S, Keshishian C, et al. Severe Streptococcus pyogenes infections, United Kingdom,
2003-2004. Emerg Infect Dis 2008; 14:202.
� Infantes
� Usuarios de drogas endovenosas
Re-emergencia y virulencia de Strep A “Bicho carnivoro” (1985-1994)
Proteína M: Facilita adherencia y tiene actividad anti-
fagocítica
M-1 and M-3
Exotoxinas: SPE-A, SPE-B, SPE-C, SSA, NDAaseExotoxinas: SPE-A, SPE-B, SPE-C, SSA, NDAase
“Superantigenos”
Huésped: Falta de anticuerpos tipo específicos
contra proteína M y exotoxinas de Strep A
Schwartz B, Facklam RR, Breiman RF. Changing epidemiology of group A streptococcal infection in the USA.
Lancet 1990; 336:1167.
Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic
shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989; 321:1.
Superantigen / Células T
Masiva activación policlonal de Cel T
Liberación masiva de citoquinaLiberación masiva de citoquina
(TNF-alpha, IL-1, IL-6, others)
Capillary leakage
Expresión clinica
(Fiebre, injuria tisular, rash, hypotension, shock)
Destrucción fulminante de tejidos, signos de
toxicidad sistémica asociada a alta mortalidad
Infección Necrotizante (celulitis, miositis and fascitis)
� Día de 1ra manifestación (dolor localizado): 2,8 d ( 1-5d )
� Exan escarlatiniforme: 42% casos
� Hallazgos locales a la admisión en emergencia:
� Dolor desproporcionado para la apariencia clínica: 33% casos
Fascitis necrotizante en niños previamente sanos
con Varicela, INSN 1995-2001
apariencia clínica: 33% casos
� Tumefacción más extensa que eritema: 28%
� Lesión violácea con o sin bulas serohemáticas: 17% casos
� Lesión necrótica: 50%.
López I, Candela J. Fasciits necrosante en niños con varicela. Congreso Peruano de Pediatría 2002
�Signos de toxicidad sistémica ( < 24 h de admisión): 62% �Síndrome Shock Toxico: 5/24 casos ( <24 h de admisión): 20%
Test SCORE
C-reactive protein
>= 15 mg/dl 4
Total with blood cell count (mm3)
15,0000 a 25,000 1
>25,000 2
Hemoglobin (gr/dL)
Indicadores laboratoriales de riesgo para Fascitis Necrotizante
Score >= 6: PPV 92% y NPV 96%Deberian ser evaluados parainfección nercrotizante de piel ytejidos blandos
Otros hallazgos:13.5 a 11 1
<11 2
Sodium (mmol/L)
<135 2
Creatinine (mg/dL)
>1.6 2
Glucose (mg/dL)
> 180 1
Otros hallazgos:� Hipoalbuminemia� Incremento de DHL� Incremento de CPK� Hemoglobinuria sin hematuria
Napolitano MN. Severe soft Tissue Infections
Infect Dis Clin N Am 23(2009) 571-591
� Rayos X (evidenciar presencia de gas en tejidos blandos)
� Ultrasonido( identificar abscesos profundos)
� TEM ( Engrosamiento asimétrico de fascia, presencia de gas o abscesos)
� MRI podría ayudar a identificar lesion necrotizante en
Otras pruebas diagnosticas
� MRI podría ayudar a identificar lesion necrotizante en extremidades
� Punción aspiración con aguja (Gram y cultivo)
� Biopsia: Infiltrado PMN en fascia y tejidos blandos, y cultivo
Estudios de imágenes no deberían retrasar la intervenciónquirúrgica cuando hay crepitación , evidencia de compromisoprogresiva o áreas difíciles de desbridar (cuello, abdomen, tórax )
� Shock y falla orgánica múltipletemprana
� Presente en 30% de casos deinfección invasiva por Strep A
� Tasa de fatalidad 30% a 60%
� No puerta de entrada evidente en
Síndrome de Shock Toxico por Streptococo Grupo A (SSTS)
� No puerta de entrada evidente en45% casos
� Síndrome Influenza like: 20% casos
� Exantema escarlatiniforme en 10%casos
� Alteración del estado de conciencia eincremento de creatinina precedehipotensión (40 to 50% casos)
Diagnostico de Strep A SSTS
� Aislamiento de Strep A en sitios normalmente estériles (sangre, LCR, fluido peritoneal, infección de herida, especímenes de biopsia)
� Hipotensión: PS< 90 mmHg o <5th percentil/edad o shock
Más 2 o más de los siguientes:
� Alteración función renal: creatinina > 2 veces VMN/edad
� CID o plaquetas < 100,000 /mmm3
� Disfunción hepática: > 2 veces VMN de TGP, TGO, o bilirrubina
� ARDSA
� Exantema escarlatifinorme
� Necrosis de tejidos blandos (incremento en CK)
Working Group on Severe Streptococcal Infection
Organismo Staphylococcus
aureus
Streptococccus
pyogenes
Meningococo
Toxin TSST-1,
enterotoxin
Pyrogenic
exotoxin
Endotoxin
Asociación
Epidemiologia
Menstruación con
uso de tapón
Varicela Defict
complemento
Clinica
Comparación de Síndromes de Shock Bacterianos en
niños
Rash Escarlatiniforme Escarlatiniforme Purpúrico
Lengua “fresa” “fresa” Normal
Coagulopatia Leve Leve Severa
Infección focal Uso de tampón
Abscesos
Fasciitis
necrotizante
Usualmente
ausente
Tratamiento Oxaciln+clindamici Oxaciln+clindamic Cefp 3er+ aminogl
Cirugía Drenar foco Desbridamiento Tardía (si necrosis)
Todd J. Toxic Shock Syndrome. Pediatric Infectous Disease Texbook. Sarah Long 2004
Tratamiento: Especialistas en cuidados críticos,
cirujano e infectólogo
� Tratamiento del shock y complicaciones:
� Altas cantidades de fluidos endovenosos
� Vasopresores
� Desbridamiento quirúrgico:
� Exploración temprana, cirugía agresiva, y/o � Exploración temprana, cirugía agresiva, y/o
desbridamientos seriados
� Urgente: inestabilidad hemodinámica y
extensión a otras áreas de difícil desbridamiento
(cabeza, cuello, tórax y abdomen)
� Fasciotomía, amputación o histerectomía
� Strep A permanece susceptible a :
Dosis: Penicillin 200 000 a 400 000 u/k/d
• Efecto inoculo (Eagle, 1952):
“En infecciones por Strep A severas y con alto inoculobacteriano; la replicación y la expresión de la PBP esta disminuidapor lo que la eficacia clínica dela penicilina esta disminuida”.
Terapia antibiotica
por lo que la eficacia clínica dela penicilina esta disminuida”.
� La clindamicina debería ser asociada porque no es afectada porel efecto inoculo, inhibe la síntesis de Proteína M y exotoxinas,y tiene un efecto post-antibiótico más prolongado
Penicillin-binding protein expression at different growth stages determines penicillin efficacy in vitro and in vivo: an explanation for inoculum effect. J Infect Dis, 1993 Jun, 167(6):1401-5
•Stevens DI et al. The Eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erytromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J Infect Dis. 1988 Jul;158(1):23-8
•Mascini IM et al. Penicillin and clindamycin differentially inhibit the production of pyrogenic exotoxins A and B by group A streptococci. Int J Antimicrob Agents, 2001 Oct:18(4):395-8
•Coyle E et al. Influence of linezolid, penicillin, and clindamycin, alone and in combination, on Streptococcal Pyrogenic Exotoxin A Release. Antimicrob Agent and Chemothe, May 2003: 1752-55
Antibiótico
Proporción de evolución favorable
Superficial Profunda
Inhibidor de pared celular
12/25 (48%) 1/7 (14%)
Evolución por tipo de terapia antibiotica inicial
independiente de la intervención quirurgica
celular
Inhibe sintesis proteíca con o sin inhibidor de pared celular
10/12 (83%) 10/12 (83%)
Probability 0.07 0.004
Zimbelman J, Palmer A, Todd J. Improved outcome of clindamycin compared with betalactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. Ped Infect J. 1999 Dec,18(12):1096-100
Terapia empírica antibiotica inicial:
� Pen/inh BL + Clindamicina
� Agregar Vancomicina si sospecha de MRSA-CA
de acuerdo a epidemiologia local
� No monoterapia con clindamicina pór variación en
la susceptibilidad geografica (MLS)
•Ikebe T et al. Antimicrobial susceptibility survey of Streptococcus pyogenes isololated in Japan from patients with severe invasive group A streptococcal infections. Antimicrob Agents Chemother, 2005 Feb,49(2):788-90•Kaplan EL et al. Susceptibility of group A beta-hemolytic streptococci to thirteen antibiotics: examination of 301 strains isolated in the United States between 1994 and 1997. Pediatr Infect Dis J. 1999 Dec;18(12):1069-72.
la susceptibilidad geografica (MLS)
� Adecuar con resultados de cultivos(24 a 48 hour)
Duración del tratamiento antibiotico
� Individualizar
� Bacteriemia, mínimo 14 días
� Necrosis de tejidos blandos,
14 días desde el último cultivo14 días desde el último cultivo
positivo obtenido durante el
desbridamiento quirúrgico
� Terapia combinada:
� No consenso en duración
� Afebril, no clínica de SSTS
o tejido necrótico
Immunoglobulina IV como terapia adjunta en enfermedad
invasiva severa por Strep A GAS(IGIV): 2gr/kg
Study Design N° of Patients Case Fatality Rate (%)
NF and myonecrosis, case
series- active survillance
IGIV: 10
No IGIV: 4
19
25
NF, case series- active
survillance
IGIV: 10
No IGIV: 67
10
37
STSS, multicenter placebo
RCT
IGIV: 10
Placebo: 11
10
36
•Kaul R et al. Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome--a comparative observational study. The
Canadian Streptococcal Study Group. Clin Infect Dis. 1999 Apr;28(4):800-7.
•Norrby-Teglund A et al. Successful management of severe group A streptococcal soft tissue infections using an aggressive medical
regimen including intravenous polyspecific immunoglobulin together with a conservative surgical approach. Scand J Infect Dis.
2005;37(3):166-72.
•Sriskandan Sh et al. Human intravenous imnoglobulin for experimental streptococcal toxic shock: bacterial clearence and modulation of
inflamation. J Antimicrob Chemother 2006, 58, 117-124
• Norrby-Teglund A and Low DE. Myositis, Pyomyositis,and Necrotizing Fasciitis. Pediatric Infectous Disease Texbook. Sarah Long 2009
Inhibición de la actividad de superantígenos a travésanticuerpos neutralizantes, opsonización a través deanticuerpos contra proteína M y efecto anti-inflamatorio general
RCT Placebo: 11 36
STSS, case control study IGIV: 21
No IGIV: 32
33
66
VACUNA VARICELA
Vacuna a virus vivo atenuado ( cepa OKA, Japón 1974)
Dosis de 0.5 ml contiene no menos de 1,000 y 35000
UFP de VZV.
Esquema: AAP 1995 USAEsquema: AAP 1995 USA
•Niños 12 meses a 12 años 1 dosis.
•Niños 13 años y mayores 2 dosis ( 0, 1-2 mes).
Vía subcutánea
VACUNA VARICELA
PRE LICENCIA:
•Prevenir enfermedad: 70 % a 90%
EFECTIVIDAD con 01 dosis, USA
•Prevenir formas severas: 95%
POST LICENCIA:
•Prevenir enfermedad: 84% a 86%
•Prevenir formas severas: > 97%
Impacto de la vacunación contra varicela:
(Vigilancia post licenciatura de la vacuna, USA
1995 a 2001)
Reducción:Reducción:
Casos de varicela en un 80 a 85 %
Hospitalizaciones en 72%
Muertes en 75%
DURACION DE INMUNIDAD
Estudios de seguimiento en niños inmunizados
•USA: Protección por lo menos 11 años.
•Japón: Protección por lo menos 20 años.•Japón: Protección por lo menos 20 años.
* Experiencia con otras vacunas a virus vivos
atenuados (MMR) sugieren que la inmunidad
permanece de por vida.
RECOMENDACIONES AAP, 1996
•Inmunización rutinaria en niños y adolescentes sin
una contraindicación.
•Inmunización adultos susceptible.•Inmunización adultos susceptible.
•Niños con infección VIH y CD4 igual o mayor 15%
y no categoría C.
•Inmunización post exposición de contactos dentro
de los 3 a 5 días de la aparición del rash en el
caso índice.
Varicela en Vacunados
• La enfermedad por fallo a la vacuna: Infección por virussalvaje que ocurre 42 días posterior a vacunación
• Más benigna• Exantema atípico: Generalmente maculopapular con
escasas vesículas (promedio 50 lesiones)escasas vesículas (promedio 50 lesiones)• Menos fiebre, curso más corto y recuperación más rápida• 25% de los casos no son leves y son similares a varicela
en no vacunados• Un tercio de contagioso que los no vacunados
Racionalidad de 2 dosis de vacuna:En años recientes han continuado ocurriendo brotes de varicelaentre niños escolares.
En brotes de escuelas: 11 a 17% de los niños vacunadosdesarrollaron varicela
Varicela en el niño vacunado es leve pero contagiosaVaricela en el niño vacunado es leve pero contagiosa
Efectividad de 2 dosis de vacuna es 98%
Receptores de 2 dosis tiene 3.3 veces menos riesgo de varicelaen vacunados
Advisory Committee on Inmunization Practice CDC, Junio 2006
Advisoy Committee on Inmunization Practice
CDC, Junio 2006
Recomendación:
2da dosis de vacuna contra varicelaen niños de 4 a 6 años de edad(intervalo entre dosis 3 meses enmenores de 13 años)
Niños, adolescentes y adultos querecibieron una sola dosis debenrecibir una 2da dosis
Administración simultanea con otras vacunas
� Puede ser administrada simultáneamente con otrasvacunas del calendario excepto la de fiebre amarilla
� Si no se administro simultáneamente con la vacunasarampión-papera-rubeola, el intervalo mínimo es de 4semanas
� El intervalo mínimo entre las dosis de vacunas cuádruple� El intervalo mínimo entre las dosis de vacunas cuádruplesarampión-papera-rubeola-varicela es 3 meses
� Después de 1ra dosis de vacuna cuadruple viral, se espera1 caso adicional de convulsión febril x 2,300 a 2,600 niñosinmunizados comparado con SPR y varicela por separado
Vacunas contra Varicela
Nombre Tipo de vacuna
Cepa (UFP) Disponibilidad en América
latina
Varivax (MSD) Virus vivo
atenuado
OKA (1,500) Sí
atenuado
Varilrix (GSK) Virus vivo
atenuado
OKA (2,000) Sí
Suduvax
(Green Cross)
Virus vivo
atenuado
MAV/06
(1,400)
Sí, a través del
Fondo Rotatorio
Internacional
Tomado de Curso Internacional de Vacunas 2015. Hospital de Niños Ricardo
Gutiérrez. Argentina
Consideraciones para la inclusión de una vacuna en el calendario de inmunizaciones
• Magnitud del problema
• Prioridades sanitarias del país
• Percepción de la gravedad del problema
por el equipo de salud y la comunidadpor el equipo de salud y la comunidad
• Costo-efectividad de la vacuna que
incluye las acciones derivadas de la falta
de vacunación
• Factibilidad económica de destinar
recursos públicos a la prevención
• Fortaleza de los Programas Nacionales
de Inmunizaciones
Varicella vaccines included in NIP (2 doses)
Varicella Vaccine Inclusion in National
Immunization Plans (NIP)
Venezuela
Trinidad and Tobago†
Suriname
Costa Rica
Panama*Nicaragua
Mexico†
Jamaica
HondurasHaiti
Guyana†
Guatemala
French Guiana
Ecuador
El Salvador
Dominican Republic
Cuba
Colombia
Belize
Barbados
The Bahamas
Puerto Rico
St. Vincent and the
Grenadines
Grenada†
St. Lucia†DominicaAntigua and BarbudaSt. Kitts and Nevis
Bermuda
* During outbreaks† For special groups
Varicella vaccines included in NIP (1 dose)
Varicella vaccines not part of
NIP
4
Uruguay
Peru
Paraguay*†Chile
Brazil
Bolivia
Argentina†
Source: World Health Organization