Inmunoterapia con Alt a 1 purificado
en población sensibilizada a
Alternaria alternata
Dres. Fernando Pineda y Ricardo Palacios
Los hongos
Eucariotas desprovistos de clorofila
Heterótrofos (saprofitos o parásitos)
unicelulares o mas típicamente filamentosos, de paredes
quitinosas u otros glícidos mas complejos.
Se nutren por adsorción.
Reproducción sexual o asexual.
Degradan la materia orgánica muerta y la reincorporan al
suelo
Características
Recuento esporas
Norte Europa: Cladosporium herbarum y en los países
Mediterráneos: Alternaria alternata
D´amato et al. Allergy 1995: 50: 711-6
Localización geográfica
Variabilidad
Alérgeno mayor de A. alternata
Dímero de 29 kDa
Función desconocida
80% población sensibilizada
a A. alternata reconoce a
Alt a 1
Producto homogéneo y bien definido
Expresado en unidades de masa.
Producto estandarizado.
Ausencia de material indeseable ( estabilidad).
Inmunoterapia frente al alérgeno específico.
Evita sensibilización a otras proteína alergénicas
Alérgenos purificados Características
1. Purificación de Alt a
1 a partir de un extracto
de Alternaria alternata.
3. Inmunoterapia con Alt a 1
2. Estudio de la capacidad
diagnóstica Alt a 1
(Estandarizacion biologica)
Pilares del estudio
12000 17600 23200 28800 34400 40000
Mass (m/z)
2667.8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% Int
ensit
y
Voyager Spec #1=>SM5[BP = 3000.4, 7182]
29151.71
29098.23
29067.57
29296.7514569.42
29383.30
29022.36
28929.57
14680.59
Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_UV2_220nm Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_UV2_220nm@02,BASEM Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_Logbook
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
mAU
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 min
0.00 5.60
8.30
Estudios
no clínicos
(Toxicidad)
Esporas y
micelio A.
alternata
CBS
103.33
Alt a 1
>95%
pureza
1. Purificación y Caracterización de Alt a 1
25 individuos incluidos ↑ 0,7 KU/L A. alternata Criterios Subcomité diagnóstico EAACI
6
µg/mL
9,3
µg/mL 0,7
µg/mL
95%
2. Diagnóstico.Estandarización biológica
EC evaluar seguridad+++
Doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, con grupos paralelos
(1 año)
Via de administración: Subcutánea
Investigador principal: Dr. Luis Prieto (Hospital Dr. Peset, Valencia)
Aprobado por la AEMPS (EUDRA-CT:2004-004614-16)
3. IT. Ensayo clínico con Alt a 1
Mecanismo inmunológico SIT
Imagen: Larché, M et al. Nature Reviews Immunology, 2006
Jutel M. Eur J Immunol. 2003; 33: 1205 Francis JN. JACI. 2008; 121: 1120
Nouri-Aria KT. J Immunol. 2004; 172: 3252
ADENOSINA
AMP
LIBERACIÓN
MEDIADORES
BRONCOCONSTRICCIÓN
Hipótesis de SIT con Alt a 1
Evaluar la seguridad de la IT con Alt a 1.
Estudiar los efectos de la IT sobre los parámetros
serológicos (IgG4+).
Estudiar los efectos de la IT sobre la respuesta
bronquial y en marcadores de inflamación en aire
exhalado.
Objetivos del ensayo clínico
Niños y adultos no fumadores entre 9-60 años con rinitis alérgica y/o
asma .
Tratados con β2 agonistas durante 3 meses o con dosis diaria de
BDP≤1000 μg o equivalente.
FEV1 al inicio>70% del teórico
No infecciones respiratorias 4 semanas antes del comienzo del
estudio.
Prick test positivo con Alternaria alternata y Alt a 1.
Criterios de Inclusión
Visita 1 2 3 4 5 6 7
Semana -1 -1 0 24 24 48 48
Aleatorización
Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina
Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina
Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina
DBRPCS Screening Tratamiento
Grupo Activo
Grupo Placebo
Diseño del estudio
Tratamiento activo: Alt a 1 liofilizado, con Al(OH)3
Tratamiento placebo: Excipiente, con Al(OH)3
Pauta de administración
Disposición de los pacientes
Parámetros basales de la población en estudio
33 reacciones locales
-17 g. activo
-16 g. placebo
PRURITO, DOLOR/HICHAZÓN
INYECCIÓN
31 reacciones sistémicas
-15 g. activo
-16 g. placebo
RINOCONJUNTIVITIS,
EXACERBACIÓN ASMA Y
RESFRIADO COMÚN
Resultados de seguridad y tolerabilidad
Resultados de hiperrespuesta bronquial
Resultados de función pulmonar y ENO
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
IgG
4 (
µg
/mL)
SIT (n=13) Placebo (n=13)
P <0.0001
P <0.001
P <0.001
Resultados de IgG4 específica
La inmunoterapia con Alt a 1 ha sido bien tolerada y
segura.
La IT con Alt a 1 ha inducido incrementos de valores
séricos de IgG4.
La IT con Alt a 1 no ha producido modificaciones en los
parámetros de reactividad bronquial o marcadores
inflamatorios.
Resultados del Ensayo Clínico
Título: Ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en grupos paralelos, que evalúa la eficacia clínica y seguridad de la inmunoterapia con el alérgeno mayor purificado Alt a 1, en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica con o sin asma leve o moderada, sensibilizados al hongo Alternaria alternata.
Ensayo de Eficacia
Ensayo de Eficacia : Objetivos
Ensayo multicéntrico
SCIT, 2 años
Doble ciego controlado con
placebo:
Placebo
Activo 1 (0,2 µg Alt a 1)
Activo 2 (0,36 µg Alt a 1)
Ensayo de Eficacia: Diseño
Complejo Hospitalario de Navarra (Navarra), Dra. Ana I Tabar (coordinador)
Hospital del Sureste (Arganda del Rey), Dra. Inmaculada Cerecedo
Hospital Materno Infantil de Málaga, Dr. José Luis Corzo
Hospital General de Ciudad Real, Dr. Francisco Feo Brito
Hospital General Universitario de Alicante, Dr. Javier Fernández
Hospital General de Almansa (Albacete), Dra. Ana Ferrer
Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla), Dr. Pedro Guardia
Complejo Hospitalario de Cáceres, Dr. Fco. Javier Hernández Arbeiza
Hospital de la Arrixaca (Murcia), Dr. Vicente Hernando
Hospital Parc Taulí (Sabadell), Dr. Marcel Ibero
Hospital Virgen de las Nieves (Granada), Dra. Ana Mª Martínez-Cañavate
Hospital de Jerez de la Frontera, Dra. Carmen Millán
Hospital Universitario La Fe (Valencia), Dr. Antonio Nieto
Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia), Dr. Luis Prieto
Hospital Campo Arañuelo (Navalmoral), Dra. Ana Rodríguez
Clínica Teknon (Barcelona), Dr. Josep M. Torres
Ensayo de Eficacia:
Centros e Investigadores
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