Inmunoterapia alergeno especifica ¿Tratamiento o placebo?
Inmunoterapia alergeno especifica ¿Tratamiento o placebo?
Dra. Ana Martínez-Cañavate Burgos
H.U. Virgen de las Nieves
Granada
Dra. Ana Martínez-Cañavate Burgos
H.U. Virgen de las Nieves
Granada
Inmunoterapia especifica (ITE)Inmunoterapia especifica (ITE)
“La consiste en la administración de dosis dosis progresivamente crecientesprogresivamente crecientes de un alergeno para modificar la respuesta inmunológica y clínica a dicho alergeno y, por tanto, para mejorar la enfermedad alérgica clínica”
¿ De qué estamos hablando?¿ De qué estamos hablando?¿ De qué estamos hablando?¿ De qué estamos hablando?
Un procedimiento de ≈ 100 años de empleo para el tto. de determinadas enfermedades alérgicas.
Uso empírico durante años
“Dudas” sobre eficacia y seguridad
APC (CD)
Th Th2
IL-4
IL-5
Tr
Th1
IT
IT
IL-10(TGF-β)
B
IgG4(IgA)
B
+
RESPUESTAALÉRGICA
Eos
IFN-γ
IgE
Mecanismo de acción
Cambios inmunológicos provocados por la IT
Cambios inmunológicos provocados por la IT
Mediadores: Disminución:
HistaminaProstaglandinas D2TAME esterasaCitoquinas Th2
Aumento:Citoquinas Th1
Cambios inmunológicos provocados por la IT
Cambios inmunológicos provocados por la IT
Células: Disminución:
Th2MastocitosEosinófilosBasófilos
Aumento:Th1
Cambios inmunológicos provocados por la IT
Cambios inmunológicos provocados por la IT
Inmunoglobulinas: Disminución:
IgE tardío Aumento:
IgG1 IgG4 IgE (temprano)
La inmunoterapia en las GuíasLa inmunoterapia en las Guías
La inmunoterapia ‘interfiere en los mecanismos básicos de la alergia … provocando un alivio sintomático inmediato y … un efecto preventivo y duradero’ – ARIA
‘Para conseguir liberar de síntomas al paciente en la mayor medida posible … la inmunoterapia debe iniciarse en las primeras etapas del proceso mórbido – ARIA
Los ensayos clínicos de inmunoterapia demuestran resultados clínicamente positivos en cuanto a la reducción de las puntuaciones de síntomas y consumo de medicación, así como una mejoria en la hiperreactividad bronquial – GINA
Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S147-334.
GINA Workshop Report (updated 2004). WHO Publications 2004. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
La inmunoterapia específica con alergenos ha sido, por mucho tiempo, un tratamiento polémico para el asma.
Las recomendaciones de los organismos profesionales varían de la aceptación cautelosa al rechazo rotundo.
Con un creciente interés en nuevas preparaciones de alergenos y en nuevos métodos de administración.
Realizar otra revisión sistemática de la inmunoterapia específica con alergenos para el asma.
Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.
Inmunoterapia especifica (ITE)Inmunoterapia especifica (ITE)
OBJETIVOSOBJETIVOS
• Identificar ensayos controlados aleatorios publicados sobrela inmunoterapia específica con alergenos (hiposensibilización' o "desensibilización") para el asma alérgica.
Evaluar la calidad metodológica de estos ensayos controlados aleatorios.
Calcular la eficacia general de la inmunoterapia específicacon alergenos sobre los síntomas asmáticos, las necesidades de medicación, la función pulmonar, la HRB no específica y la HRB específica al alergeno.
Comparar la eficacia de la inmunoterapia con ácaro, polen,caspa animal.
Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.
Material
Se incluyeron setenta y cinco ensayos (52 de 54 ensayos antes incluidos y 23 ensayos nuevos). Se incluyeron 3506 participantes (3188 con asma): 36 ensayos sobre ácaro doméstico; 20 ensayos sobre polen; 10 ensayos sobre caspa animal; 2 sobre moho Cladosporium, 1 al látex 6 ensayos que observaban alergenos múltiples.
Puntuación de síntomas de asma
Puntuaciones de la medicación de asma
Conclusiones: clínica
Este metanálisis confirmó que la inmunoterapia con el alergeno específico puede reducir de forma significativa los síntomas del asma y la necesidad de medicación.
Se necesita la estandarización de las puntuaciones de los síntomas de asma y de la medicación para una más fácil interpretación de futuros estudios.
Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.
Parámetros de la función pulmonar
Mayor HRB no específica
HRB específicaMayor HRB específica
Conclusión: función respiratoriaConclusión: función respiratoria
No se encontró ningún efecto constante de la inmunoterapia sobre la función pulmonar pero sí se encontró heterogeneidad significativa en los ensayos que informaron las mediciones de FEM.
La inmunoterapia con alergenos redujo significativamente la HRB específica del alergeno.
Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.
Efectos adversosEfectos adversos
Tres estudios recientes (uno prospectivo[Businco 1995] y dos retrospectivos [Karaayva 1999, Ragusa 1997] informaron la incidencia de reacciones sistémicas no mortales a la inmunoterapia del alergeno inhalante.
El número total de participantes fue 4768 y los estudios registraron eventos de 7 a 12 años.
Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.
La incidencia de las reacciones sistémicas fue una por 1250 a una por 2206 inyecciones. La mayoría de las reacciones fueron leves.
Las defunciones debidas a la inmunoterapia con alergenos fueron sumamente excepcionales, una por un millón a una por dos millones de inyecciones
Efectos adversosEfectos adversos
Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.
Conclusiones de los autoresConclusiones de los autores
La inmunoterapia reduce los síntomas y el uso de los medicamentos para el asma y mejora la hiperreactividad bronquial.
Un ensayo encontró que es posible comparar el tamaño del beneficio al de los esteroides inhalados.
Debe considerarse la posibilidad de efectos adversos (como anafilaxia).
Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.
Una vía respiratoria: una enfermedad alérgica
Una vía respiratoria: una enfermedad alérgica
Togias A. Allergy 1999; 54 (Suppl 57): 94-105.
En la enfermedad alérgica de las vías respiratorias es importante el diagnóstico precoz y preciso
Inten
sid
ad
Rinitis
Asma
Alérgica
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
La alergia: un problema en aumentoLa alergia: un problema en aumento
Po
rce
nta
jeComparación de los síntomas alérgicos entre dos cohortes de nacimiento del Reino Unido
House of Commons Health Committee. The Provision of Allergy Services. Sixth report of Session 2003-04. Vol I. HC 696-I. The Stationery Office 2004; 10.
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Asma Rinitis Eccemaalérgico
Cohorte 1989-90
Cohorte 2001-02
PrevenciónPrevención
La IT altera el curso natural de la enfermedad alergica
Efecto preventivo
Menos eficaz en mayores que en niños La inflamación y el remodelado establecido la puede
contraindicarBousquet y cols. JACI 1988; 82: 971-77
Solo es eficaz, de forma preventiva, si se indica e inicia en el momento del diagnósticoDemoly y Cols. Curr Probl Dermatol 1999; 28: 119-123
La IT reduce el riesgo de desarrollo de asma
La IT reduce el riesgo de desarrollo de asma
0102030405060708090
100
SIT Control
Sin asma
Asma
% d
e p
acie
nte
s
Möller C et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-6.
En niños con rinitis alérgica moderada o intensa Tres años de seguimiento (N=205)
Odds ratio 2,52
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
La IT reduce las nuevas sensibilizaciones
La IT reduce las nuevas sensibilizaciones
Des Roches A et al. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 450-3.
10
6
4
21
0
12
8
6 6
0
2
4
6
8
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12
14
Ninguna Gato Perro Alt Gramíneas
Nuevas sensibilizaciones
Nú
me
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e p
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s
SIT
Control
En niños menores de 6 años con asma por ácaros.Tres años de seguimiento
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
La SLIT reduce el riesgo de desarrollo del asma
La SLIT reduce el riesgo de desarrollo del asma
0%
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40%
60%
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SLIT Control
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Con asmaSin asma
N=8
N=37
N=18
N=26
En pacientes con rinitis alérgica. Tres años de seguimiento
Novembre E et al. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851-7.
Odds Ratio 3,80
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
Meta-análisis de inmunoterapia sublingual (SLIT)
Puntuación de síntomas de rinitis
Wilson DR, et al. Allergy 2005; 60: 4-12. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
A FAVOR DE LA IT A FAVOR DEL PLACEBO
Meta-análisis de inmunoterapia sublingual (SLIT)
Wilson DR, et al. Allergy 2005; 60: 4-12.
Puntuación de medicación de rinitis
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
A FAVOR DE LA IT A FAVOR DEL PLACEBO
INDICACIONES IT ENF. ALERGICA
Indicaciones IT enf. AlergicaIndicaciones IT enf. Alergica
Enf. Alergica sistémica
Vía aérea común
Efecto evol. Natural EEAA
Gravedad
Interferencia vida
No control fármacos
1. Cuadro IgE-mediado
2. Relación clara causa-efecto
3. Edades tempranas de la vida
4. Aceptación por el paciente, tras clara explicación
5. NO CONTRAINDICACIÓN
Inmunoterapia
Educación del paciente / Evitación del alergeno
Tratamiento farmacológico de la rinitis
Inten
sid
ad
Rinitis
Asma
Alergia
Tratamiento farmacológico del asma
Tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria
Tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
SLIT
No AsmaAsma
CONTROL
T0 T5 T10
Nº
de
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SLIT CONTROL SLIT CONTROL0
10
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NSp=0,001 p=0,001
p=0,001
p=0,001
4
23
312
4
31
24
1
3
32
24
1
Di Rienzo V et al. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210
Con efecto a largo plazo demostradoReducción del 87% en el numero de pacientes con asma a los 5 años de
tratamiento y del 90% tras 5 años de interrupción.
Con efecto a largo plazo demostradoReducción del 87% en el numero de pacientes con asma a los 5 años de
tratamiento y del 90% tras 5 años de interrupción.
36
Evolución de la inmunoterapia
Desarrollo de la
IT SUBCUTÁNEA
Desarrollo del liofilizado oral de
gramíneas
1900's 2004
Primer estudio DBPC con
IT SUBLINGUAL
19861960's
Desarrollo de la
IT SUBLINGUAL
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
1995
Meta-análisis de Abramson
1998
-Publicación del documento OMS sobre vacunas alergénicas
- Publicación del Position Paper de
IT SUBLINGUAL
2003
- Lanzamiento de IT SUBLINGUAL en envase unidosis (SLITone®)
- Meta-análisis sobre IT SUBLINGUAL ( Wilson et al.)
Abramson MJ et al. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:969-74
Bousquet J et al. Allergy 1998; 44(53):6-42
Malling HJ et al. Allergy 1998; 53:933-944
Bousquet J et al. Allergy 2005; 60: 1-3.
37
GT-01 Seguridad en rinoconjuntivitis
+/- asma
Desarrollo clínico del liofilizado oral de gramíneas
200620052004200320022001
GT-02 Eficacia / seguridad en
rinoconjuntivitis +/- asma
GT-03 Seguridad en rinoconjuntivitis
+/- asmaGT-04
Seguridad en rinoconjuntivis + asma
GT-07 Seguridad / eficacia en rinoconjuntivitis +/- asma
GT-08Eficacia / seguridad en rinoconjuntivitis +/- asma
periodo pretratamiento 6 meses
1100 pacientes expuestos al liofilizado oral de gramíneas
Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
38
GT-02: Puntuación de síntomas y Medicación en Rinoconjuntivitis
Durham SR et al. J. Allergy Clin Immunol 2006; 117:802-9
% d
e r
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laceb
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Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló
p=0,012
p=0,002
p=0,583 p=0,902
p=0,588 p=0,779
-10
0
10
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30
40
2.500 SQ-T 25.000 SQ-T 75.000 SQ-T
Síntomas Medicación
21%
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39
GT-07 Eficacia
P=0.036
0
1
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3
4
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75,000 SQ-T N=61
Puntuación
P=0.004
Placebo N=32
Síntomas
75,000 SQ-T N=61
Placebo N=32
Uso de medicación
37% de reducción en los síntomas de rinoconjuntivitis, además del efecto placebo 41% de reducción el consumo de medicación, además del efecto placebo
Copyright © March 2005 ALK-Abelló
Dahl R. et al. Allergy 2006; 61:185-190
37% 41%
40
30% de reducción en síntomas 38% de reducción en el consumo de medicación
Med
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1
1,5
2
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3
3,5
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P<0.0001
P<0.0001
Sintomas Consumo de medicación
Placebon=318
Placebon=318
75,000 SQ-Tn=316
75,000 SQ-Tn=316
- 30%
- 38%
GT-08 Puntuación de síntomas y medicación en la rinoconjuntivitis
Copyright © March 2005 ALK-Abelló
Dahl R. et al. J. Allergy Clin Immnunol 2006; 118:434-40
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Conclusión
• Los pacientes tratados con el liofilizado oral de gramíneas tuvieron una reducción altamente significativa en síntomas y consumo de medicación para la rinoconjuntivitis
• Los sujetos tratados con el liofilizado oral de gramíneas experimentaron un incremento altamente significativo en el número de días buenos y en la calidad de vida
• El tratamiento pre-estacional parece aumentar la eficacia
• El liofilizado oral de gramíneas es seguro como tratamiento de administración domiciliaria en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica y asma leve-moderado por sensibilización a dicho polen
Copyright © March 2005 ALK-Abelló
Dahl R. et al. J. Allergy Clin Immnunol 2006; 118:434-40
Conclusiones
It es eficaz y segura en niños
Hoy dia podemos elegir vía de administración y pauta de administración
Próximamente dispondremos de la vía sublungual-oral monocomponete