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Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil.
Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez
Hospital del Mar – IMIM/URFOA – UAB Barcelona
U B
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Osteosarcopenia
• Músculo y hueso: deterioro con la edad • Comunicación hueso-músculo
– Mecanismos hormonales – Mecanismos paracrinos
• Cuadro clínico “osteomuscular” • La unidad locomotriz • Conclusiones
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Osteosarcopenia
• Músculo y hueso: deterioro con la edad • Comunicación hueso-músculo
– Mecanismos hormonales – Mecanismos paracrinos
• Cuadro clínico “osteomuscular” • La unidad locomotriz • Conclusiones
![Page 5: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/5.jpg)
Pérdida ósea a lo largo de la vida
Age (years)
Rel
ativ
e B
one
Mas
s (%
idea
l pea
k bo
ne m
ass)
80 60
40 20
20 30
40
50
60
70
80
100
Low Peak
Fast Loss
Normal
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RiceKM, Blough ER. Mol Ageing Dev 2006; 127: 670-9
Progreso de la sarcopenia con la edad
Sarcopenia-related apoptosis is regulated differently in fast- and slow-twitch muscles of the aging F344/N x BN rat model.
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Corte transversal del múculo gastrocnemius de rata senil teñida para la actividad del complejo IV (contenido mitocondrial)
Declive en la capacidad oxidativa muscular con el envejecimiento
Gordon S Lynch Edit. Sarcopenia – Age-Related Muscle Easting and Weakness. Springer 2011.
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Captación muscular máxima de oxígeno
Hagen et al J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59:1099-110.
F344BN F1-hybrid rats: I. Mitochondrial dysfunction contributes to the age-associated reduction in VO2max.
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COX activity
Mytochondrial membrane activity
Declive en la función mitocondrial con la edad
Chabi B et al. Aging Cell 2008; 7: 2-12
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Osteosarcopenia
• Músculo y hueso: deterioro con la edad • Comunicación hueso-músculo
– Mecanismos hormonales – Mecanismos paracrinos
• Cuadro clínico “osteomuscular” • La unidad locomotriz • Conclusiones
![Page 11: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/11.jpg)
Relación músculo - hueso • “Entre músculo y hueso no puede existir
cambio en uno de ellos que no esté correlacionado con cambios en el otro”
• “Músculo y hueso se encuentran asociados en forma inseparable, moldeados uno con el otro, son en conjunto”.
D’Arcy Thompson (1917)
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Modelo funcional de desarrollo óseo basado en la teoría del mecanostato
Schoenau E , Fricke O Eur J Endocrinol 2008;159:S27-S31
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Tamaño y fuerza muscular están asociados a estructura ósea
The Hertfordshire Cohort Study
Bone size Bone strength Bone density
Mus
cle
size
Edwards MH et al. J Bone Miner Res 2013; 28: 2295-2304
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Determinantes genéticcos del fenotipo óseo y muscular
• SLC2A11 (22q11) y RYR3 (15q14-15), determinantes de la BMD, se expresan en músculo esquelético1
• ACTN3 (α-actinin-3) se expresa en Ob y está asociada a la masa ósea2
• MEF2C (myocyte enhancer factor 2c) se associa con BMD3
• El ratón deficitario en Dystrophin (mdx), modelo de Duchenne’s, tiene bajas masa y resistencia óseas4
1. Saint-Pierre A et al. Eur J Hum Genet 2011; 19: 710-6; 2. Yang N et al. Bone 2011; 49: 790-8; 3. Kramer I et al. J Bone Miner Res 2011; 4. Novotny SA et al Neuromuscul Disord 2011; 21: 183-93
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Osteosarcopenia
• Músculo y hueso: deterioro con la edad • Comunicación hueso-músculo
– Mecanismos hormonales – Mecanismos paracrinos
• Cuadro clínico “osteomuscular” • La unidad locomotriz • Conclusiones
![Page 16: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/16.jpg)
GPRC6A as the biological receptor for OC
Pi M, Quarles D. Endocrinology 2012; 153: 2062-69
G-Protein sensing receptor Expressed in β cells Widely expressed in other tissues Activated by OC
![Page 17: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/17.jpg)
Figure 1 A speculative model of FGF23 gene transcriptional regulation
Quarles, L. D. (2012) Skeletal secretion of FGF‑23 regulates phosphate and vitamin D metabolism Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2011.218
Quarles LD. Nature Rev Endocrinol online 17 January 2012
Skeletal secretion of FGF-23 regulates phosphate and vitamin D metabolism
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Ohlson C et l. BoneKEy Reports 2012; 1.
Proposed Roles of E2 and T for Bone Health in Elderly Men
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Ensayos clínicos de T • Varones HIV1,2, aumento de:
• Masa y fuerza muscular • Peso y masa corporal magra
• Efectos positivos, independientemente de la edad sobre3: – Masa y fuerza muscular – Efectos adversos con la edad
1. Bhasin S et al. JAMA 2000; 283: 763-70.; 2. Bhasin S et al J Cln Endocrinol Metab 2007; 92:1049-57 ; 3. Bhasin S et al J Cln Endocrinol Metab 2005; 90: 678-88.
![Page 20: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/20.jpg)
Metaanálisis de Testosterona y BMD (Lumbar)
Tracz MJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2011-16
![Page 21: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/21.jpg)
Receptores GH e IGF-1
Δ GHR Control
- Ratón transgénico que no expresa receptor GH (GHR) o receptor IGF-1 (IGF-1R) específicamente en el músculo esquelético - Desarrollo muscular - Reducción del número y área de
miofibras
Déficit de función muscular
Mavalli MD et al. J Clin Invest 2010; 120: 407-420.
![Page 22: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/22.jpg)
Leptin Inhibits Bone Formation through a Hypothalamic Relay
Ducy P et al. Cell, 2000; 100; 197-207
Bone Volume Bone Formation Rate (BV/TV %) (µm3/µm2/year)
• Ratón mutante leptin-receptor deficitario
• Obesidad e hipogonadismo
• Infusión intra cerebral (ventrículos) de leptina restaura el fenotipo
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MSC differentiation in bone marrow
Luu YK et al. BoneKey 2009; 6: 132-49
![Page 24: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/24.jpg)
Sarcopenia/Osteopenia:
Ratón transgénico FoxC2AD/Tg Modelo de inducción de BAT, grasa beige Delgado e insulin-sensible formación ósea expresión de Sost por los osteocitos
FoxC2AD/Tg Wild El tejido adiposo pardo (BAT) es anabólico para el esqueleto
Rahman S et al. Endocrinology 2013; 154: 2687-701
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Estímulos mecánicos de baja intensidad afectan la diferenciación de las MSC
Luu YK et al. BoneKey 2009; 6: 132-49
![Page 26: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/26.jpg)
La apoptosis osteocítica desencadena la respuesta a la carga mecánica Loaded bone Control bone
Less osteocytes with dramatic decrease in canaliculae
Bentolila V et al. Bone 1998; 23: 275-81
![Page 27: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/27.jpg)
Sarcopenia/Osteopenia
Osteomacs (OMs)
El Osteocito regula la Célula Madre Hematopoyética
Asada N et al. Cell Stem Cell 2013; 12: 737–747
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Osteosarcopenia
• Músculo y hueso: deterioro con la edad • Comunicación hueso-músculo
– Mecanismos hormonales – Mecanismos paracrinos
• La unidad locomotriz • Conclusiones
![Page 29: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/29.jpg)
Músculo y fracturas
• Cubrir una fractura con músculo acelera su reparación
• Aumenta el volumen del callo óseo • Cubrir con piel no tiene efecto • Aumento en el aporte vascular? • Factores osteotróficos liberados por el
músculo con efectos paracrinos y endocrinos Miocinas (MK)
![Page 30: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/30.jpg)
Sarcopenia/Osteopenia
MUSCLE Comunicación músculo-hueso: El secretosoma del músculo esquelético
Mark W Hamrick. BoneKEy Reports 2012; 1: 60 www.nature.com/bonekey
![Page 31: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/31.jpg)
• Myostatin • LIF (Leukemia inhibitory factor) • IL-6 • IL-7 • BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) • IGF-1 • FGF-2 • FSTL-1 (Follistatin-like protein 1) • Irisina
Myokines with potential effect on bone
DiGirolamo DJ et al. 2013; 28: 1509-18
![Page 32: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/32.jpg)
Regulación hueso - músculo • En la interfase hueso-músculo se expresan IGF-1,
IGF-1R, FGF-2 y FGF-2R
Hamrick MW et al. J Musculoskelet Neuronal Interact 2010; 10: 64-70
![Page 33: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/33.jpg)
Miostatina • Miocina secretada en condiciones catabólicas • Miembro de la superfamilia TGF-β • Atrofia y devastación muscular • Aumento de su expresión en SIDA, caquexia del
cáncer, quemaduras, IRC, enfermedades crónicas
• Inhibe la reparación de fracturas • Ratón KO grasa corporal y DMO1
Control Myo -/-
1. Elkasrawy MN, Hamrick MW. J Musculoskelet Neuronal Interact 2010; 10:56-63
![Page 34: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/34.jpg)
• 48 mujeres postmenopáusicas • Dosis única de ActRIIA • 4 m de seguimiento • Aumento de marcadores de formación • Descenso de marcadores de reabsorción
Efecto de la proteina de fusión de la Activina
1. Pearsall RS et al. PNAS 2008; 105:7082-9 2. Ruckle J et al. J Bone Min Res 2009; 24: 744-52
µCT 6 Weeks
VEH ActRIIA-mFc
1 2
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Osteosarcopenia
• Músculo y hueso: deterioro con la edad • Comunicación hueso-músculo
– Mecanismos hormonales – Mecanismos paracrinos
• La unidad locomotriz • Conclusiones
![Page 36: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/36.jpg)
Integración de los distintos elementos
Hueso Cartílago articular
Músculo
Unidad funcional locomotriz
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La actividad física reduce el riesgo de fractura de fémur
< 5 sessions/wk 5-9 sess/wk 9-14 sess/wk >14 sess/wk
Lai JKC et al. J Bone Miner Res 2013; 28: 2222-31
![Page 38: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/38.jpg)
% change in chair stands % change in total fat mass
% change in 25(OH) vitamin D % change in 25(OH) vitamin D
Vitamin D supplementation improves muscle performance
400-2000 IU of Vitamin D3 daily for 6 months
Lagari V et al. J Bone Miner Res 2013; 28: 2194-2201
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Respuesta hipertrófica al ejercicio de las fibras tipo II en el anciano
IGF-1 staining
Baseline
After exercise
Hypertrophic response of type II fibers to training in different studies
Fiatarone MA et al. Am J Physiol 1999; E135-E143
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Osteosarcopenia
• Músculo y hueso: deterioro con la edad • Comunicación hueso-músculo
– Mecanismos hormonales – Mecanismos paracrinos
• La unidad locomotriz • Conclusiones
![Page 41: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/41.jpg)
Osteosarcopenia
• Músculo y hueso se deterioran en paralelo y coinciden en un cuadro común
• Existen condicionantes genéticos comunes • Ambos se influyen mutuamente por la
interacción mecánica entre ambos • Hueso y músculo interaccionan a través de
mecanismos hormonales y paracrinos
![Page 42: Interacción ente el músculo y el · 2015-11-10 · Interacción ente el músculo y el hueso en el enfermo frágil. Relación entre la sarcopenia y la osteoporosis Adolfo Díez Pérez](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011817/5e79437eef724b68134538ef/html5/thumbnails/42.jpg)
Muchas gracias por su atención
Roberto C Güerri2 Xavier Nogués2
Leonardo Mellibovsky2 Daniel Prieto-Alhambra2
Lluis Puig2
María Rodríguez2
Elisa Torres2 Roser Urreitzi1
Laia Vilaplana2
Lídia Águeda1
Sergi Ariño2
Isabel Aymar2
Susanna Balcells1
Laura de Ugarte2 Adolfo Díez Pérez2
Natàlia García-Giralt2
Daniel Grinberg1
1 2