Download - Inleiding/ achtergrond
1
PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication
In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia
A Dutch National Multicenter Study, Subsidised by ZonMw Projectnumber: 40-41500-98-9002
2
Inleiding/ achtergrond
• Perinatale asphyxie 200 kinderen/jaar NL
• Therapie < 2008: reguliere IC zorg
• Therapie > 2008: idem + Hypothermie
• Koeling 3 dagen: 33.5°C
3
4
• Probleem
– Onbekende farmacokinetiek/ dynamiek medicatie
– Risico: toxiciteit –of: onderdosering?
5
Hypothermie en PK/PD
Clinical Pharmacokinetics; 2010.
6
Noodzaak verzamelen evidence voor correcte dosis
2010 AMC/ WKZ/ VUmc
Subsidie ZonMw
7
Vraagstelling/ Doelstelling
• Vraagstelling
Wat is de invloed van de koeling therapie op de omzetting en effectiviteit van gebruikte medicatie?
• Doelstelling
Te komen tot een evidence based richtlijn voor veilige en effectieve dosering van geneesmiddelen tijdens koeling therapie
8
Methoden
9
Methoden/ populatieType studie• Nederlandse multicenter (10 NICU’s) observationele cohort studie naar PKPD onder
hypothermie
Populatie• Pasgeborenen met perinatale asfyxie/ HIE + hypothermie behandeling
Lokatie studie• NICU
Inclusie• AD ≥ 36 weken, GG ≥ 1800 gram• Perinatale asfyxie + behandeld met hypothermie
Exclusie • Geen informed consent• Congenitale lever- of nierpathologie • Non invasieve afname niet mogelijk
10
Welke medicamenten ?
WKZ/ UMCU
• Anti-epileptica– Fenobarbital (Luminal )– Lidocaine – Clonazepam– Midazolam
• Sedativa– Midazolam
• Analgetica – Morfine
AMC/ EKZ
• Antibiotica– Penicilline – Amikacine– Gentamicine– Vancomycine– Ceftazidim
11
Methoden/ Data
• EDTA Bloed medicatie spiegels (via arteriele afname)– tijdens koel fase
• dag 2: 6x • dag 3: 3x
– na opwarmen • dag 4: 1x• dag 5: 6x
• Bepaling : LC-MS methode: meerdere bepalingen in 1 sample– Liquid Chromatography (scheiden van moleculen in kolom)– Mass Spectrometry: massa analyse in EM-veld.
• Online CRF • klinische , biochemische en microbiologische data
– Zwangerschapsduur, gewicht, geslacht, AS, reanimatie.– Ziekte ernst (beademing/ inotropie),comfort (NCS), neurologische status (Sarnat/
Thompson)– EEG/ aEEG : succesvolle behandeling epilepsie– Nierfunctie, leverfunctie– Kweek uitslagen (MIC waarden)– Imaging, lange termijn uitkomst (2 jaar).
• NB. Patient = eigen controle (vergelijk: koude status – opgewarmde status)
12
Methoden: protocol afnames• Afnames: Op vaste tijden via lijn
• EDTA (0.2 ml)/ afname
• Exacte Tijden: – afname tijd (labformulier) – gegeven dosis (metavision) – gift tijd noteren (metavision)
• Monsters verzamelen in koelkast afdeling (5°C)Na afname laatste monster alle samples verwerkings - laboratorium sturen
• Lab – Direct afdraaien samples (indien niet direct mgl: bewaren 5°C, <24 uur afdraaien), – Over pipetteren in cryovials
• Invriezen
• Versturen AMC lab (< 24 uur).
• Per case: pakket aangeleverd met– Buizen– Etiketten– cryovials
13
Methoden analysePD-Maat effectiviteit anti-epileptica• Adequate behandeling convulsies (op herhaald EEG): ja/ nee
PD-Maat effectiviteit sedativa• Neonatal comfort scale (Kappa 0.84, cut-off : 20, sensitivity : 100%, specificity: 77%• NCS > 20: inadequate sedatie
PD-Maat voor effectiviteit AB• Tijd (in %) van interval tussen twee giften dat AB concentratie > MIC van
microorganisme (minimale waarde = 50%)
Analyse PK/ PD data: NONMEM• nonlinear mixed- effects modelling software• Populatie farmacokinetiek , basis model
– Inter-en intra individuele variabiliteit – Random variabiliteit correctie
14
Methoden/ looptijd
• Nodig voor PK/PD (NONMEM –analyse): minimaal 20 cases / medicament.
• 11 medicamenten te onderzoeken N= 220
• Incidentie: 10-15 cases/ NICU/ jaar
• Te includeren max: 150 cases / jaar
• Geschat 40% niet geincludeerd inclusie: max 90 cases/ jaar
• Afname asfyxie? onbekende factor?
• Loopduur van 3 jaar
15
The Pharmacool National Multicentre Study
UMCU/Isala
drs Marcel van den Broek (klinisch
apotheker)
Dr Floris Groenendaal (neonatoloog)
Dr Irma van Straaten (neonatoloog)
Prof Dr Toine Egberts
Dr Karin Rademaker (klinisch apotheker)
AMC/VUMC
Dr Timo de Haan (neonatoloog)
drs Rogier de Jonge (neonatoloog)
Dr Mirjam Weissenbruch (neonatoloog)
Dr Jeroen vermeulen (kinderneuroloog)
drs Yuma Bijleveld (klinisch apotheker)
Dr Hanneke van der Lee (epidemioloog)
Prof. Dr. R. Mathot
Mw D Nuytemans (Clinical Research
Coordinator/ CRC)
16
Resultaten• Karakteristieken populatie/ uitkomst (survival+
LFUP)
• Verschil biochemie parameters gekoeld/ opgewarmd
• Beloop plasma spiegels medicatie in de tijd en verschillen daartussen tijdens koeling/ opwarming
• PK-PD analyse
17
Output/ financiering
Output• www. Kinderformularium.nl• Peer reviewed journals• Behandelprotocol neonatale asfyxie en koeling• Werkgroep Neonatale neurologie
Financiering• Toegekend door ZonMw
18
En nu?
Praktische uitvoering
19
Nieuwe patient• Inclusie check? arts
– Alle patienten met asfyxie en koeling
• Informed consent ouders? arts
– Kan op opname dag (=dag1)
– Toestemmingja
– Start studie volgende dag (=dag 2)
– Verpleegkundige pakt laagst genummerde studie doos
– geef nummer van de doos door aan de arts voor registratie vd patient (CRF)
– Noteer box nummer op alle lab formulieren voor verzenden
– Patient nummer = centrum nummer (01) gevolgd door doos nummer (bv 01.004)
– Inhoud
• Buizen / dag
• Labformulieren/ dag
• Stickers voor buizen/ dag (stickers niet op formulier plakken!)
• Verwerkings materiaal laboratorium
– (noteer in PDMS bij tab studies dat patient mee doet!)
20
Aandachts punten!• Opbouw sticker
– 53.01.001 – Dag (5)– derde afname (3)– AMC (01)– box nummer (001)
• Direct na afname in de koelkast– Indien niet mogelijk dan op ijs afnemen
• Noteer – altijd datum & tijd afname– afwijkingen van protocol– tijdstip verzenden naar lab
TRANSPORT• Door de week
– Afdelings assistent (alles) om 07:30 volgende ochtend DIRECT naar Lab apotheek• In weekeinde
– Na laatste afname via buizenpost naar CKCL
21
22
Vragen?