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Equipo 1Camacho Medrano Yhomara
Cosio Benson DaliaDurazo Vargas Ana KarenGómez Sánchez Yazmin
Vázquez Medrano Emmanuel
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• Fracaso de la inhibición del crecimiento
Proceso de la carcinogénica
INTRODUCCIÓN
Productos de los genes supresores
Oncogenes
Dalia Cosio
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RB
p53
Senescencia
Quiescencia
Apoptosis
Expresión de un oncogén
Dalia Cosio
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Productos
Mecanismos
GENES SUPRESORES TUMORALES
Dalia Cosio
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Primer Gen supresor
tumoral descubierto
60% esporádico
40% familiares
Rasgo autosómico dominante
Desarrollo de osteosarcoma
gen RB
Dalia Cosio
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Se requieren dos mutaciones
(2 g o l p e s )
Afectación de ambos alelos del gen RB en el locus cromosómico 13q14
En casos familiares: niños heredan una copia de RB defectuosa. (1 e r g o l p e )
Alelo RB normal mutado (mutación somática espontánea) 2 d o g o l p e
Casos esporádicos: ambos alelos RB sufren mutación somática
(2 g o l p e s )
Hipótesis de la oncogenia “en dos golpes” -Knudson
Dalia Cosio
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Dalia Cosio
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Niño heterocigótico del locus RB
El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigótica.
Pierde heterocigosidad = trastorno LOH
Prototipo para genes:
Tumor de wilmsHepatoblastoma
Rabdomiosarcoma
G e n v o n H i p p e l - L i n d a u ( V H L )Carcinoma renal de células claras
LOH proporciona claves para localizar varios genes tumorales
Dalia Cosio
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Fosfoproteína nuclear
Papel clave en la regulación del ciclo celular
Proteína RB
Punto de control G1: pausa del ciclo celular-obligadas a completar la mitosis.
G1: salir del ciclo celular, entrar, diferenciarse o morir.Dalia Cosio
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Dalia Cosio
![Page 11: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/11.jpg)
Dalia Cosio
![Page 12: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/12.jpg)
RB ausente (por mutaciones génicas) o fallo en regular E2F…
El resultado de las mutaciones de los genes RB en los tumores están
localizados en la proteína RB “bolsillo de RB”
Frenos moleculares del
ciclo celular
Se desplaza del ciclo
Dalia Cosio
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R B t a m b i é n s e a s o c i a a f a c t o r e s d e t r a n s c r i p c i ó n d e
d i f e r e n c i a c i ó n .
I n d u c e S e n e s c e n c i a
Mutación hereditaria de RB: R e t i n o b l a s t o m aO s t e o s a r c o m a
Mutaciones adquiridas somáticamente: G l i o b l a s t o s ,
c a r c i n o m a s p u l m o n a r e s d e c é l u l a s p e q u e ñ a s ,
c á n c e r d e m a m a , c a r c i n o m a d e v e j i g a
Dalia Cosio
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Explicación posible:
Miembros de la familia RB pueden complementar su función en otras células diferentes a los retinoblastos.
“Proteínas de bolsillo”
1) Por qué los pacientes con mutación del locus RB familiar desarrollan principalmente retinoblastoma?
RB p107 p130
1.- Unirse a E2F (siete proteinas) E2F1-E2F72.- Regular la progresión del ciclo celular y la diferenciación.3.- Cada miembro se une a un E2F diferente
Dalia Cosio
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En los tumores humanos no es más frecuente la pérdida de RB.
2) Por qué en los cánceres humanos es más común encontrar mutaciones de otros genes diferentes al RB?
Dalia Cosio
![Page 16: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/16.jpg)
VPH tipo16, su unión potente confiere alto riesgo de carcinoma cervical.
Virus oncogénicos sobre la función RB
Dalia Cosio
![Page 17: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/17.jpg)
![Page 18: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/18.jpg)
Localizado en el cromosoma
17p13.1
Mas del 50% de los tumores humanos se encuentra mutado
* Las mutaciones afectan ambos alelos de p53
Algunos individuos heredan un aleo p53 mutante
• Son adquiridos por las células somáticas.
• La herencia de un alelo mutante predispone a desarrollar tumores malignos
p53
Emmanuel Vazquez
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El hecho de que mutaciones en p53 sean frecuentes en diversos tumores humanos sugiere que funciona como un guardián crítico contra la formación del cáncer.
p53
- Daños al DNA
- Telómerosacortados
- Hipoxia
Emmanuel Vazquez
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Otras formas de inactivación de p53
Las proteínas transformadoras de varios virus ADN, incluyendo la proteína E6 del VPH, pueden unirse a p53 y promover su degradación.
MDM2 Y MDMX que son proteínas que se expresan en tumores malignos, estimulan la degradación de p53, sin que éste halla sufrido una mutación.
Emmanuel Vazquez
![Page 21: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/21.jpg)
P53 impide la transformación neoplásica
Activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia)
Inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia)
Desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)
Emmanuel Vazquez
![Page 22: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/22.jpg)
MDM
2p53
Cuando la célula esta sometida a tensión
p53
MDM2
Vida media
Genes que causan detención del ciclo celular
Genes que causan apoptosis
Emmanuel Vazquez
![Page 23: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/23.jpg)
Mecanismo de acción de p53
Transcripción de la familia de mir34 de los ARNmi
Los ARNmi se unen a secuencias s en la región no traducida 3’ de los ARNmimpidiendo la traducción.
Emmanuel Vazquez
![Page 24: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/24.jpg)
ATM. Se indentificó como la mutación en la linea germinal de los individuos con ataxia- telagiectasia ( incapacidad para reparar ciertos tipos de lesión de DNA, sufren incidencia aumentada de cáncer)
ATR. Junto con ATM fosforilan diversas dianas incluyendo p53 y las proteinas de reparación del DNA
Camacho Medrano Yhomara Alicia
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La detección del ciclo celular mediado por p53 puede considerarse la respuesta primordial a un daño del DNA
Se produce tardíamente en fase G1
Esta causada principalmente por la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDK CDKN1A (P21)
P21 inhibe los complejos ciclina CDK y la fosforilación de RB, impidiendo así que la célula entre en fase G1, esta pausa del
ciclo celular es bienvenida pues da a la célula un tiempo para reparar el daño del DNA
Camacho Medrano Yhomara Alicia
![Page 26: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/26.jpg)
Una célula con DNA dañado que no puede repararse es dirigida por p 53 para sufrir
apoptosis
P53 ha sido llamado como guardián del genoma.Con la perdida de función de p53, el daño al DNA se
quedaría sin reparar y esto conduciría a la transformación maligna
Camacho Medrano Yhomara Alicia
![Page 27: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/27.jpg)
capacidad de p53 para controlar la apoptosis en respuesta al daño del DNA, tiene implicaciones
terapéuticas
Irradiación
Quimioterapia
Camacho Medrano Yhomara Alicia
![Page 28: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/28.jpg)
Familias del p53, p63 y p73Se ha demostrado que p 53 tiene colaboradores:
• p53 Ubicuo
• p63 especificidad tisular, esencial para diferenciación de epitelios escamosos estratificados, se expresa en diferentes isoformas.
• p73 especificidad tisular, intensos efectos poapoptósicos despues de la lesión del DNA inducida por agentes quimiterápicos. Se expresa en diferentes isoformas
Camacho Medrano Yhomara Alicia
![Page 29: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/29.jpg)
Vía de la APC/β-catenina
APC = Poliposis adenomatosa de colon
Sus genes son supresores tumorales
Regulación negativa de señales que promueven el crecimiento
Ana Karen Durazo
![Page 30: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/30.jpg)
Mutaciones de los loci APC
Línea germinal Poliposis adenomatosafamiliar
Nacidos con alelo mutante desarrollan polipos adenomatosos en colon en adolescencia o 3ra década de
vida
1 o más pólipos – transformación maligna = CÁNCER de colon
Varias mutaciones – desarrollo de cáncer sobre adenomas
Ana Karen Durazo
![Page 31: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/31.jpg)
Vía de señal WNT
Control de destino celular
Adhesión Polaridad en
desarrollo embrionario
Autorrenovaciónde CMH
Señaliza por: Receptores de superficie frizzled (FRZ)-
estimula vías
Central: β-catenina y APC
APC,
componente
de:
Ana Karen Durazo
![Page 32: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/32.jpg)
Proteína APC Regula negativamente Β-catenina
Ausencia de señales WNT
APC causa degradación de β-catenina
Evita su acumulación en citoplasma
Ana Karen Durazo
![Page 33: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/33.jpg)
Β-catenina
Axina
GSK3β
Fosforilación y ubicuitinación de β-
catenina
De
stru
cció
n d
el
pro
teas
om
a
Señales WNT Bloquean complejo de destrucción, permitiendo:
Traslocación de β-catenina de citoplasma a núcleo
En núcleo: Complejo β-
catenina con TCF.:
Proliferación+ transcipción de
algunos genes
Inactivación de gen APC altera complejo
de destrucción
Para ello:
Ana Karen Durazo
![Page 34: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/34.jpg)
Ana Karen Durazo
![Page 35: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/35.jpg)
Importancia en la oncogenia
Tumores en colon con genes APC normales
Albergan mutaciones
de β-catenina
Impiden su destrucción
por APC
Proteína mutante se acumula en
núcleo
Mutaciones del gen β-catenina
20% carcinomas hepatocelulares
50% hepatoblastomas
Cáncer de colon
Ana Karen Durazo
![Page 36: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/36.jpg)
Β-catenina se una a cola
citoplasmática de E-cadherina
Pérdida de contacto célula-
célula
Alteración de interacción
Β-catenina viaja a centro del
núcleo
Estimula proliferación
Cicatrización de herida
Reestablecimiento de contactos
β-catenina regresa a la membrana
Reducción de señal proliferativa
‘’Células contacto-inhibidas’’
Ana Karen Durazo
![Page 37: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/37.jpg)
Mutación de eje E-caderina/β-catenina
Característica de Carcinomas
Favorece al fenotipo maligno
Permite fácil desunión
– invasión local- metastasis
Expresión reducida de E-caderina en
membrana
Cánceres de:EsófagoColonMamaPróstataOvario
Ana Karen Durazo
![Page 38: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/38.jpg)
Otros genes que funcionan como
supresores tumorales
INK4a / ARF
CDKI p16 / INK4a
Bloquea fosforilación de RB mediada por ciclina
D/CDK2
Mantiene punto de control RB
p14 / ARF
Activa vía p53
Activa vía p53Impide destrucción de
p53
Codifica 2 productos proteícos
Supresores tumoralesImpacto del vías RB y P53
Ana Karen Durazo
![Page 39: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/39.jpg)
Encontrado en tumores
Vejiga
Cabeza
Cuello
Leucemias linfoblásticas
Colangiocarcinomas
Cáncer cervical
Ana Karen Durazo
![Page 40: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/40.jpg)
Vía TGF-β Inhibidor de la proliferaciónEpitelialesEndotelialeshematopoyéticas
Unión a complejo serina-treonina-cinasa
Dimerización del receptor
Activación de cinasa y fosforilación de
receptores SMAD (FT)
Entra a núcleo y activa transcripción de genes
Genes:CDKI p21p15/INK4
b
Represión:c-MYCCDK2CDK4
- Fosforilación de RB- Detención del ciclo celular
Ana Karen Durazo
![Page 41: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/41.jpg)
Efectos en vías TGF-β
Afectados por mutaciones en vía de señal
Afectan receptor TGF-β II Interfieren con moléculas SMAD
(producir señales antiproliferativasreceptor-núcleo)Cáncer de:
colonestómagoendometrio
Cáncer de:páncreas
Ana Karen Durazo
![Page 42: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/42.jpg)
PTEN
Gen del cromosom
a 10q23
Fosfatasa asociada a membrana
Vía promotora de sup y
crec
PI3K/AKT
Supresor tumoral
Síndrome Cowden
Trastorno autosómicodominante
Crecimientos benignos:
Tumores de apéndices cutáneos
Canceres epiteliales: Mama, endometrio,
tiroides.
Gómez Sánchez Yazmín
![Page 43: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/43.jpg)
Vía PI3K/AKTUnión ligando-
receptor tirosina cinasa
PI3K P Inosítido-3-fosfato Inosítido-3,4,5-
trifosfato
CinasaPDK1
Otros factores
P Serina/treonina cinasa AKT
P
Sustratos (BAD,MDM2)
Intensifica supervivencia
celularComplejo
TSC1/TSC2CinasamTOR
Captación de nutrientes
Síntesis de proteínas
Crecimiento
Gómez Sánchez Yazmín
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NF1Herencia alelo
mutante de gen NF1
Neurofibromasbenignos
Gliomas del nervio óptico
Neurofibromatosistipo 1
Tumores malignos
Neurofibromina
Dominio activador
de GTPasa
Regula transducción de señal
RAS
Señales promotoras del
crecimiento
GDP
GTP
RAS GTP
Gómez Sánchez YazmínProteína ligadora de GTP: RAS
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NF2Mutación del gen NF2 en
línea germinal
Neurofibromatosistipo 2
Schwanomasbenignos
bilaterales del nervio acústico
Neurofibromina 2 o merlina
Se asocia a proteínas del citoesqueleto
de la membrana
Incapaces de establecer uniones
célula-célula estables
Insensibles a señales por contacto célula-célula para detener
crecimiento
Vía supresora tumoral Salvador-Warts-Hippo
Controla
Crecimiento
Proliferación
Apoptosis Gómez Sánchez Yazmín
![Page 46: Insensibilidad a la inhibicion y evasión de la senescensia](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062419/55a080551a28abc91f8b4569/html5/thumbnails/46.jpg)
VHLMutaciones en
línea germinal de gen von HippelLindau (VHL)
Cromosoma 3p
Cánceres de células renales,
feocromocitomas, hemangioblastoma
s del SNC, angiomas
retinianos, quistes renales
hereditarios.
Proteína VHL
Complejo ubicuitina
ligasa
Parte de
HIF1a
Hidroxila y une
VHL
Ubicuitinacióny degeneración proteasómica
VHL no reconoce ni
degrada
Transloca a núcleo
Factores de crecimiento/ angiogénicosGómez Sánchez Yazmín
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WT1Gen WT1 en cromosoma
11p13
Tumor de Wilms(cáncer de riñón
pediátrico)
Hereditaria
Esporádica
Inactivación
mutacionaldel locus
Transcripción de genes: difrenal y gonadal
Regula transición mesenquimatosa a epitelial en riñón
•Leucemias
•Carcinomas de mama
Oncogén
Gómez Sánchez Yazmín
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Patched (PTCH)PTCH1 y PTCH2
PATCHED, receptor para
Hedgehog
Síndrome de Gorlin
(síndrome del carcinoma de
células basales nevoide)
Carcinoma de células basales: Aproximadamente 50% se asocian a exposicíón a UV
Vía Hedgehog/PATCHED
TGF-B
PDGFRA y PDGFRB
Gómez Sánchez Yazmín