MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK IIICAMPUS GROSSHADERN
DIREKTOR PROF. DR. W. HIDDEMANN
INSPEKTIONEN:VORBEREITUNG UND DURCHFÜHRUNG IM PRÜFZENTRUM
Frankfurt: 28.2.2015
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RECHTLICHE GRUNDLAGE FÜR DIE ÜBERWACHUNG VON PRÜFSTELLEN
� Richtlinie 2001/20/EG Artikel 15
� Richtlinie 2005/28/EG Kapitel 5 und 6
� AMG §42a AMG in Verbindung mit §9 Abs 5 GCP-V
(Inspektionen bei Genehmigung einer Prüfung
durch die Bundesoberbehörde)
� AMG §25 Abs. 5 AMG
(Inspektionen bei Zulassungsverfahren)
� AMG §§64 – 69 in Verbindung mit §15 GCP-V
(Vorschriften zur Überwachung durch die Behörden)
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ICH-GCP: INSPEKTIONEN UND AUDITS
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INSPIZIERENDE BEHÖRDEN:
� Bundesoberbehörden: BfArM und PEI� Lokale Überwachungsbehörden in Deutschland
� FDA (USA, Food and Drug Administration)� MHLW (Japan, Ministry of Health, Labor and
Welfare)� EMEA (Europa, European Medicines Agency)� HPFBI (Kanada, Health Products and Food
Branch Inspectorate)� MHRA (UK, Medicines and Healthcare Products
Regulatory Agency)� ……
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Inspizierende Behörden:Lokale Überwachungsbehörden in Deutschland
lokale Überwachungsbehörde §64 AMG:� Bayern: Regierung von Oberbayern
� NW: Gesundheitsamt Düsseldorf
� Niedersachsen: Staatliches
Gewerbeaufsichtsamt
� …..
� …..
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INSPEKTIONEN UND NICHT-KOMMERZIELLE KLINISCHE PRÜFUNGEN
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Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte,des Paul-Ehrlich Instituts und des Bundesministeriums für Gesundheit
Vom 21. Oktober 2009
Nicht-kommerzielle klinische Prüfungen
Zusammenfassung der regulatorischen Voraussetzungen ……..
Eine Definition für nicht-kommerzielle klinische Prüfungen ist weder im nationalen Recht(AMG, GCP-Verordnung, GCP-V 2, Sozialgesetzbuch, Fünftes Buch, SGB V) noch im EU-Recht vorhanden. Auf nationaler wie auf EU-Ebene konnte trotz intensiver und breiter Erörterungen keine Definition gefunden werden, mit der „nicht-kommerzielle“ Eigenschaften klinischer Prüfungen eindeutig charakterisiert werden könnten.
Die klinische Prüfung ist in § 4 Absatz 23 Satz 1 AMG5 in Übereinstimmung mit dem EU-Recht (Richtlinie 2001/20/EG, Art. 2 Buchstabe a) definiert. Ob die Prüfung kommerzielloder nicht-kommerziell ist, ist für die Charakterisierung als klinische Prüfung nicht vonBedeutung. Daher fallen auch die nicht-kommerziellen klinischen Prüfungen unter dieDefinition des Gesetzes.
……..
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INSPEKTIONSARTEN
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� Routineinspektionen
(Regelmäßige Inspektionen von Sponsoren,
Auftragsforschungsinstituten und Prüfzentren)
� Inspektionen aufgrund von Verdachtsfällen
(Verdachtsbezogene Überwachung zur Feststellung/
Beseitigung/ Verhinderung von Verstößen,
anlassbezogen)
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INSPEKTIONEN DURCH BEHÖRDEN
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Was ist eine GCP-Inspektion ?
� Überprüfung von Räumlichkeiten,
� Ausrüstungen,
� Unterlagen,
� Aufzeichnungen,
� Qualitätssicherungssystemen
� Sonstigen relevanten Ressourcen bei
Prüfstellen, Sponsor, CRO, Laboratorien und
sonstigen beteiligten Einrichtungen
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Zeitlicher und organisatorischer Ablauf
� Bei Routineinspektionen:
(rechtzeitige (?)) Ankündigung der Inspektion
(mit Terminabsprache)
� Ggf. Anforderung von Dokumenten und
relevanten Informationen
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Umfang von Inspektionen
� Prüfungsbezogen
in der Regel auch mit einer Inspektion
des Sponsors verbunden
� Systeminspektion der Prüfstelle
in der Regel wird hier eine Liste der
durchgeführten Studien angefordert und
bestimmte Studien werden ausgewählt
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Vorbereitung der Inspektion
� Jede Inspektion muss vorbereitet werden !
� sofort:
- Information der Klinikleitung
- Information der betroffenen Sponsoren
- Information aller Beteiligten
(Apotheke,Labor…)
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Vorbereitung der Inspektion
geeignet Räume:
� Inspektionsraum: möglichst ohne sonstige Unterlagen
(clean)
� eigener Raum für die benötigten Unterlagen (Kopierer!)
� nicht (mehr) benötigte Unterlagen sollten nicht im
Inspektionsraum verbleiben
� Einsicht in Unterlagen erfolgt nur bei Anwesenheit eines
Mitarbeiters(keine Selbstbedienung )
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Vorbereitung der Inspektion
� möglichst eigenes Protokoll führen lassen
� System zur Verfolgung der angeforderten und abgegebenen Unterlagen planen
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Vorbereitung der Mitarbeiter:
„Man sollte nicht..“
� vermuten, lügen, offensichtliches bestreiten oder irreführende
Angaben machen.
� sich auf unkonstruktive Diskussionen einlassen
� nicht ersuchte Informationen anbieten.
� auf Fragen antworten die außerhalb des
eigenen Fachgebietes liegen.
� auf Fragen antworten die außerhalb des
Inspektionsumfanges liegen.
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Vorbereitung der Mitarbeiter:
„Man sollte nicht..“
� die Herausgabe von verlangten Dokumente oder Kopien
von Dokumenten verzögern.
� dem widersprechen, was ein Kollegen geantwortet hat.
Falls notwendig, sollte der Raum verlassen werden und
die korrekte Antwort abgeklärt werden. Diese wird dann
mit dem Inspektor besprochen.
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INHALTE DER INSPEKTION
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Inhalte der Inspektion
� Räume und Einrichtungen� Dokumentation (Papier/ EDV)� Prüfpräparate (Eingangskontrolle,
Kennzeichnung, Lagerung, Verteilung,Vernichtung/ Rückgabe)
� Prüflabor (Prüfung, Lagerung, Versandvon biologischen Proben)
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INHALTE DER INSPEKTION
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Prüfarztordner
u. a.
� Genehmigungsbescheid(e) der BOB
� Voten der federführenden und beteiligten
Ethikkommission
� Anzeige des Prüfzentrums gem. § 12
Abs. 1 GCP-V (§67 AMG)
� Prüfplan, Amendments Delegation log,
Unterschriftenliste der Prüfgruppe
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Prüfarztordner
� Prüfarztvertrag
� Nachweis über die Versicherung gem.
§40 Abs. 1 Nr. 8 AMG
� Patientenidentifizierungsliste
� Muster der Patienteninformation und
Einverständniserklärung mit Erklärung
zum Datenschutz
� Originale der Einverständniserklärungen
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INHALTE DER INSPEKTION
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Prüfarztordner
� Prüferinformation
� Initiierungsbericht
� Monitoring visit log
� Schulungsdokumentation für
das Studienpersonals
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Prüfbögen
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Prüfbögen
� Lesbarkeit, Vollständigkeit, Korrekturen
� Einhaltung des Prüfplans (z.B. Beachtung
der Ein- und Ausschlusskriterien
� Randomisierung, Beachtung von
Zeitintervallen, Entnahme von Proben
� Dokumentation und Bewertung von
Abweichungen
� Source data verification
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Source data verification
� alle Daten in den Prüfbögen müssen sich
an der Patientenakte überprüfen lassen
� Untersuchungsergebnisse (z.B. ECOG –
Status) ggf. im Arztbrief aufführen
� ggf. zusätzliches Dokument in die Akte
einfügen und mit Datum abzeichnen
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Source data verification
� Elektronische Systeme können nur dann
als Quelldaten dienen, wenn sie hierfür
zertifiziert sind (Hersteller-Zertifikat)
� Alternative: Befunde ausdrucken und mit
Datum abzeichen
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Prüfbögen
� Zeitnahe Dokumentation
� Plausibilität der Daten
� Unterschriften, Datum
� Erfassung unerwünschter Ereignisse
(Bewertungen, Meldung an den Sponsor)
� Vorzeitige Studienbeendigung
(Begründung)
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Dokumentation mit eCRF:
� Zugriff muss für die Inspektion
gegeben sein
� gleiche Anforderungen für die
Datenqualität wie bei Prüfbögen
� Schulungsunterlagen und
Schulungszertifikate müssen vorliegen
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Prüfpräparate� Lieferscheine
� Eingangskontrolle
� Kennzeichnung
� Drug accountability
� Lagerungsbedingungen
� Ausgabe der Prüfmedikation
� Entblindung
� Vernichtung
� Chargenrückverfolgbarkeit
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INSPEKTIONSBERICHT
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Inspektionsbericht
� Einstufung der Mängel als
� Kritische
� Schwerwiegende
� Sonstige Mängel
Gem. §15 Abs. 7 GCP-V Übermittlung der
Inspektionsdaten (Übereinstimmung mit
der Guten Klinischen Praxis) an die
zuständige Bundesoberbehörde zum
Eintrag in die EudraCT-Datenbank
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Stellungnahme zum Inspektionsbericht
� Stellungnahme zu jeder Beanstandung
� Maßnahmenplan zur Beseitigung der
Mängel mit konkretem Zeitplan
Kosten der Inspektion:
Rechnung geht an die Prüfstelle