Introduzione alla
ChimicaFarmaceutica
SECONDA EDIZIONE
Graham L. PatrickPer il capitolo SINTESI COMBINATORIALE E SINTESI IN PARALLELO,
coautore John Spencer
Titolo originale:An Introduction to MEDICINAL CHEMISTRY, 4th ed.Copyright © 2009, Graham L. Patrick
Edizione italianaIntroduzione alla Chimica Farmaceutica – II edizione© 2010, EdiSES srl – Napoli
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 2015 2014 2013 2012 2011 2010
Le cifre sulla destra indicano il numero e l’anno dell’ultima ristampa effettuata.
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L’Editore
Fotocomposizione: EdiSES srl – Napoli
Stampato presso:Tipolitografia Petruzzi Corrado & Co. s.n.c.Zona Ind. Regnano – Città di Castello (PG)
per conto dellaEdiSES – Napolihttp://www.edises.it e-mail: [email protected]
ISBN 978 88 7959 663 3
Paola Conti Istituto di Chimica Farmaceutica e TossicologiaUniversità degli Studi di Milano
Giovanni Greco Dipartimento di Chimica Farmaceutica e TossicologicaUniversità degli studi di Napoli, Federico II
Giovanni Lentini Dipartimento Farmaco-ChimicoUniversità degli Studi di Bari
Marco Macchia Dipartimento di Scienze FarmaceuticheUniversità degli Studi di Pisa
Antonio Macchiarulo Dipartimento Chimica e Tecnologia Del FarmacoUniversità degli Studi di Perugia
Antonello Mai Dipartimento di Chimica e Tecnologia del FarmacoUniversità degli Studi di Roma, Sapienza Marco Mor Dipartimento FarmaceuticoUniversità degli Studi di Parma
Maurizio Recanatini Dipartimento di Scienze FarmaceuticheUniversità degli Studi di Bologna
Paolo TortorellaDipartimento Farmaco-ChimicoUniversità degli studi di Bari
Revisione a cura di:Gabriele Costantino Dipartimento FarmaceuticoUniversità degli Studi di Parma
Hanno collaborato all’edizione italiana
Questo libro è diretto a studenti, di laurea o dottorato, che già posseggono basi di chimica e che intendono so-stenere gli esami di chimica farmaceutica. Questo libro prova a trasmettere, attraverso uno stile leggibile ed ac-cattivante, la comprensione delle fasi della progettazio-ne dei farmaci e del meccanismo molecolare attraverso cui un farmaco esplica la sua azione in un organismo. In questo percorso il libro sottolineerà sovente l’ importanza della chimica farmaceutica nelle nostre vite, ed il fascino di una disciplina che abbraccia la chimica, la biochimica, la fi siologia, la microbiologia, la biologia cellulare e la far-macologia. Il libro sarà perciò di interesse per tutti quegli studenti cui piacerebbe una carriera futura nell’ industria farmaceutica.
Sulla base del successo delle prime tre edizioni, ma an-che dei suggerimenti e delle opinioni dei lettori, abbiamo introdotto una riorganizzazione ed un aggiornamento dei capitoli. Alcuni esempi applicativi che prima erano compresi nei capitoli, ora costituiscono parti a sé stanti. Sono stati aggiunti due nuovi esempi, sulle statine e sulla artemisinina come agente antimalarico.
Dopo l’ introduzione, il libro è diviso in cinque parti:
• La parte A contiene sei capitoli che trattano la strut-tura e la funzione di importanti bersagli per farmaci, quali recettori, enzimi e acidi nucleici. Quegli studenti che hanno già familiarità con la biochimica troveran-no questi capitoli un utile ripasso.
• La parte B copre la farmacodinamica nei capitoli 7-10 e la farmacocinetica nel capitolo 11. La farmacodina-mica è lo studio di come un farmaco interagisce con il suo bersaglio molecolare e delle conseguenze di que-sta interazione. La farmacocinetica studia i fenomeni che consentono al farmaco di raggiungere il suo sito d’azione.
• La parte C tratta i principi generali e le strategie adot-tate nella scoperta e nella progettazione di nuovi far-maci e nel loro sviluppo fi no alla clinica.
• La parte D si occupa dei cosiddetti “ferri del mestiere” del chimico farmaceutico, la QSAR, la chimica combi-natoriale e la progettazione assistita da calcolatore.
• La parte E tratta una selezione di argomenti specifi ci di chimica farmaceutica: antibatterici, antivirali ed an-ticancro; agenti colinergici e anticolinesterasici; adre-nergici, analgesici oppiodi e farmaci antiulcera.
In un certo senso, questi capitoli rifl ettono il cambio di interesse nella chimica farmaceutica. Agenti antibatteri-ci, colinergici, adrenergici ed oppiacei hanno una lunga storia, e gran parte del loro sviluppo è stato basato su va-riazioni casuali della loro struttura, attraverso un approc-cio “prova e sbaglia”. Questo approccio, lungi dall’essere ottimale, ha portato comunque all’ individuazione e alla defi nizione di varie strategie che potrebbero essere usate in maniera più razionale nella progettazione e nello svi-luppo di farmaci.
Lo sviluppo della cimetidina, un farmaco antiulcera (capitolo 25), rappresenta uno dei primi esempi di ap-proccio razionale alla progettazione dei farmaci. Tutta-via, la vera rivoluzione nella chimica farmaceutica è con-sistita negli enormi progressi nella biologia molecolare e nella genetica, che hanno consentito di apprezzare in maniera dettagliata la struttura ed il funzionamento delle macromolecole bersaglio di farmaci. Questo, affi ancato dal sempre più frequente uso della modellistica moleco-lare e della cristallografi a a raggi X, ha rivoluzionato la chimica farmaceutica. Lo sviluppo di inibitori delle pro-teasi di HIV (capitolo 20) è un esempio brillante di que-sto approccio moderno.
G. L. P. Dicembre 2008
Prefazione alla Quarta Edizione Inglese
Con questa seconda edizione italiana, curata sulla quar-ta edizione inglese, la EdiSES propone un testo che, profondamente modifi cato ed arricchito rispetto alla prima edizione italiana, rifl ette appieno i cambiamenti che la chimica farmaceutica ha vissuto nell’ ultimo de-cennio. La chimica farmaceutica tende a caratterizzarsi sempre più per i suoi connotati transdisciplinari, che richiedono una preparazione, ed anche un vocabolario, sempre più trasversali e dinamici. Per questo motivo il lettore italiano troverà molti capitoli che richiamano, a volte anche in dettaglio, concetti di farmacologia, bio-logia molecolare e biochimica. Lungi dal costituire un appesantimento alla lettura, questi capitoli possono co-stituire un valido strumento di ripasso per gli studenti, soprattutto di CTF e Farmacia, al terzo e quarto anno di corso, ma anche una rapida guida di riferimento per coloro che si avvicinano alla chimica farmaceutica da altre discipline, soprattutto durante i corsi di Dotto-rato di Ricerca. Grande spazio è dato ai cosidetti “ferri del mestiere”, agli strumenti di lavoro del chimico far-maceutico. Sono trattati in dettaglio molti aspetti della chimica computazionale, delle relazioni quantitative struttura-attività e della chimica combinatoriale, rifl et-tendo anche questo un’ impostazione oramai acquisi-ta nella formazione del chimico farmaceutico italiano. Nella seconda parte del libro vengono proposti argomenti
selezionati di chimica farmaceutica. La varietà degli ar-gomenti scelti è molto ampia, e copre, con uniformità di trattazione, aspetti storici, chimico-sintetici, progettua-li e biologici. Lo studente troverà grande benefi cio nel seguire le varie tappe che portano al farmaco, dall’ idea originale allo sviluppo e all’ottimizzazione farmacocine-tica. In questo, molto utile è l’ uso dei “Riquadri”, che di volta in volta approfondiscono punti particolarmente ri-levanti, senza far perdere fl uidità alla lettura del capitolo. La scelta degli argomenti trattati naturalmente rifl ette le preferenze e la sensibilità dell’autore, e non è, di per sè, suffi ciente a coprire tutta la parte sistematica che viene di norma svolta nei corsi di Chimica Farmaceutica I e II nei corsi di Laurea in CTF e Farmacia. Sarà senz’altro cura del docente che vorrà adottare questo testo completare la trattazione con appunti di lezione.
Questa seconda edizione italiana dell’ Introduzione al-la Chimica Farmaceutica è stata curata con grande com-petenza e professionalità da un team di docenti italiani (Paola Conti, Giovanni Greco, Giovanni Lentini, Marco Macchia, Antonio Macchiarulo, Antonello Mai, Marco Mor, Maurizio Recanatini e Paolo Tortorella) cui va il merito della riuscita dell’opera.
Parma, Gennaio 2010 Gabriele Costantino
Prefazione alla Seconda Edizione Italiana
La nuova edizione di Introduzione alla Chimica Farmaceutica off re allo studente molti strumenti didattici. Questa sezione ne illustra i contenuti e spiega come possono essere convenientemente utilizzati per comprendere meglio questa aff ascinante disciplina.
Parole chiave in grassetto
La terminologia specifi ca è stampata in grassetto e defi -nita in un Glossario, in fondo al libro. Il Glossario aiuterà ad acquisire familiarità con il linguaggio della chimica farmaceutica.
Riquadri
I Riquadri sono usati per presentare in dettaglio alcuni argomenti selezionati, e per mostrare come concetti di chimica farmaceutica sono applicati realmente. I riqua-dri sono classifi cati in tre tematiche: Interesse generale, Sintesi e Correlazioni cliniche. Vedi a pagina XXI per una lista completa.
Concetti chiave
Alla fi ne dei paragrafi principali, dei rapidi sommari sot-tolineano i concetti più importanti e forniscono una utile base per lo studio.
Domande
Alla fi ne di ogni capitolo, una serie di domande aiuterà a valutare il grado di comprensione e di apprendimento dei concetti presentati in quel capitolo.
Letture consigliate
Una lista di letture consigliate aiuterà ad approfondire ar-gomenti di particolare interesse.
Appendici
Alla fi ne del testo sono presenti una serie di appendici ed un ricco glossario per una rapida consultazione.
Informazioni sul libro
mente alla macromolecola, con una forza di legame circa 200-400 kJ mol-1. La gran parte di essi, però, interagisce attraverso legami non covalenti, più deboli. Queste for-me di interazioni sono solitamente descritte come lega-mi intermolecolari e comprendono legami elettrostatici (o ionici), legami ad idrogeno, interazioni dipolo-dipolo e interazioni idrofobiche. (Occorre osservare che lo stes-so tipo di interazioni possono stabilirsi all’ interno della stessa molecola, ed in questo caso sono defi nite interazio-ni intramolecolari; vedi ad esempio la loro importanza nella struttura delle proteine, paragrafi 2.2 e 2.3). Nessu-
di legame. Lo studio di come i farmaci interagiscono con i loro bersagli macromolecolari attraverso le interazioni di legame viene defi nito farmacodinamica. Consideria-mo ora un po’ più in dettaglio i vari tipi di interazioni intermolecolari.
1.3 Forze di legame intermolecolari
Esistono diversi tipo di interazioni di legame intermole-colari che si diff erenziano per la forza di legame. Il nu-
RIQUADRO 12.8 La “click chemistry” in situ
Dall’assemblaggio di frammenti all’interno del sito attivo dell’en-
zima acetilcolinesterasi è stato ottenuto un inibitore femtomo-
lare dell’enzima stesso. Uno dei due frammenti contiene un
gruppo azidico, mentre l’altro un gruppo acetilenico terminale.
In presenza dell’enzima, entrambi i frammenti si legano al sito
attivo in posizione opportuna per dar luogo ad una cicloaddizione
1,3 dipolare irreversibile, formando in tal modo in situ l’inibitore.
Tale reazione è stata indicata come “click chemistry in situ”.
H2N
N
NH2
(CH2)4 alchino
H2N
N
NH2
(CH2)5
cicloaddizione
CONCETTI CHIAVE
• Le strategie volte al direzionamento dei farmaci verso determi-
nati tessuti o cellule portano, con buona probabilità, a farmaci
più sicuri perché caratterizzati da minori effetti collaterali.
• I farmaci possono essere legati ad amminoacidi o alle basi
degli acidi nucleici per essere direzionati verso le cellule in
stato di rapida riproduzione e crescita.
• L’azione dei farmaci può essere confi nata al tratto gastroin-
testinale progettandone varianti completamente ionizzate o
altamente polari; in questa forma non riescono ad attraver-
che essi siano effi cacemente convertiti nelle corrispondenti forme attive dopo l’assorbimento nel torrente circolatorio ed è anche importante assicurarsi che tutti i prodotti deri-vanti dall’attivazione non siano tossici.
14.6.1 I profarmaci come mezzo per migliorare la permeabilità di membrana
14.6.1.1 Esteri come profarmaciI profarmaci si sono dimostrati utilissimi per mascherare
1. La profl avina è un agente antibatterico topico che si
intercala nel DNA batterico e fu usata per trattare soldati
feriti in Estremo Oriente durante la Seconda Guerra
Mondiale. Quale è il ruolo (se ce n’è uno) dell’anello
triciclico e dei gruppi amminici primari? Il farmaco non
può essere usato per via sistemica. Suggerisci perché.
NH N NHProflavina
nell’evoluzione della vita, quando l’atmosfera della Terra
consisteva di gas quali acido cianidrico e metano. È anche
stato possibile sintetizzare l’adenina dall’acido cianidrico.
Considera la struttura dell’adenina e identifi ca in che modo
molecole di acido cianidrico possono fungere da blocchi
costitutivi di questa molecola
4. Il codice genetico implica che tre basi codifi chino per un
singolo amminoacido (il codice a triplette). Perciò, una
DOMANDE
LETTURE CONSIGLIATE
Berg, C., Neumeyer, K., and Kirkpatrick, P. (2003)
Teriparatide. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 257–258.
Burke, M. (2002) Pharmas market. Chemistry in Britain, June,
30–32 (antibodies).
Duncan, R. (2003) The dawning era of polymer therapeutics.
Nature Reviews Drug Discovery, 2, 347–360.
Ezzell, C. (2001) Magic bullets fl y again. Scientifi c American,
October, 28–35 (antibodies).
G lli C R d R b t S M ( d ) (1994) Fl l
Matthews, T., et al. (2004) Enfuvirtide: the fi rst therapy to
inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes. Nature
Reviews Drug Discovery, 3, 215–225.
Moreland, L., Bate, G., and Kirkpatrick, P. (2006) Abatacept
Nature Reviews Drug Discovery, 5, 185–186.
Opalinska, J. B., and Gewirtz, A. M. (2002) Nucleic-acid
therapeutics: basic principles and recent applications.
Nature Reviews Drug Discovery, 1, 503–514.
Pardridge W M (2002) Drug and gene targeting to the
Per illustrare come alcuni parametri statistici quali r, s e F sono derivati ed impiegati, faremo uso del seguente esempio numerico. Lo studio comprende 6 composti (n = 6). Yexp è il logaritmo dell’attività biologica osservata per ciascun compo-sto e X è un parametro chimico-fi sico.
L’equazione QSAR che può esser derivata dai dati potrebbe
è Yexp -Ycalc (Fig. A3.1). Questa diff erenza è elevata al quadrato per ciascun composto e i valori così ottenuti sono sommati a dare la “somma dei quadrati” (sum of squares, SScalc)
SSmean è una misura di quanto l’attività sperimentale diff eri-sce dalla media di tutte le attività sperimentali, e rappresenta la situazione in cui non si definisce nessuna correlazione con
Appendice 3
Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR
Supporti didattici per gli studenti
Strutture 3D ruotabiliModelli 3D interattivi di molecole selezionate nel te-sto. Tutti i modelli sono stati gentilmente forniti dal Dr. James Keeler dell’ University of Cambridge.
Domande on-line Un insieme di domande a risposta multipla, in inglese, è disponibile per ciascun capitolo.
AggiornamentiAggiornamenti vengono curati ogni sei mesi.
Il centro di riferimento online fornisce una raccolta di materiale didattico e di approfondimento di rapido uso e con-sultazione. Il materiale in lingua inglese è consultabile gratuitamente, ed è pensato come un utile complemento al testo.Il materiale è consultabile e scaricabile all’ indirizzo www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/patrick4e/
Informazioni sul centro di riferimento online
Supporti didattici per i docenti
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Lista dei riquadri xxi
1 Farmaci e bersagli per i farmaci: una panoramica 1
PARTE A Bersagli dei farmaci
2 Proteine: struttura e funzione 17
3 Enzimi: struttura e funzione 30
4 Recettori: struttura e funzione 42
5 Recettori e trasduzione del segnale 58
6 Acidi nucleici: struttura e funzione 71
PARTE B Farmacodinamica e farmacocinetica
7 Enzimi come bersagli di farmaci 87
8 Recettori come bersagli di farmaci 101
9 Acidi nucleici come bersagli di farmaci 119
10 Altri bersagli di farmaci 135
11 Farmacocinetica ed argomenti correlati 152
■ Esempio applicativo 1: Le statine 177
PARTE C Scoperta, progettazione e sviluppo dei farmaci
12 La scoperta dei farmaci: identifi cazione di un
prototipo 187
13 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione delle
interazioni con il bersaglio 212
14 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione
dell’accesso al bersaglio 242
15 L’introduzione dei farmaci sul mercato 268
■ Esempio applicativo 2: La progettazione di ACE-inibitori 285
■ Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci antimalarici correlati 292
■ Esempio applicativo 4: Un caso particolare: l’oxamnichina 298
Indice essenziale
PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica
16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo 307
17 Il computer nella chimica farmaceutica 332
18 Relazioni quantitative struttura
chimica-attività biologica (QSAR) 377
■ Esempio applicativo 5: Progettazione di un inibitore della timidilato sintasi 403
■ Esempio applicativo 6: Progettazione di un antagonista serotoninergico come possibileagente ansiolitico 407
PARTE E Argomenti selezionati in chimica farmaceutica
19 Agenti antibatterici 421
20 Agenti antivirali 475
21 Agenti anticancro 519
22 Colinergici, anticolinergici e
anticolinesterasici 579
23 Farmaci attivi sul sistema nervoso adrenergico 609
24 Gli analgesici oppiodi 632
25 Farmaci antiulcera 653
■ Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca nell’ambito dei farmaci antidepressivi 683
Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici 689Appendice 2: Il codice genetico standard 690Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR 691Appendice 4 : Funzionamento del sistema nervoso 694Appendice 5: Microrganismi 698
Glossario 701Titoli per approfondimenti 719Indice analitico 721
Lista dei riquadri xxi
1 Farmaci e bersagli per i farmaci: una panoramica 1
1.1 Cos’è un farmaco? 1
1.2 Bersagli per i farmaci 3
1.2.1 Struttura della cellula 31.2.2 Bersagli dei farmaci a livello molecolare 4
1.3 Forze di legame intermolecolari 6
1.3.1 Legami elettrostatici o ionici 51.3.2 Legami a idrogeno 61.3.3 Interazioni di van der Waals 81.3.4 Interazioni dipolo-dipolo e ione-dipolo 91.3.5 Interazioni repulsive 91.3.6 Il ruolo dell’acqua ed interazioni idrofobiche 10
1.4 Problematiche farmacocinetiche e farmaci 11
1.5 Classifi cazione dei farmaci 11
1.6 Nomenclatura dei farmaci 12
PARTE A Bersagli dei farmaci
2 Proteine: struttura e funzione 17 2.1 Struttura primaria delle proteine 17
2.2 Struttura secondaria delle proteine 18
2.2.1 α-eliche 182.2.2 Foglietti β 182.2.3 Piegamenti β 18
2.3 Struttura terziaria delle proteine 19
2.3.1 Legami covalenti: legami disolfuro 212.3.2 Legami ionici o elettrostatici 212.3.3 Legami a idrogeno 212.3.4 Interazioni di van der Waals ed idrofobiche 222.3.5 Importanza relativa delle interazioni di legame 232.3.6 Ruolo del legame peptidico planare 23
2.4 Struttura quaternaria delle proteine 23
2.5 Modifi che traduzionali e post-traduzionali 25
2.6 Proteomica 26
2.7 Funzioni delle proteine 26
2.7.1 Proteine strutturali 272.7.2 Proteine di trasporto 272.7.3 Enzimi e recettori 272.7.4 Proteine varie ed interazioni proteina-proteina 28
3 Enzimi: struttura e funzione 30 3.1 Enzimi come catalizzatori 30
3.2 In che modo gli enzimi abbassano le energie
di attivazione? 31
3.3 Il sito attivo di un enzima 31
3.4 Il legame del substrato al sito attivo 32
3.5 Il ruolo catalitico degli enzimi 33
3.5.1 Interazioni di legame 333.5.2 Catalisi acido-base 343.5.3 Gruppi nucleofi li 343.5.4 Cofattori 353.5.5 Denominazione e classifi cazione degli enzimi 363.5.6 Polimorfi smo genetico ed enzimi 36
3.6 Regolazione degli enzimi 36
Riquadro 3.1 Il controllo esterno di enzimi da partedell’ossido nitrico 38
3.7 Isozimi 39
3.8 Cinetica enzimatica: l’equazione di Michealis-
Menten 39
4 Recettori: struttura e funzione 42 4.1 Ruolo dei recettori 42
4.2 Neurotrasmettitori e ormoni 42
4.3 Tipi e sottotipi di recettori 45
4.4 Attivazione dei recettori 45
4.5 Come cambia forma il sito di legame? 45
4.6 Recettori canale 47
4.6.1 Principi generali 474.6.2 Struttura 484.6.3 Apertura e chiusura 494.6.4 Canali ionici operati da ligandi e operati dal
voltaggio 49 4.7 Recettori accoppiati a proteine G 50
4.7.1 Principi generali 504.7.2 Struttura 514.7.3 La famiglia rodopsina-simile di recettori
accoppiati a proteine G 52 4.8 Recettori associati a kinasi 53
4.8.1 Principi generali 534.8.2 Struttura dei recettori tirosina kinasici 544.8.3 Meccanismo di attivazione dei recettori
tirosina kinasici 544.8.4 Recettori associati a tirosina kinasi 55
4.9 Recettori intracellulari 56
4.10 Regolazione dell’attività recettoriale 56
4.11 Polimorfi smo genetico e recettori 57
5 Recettori e trasduzione del segnale 58 5.1 Vie di trasduzione del segnale per recettori
accoppiati a proteine G 58
5.1.1 Interazione del complesso ligando-recettore con proteine G 58
5.1.2 Vie di trasduzione del segnale che coinvolgono la subunità α 59
Indice
XII Indice
Riquadro 7.3 Substrati suicidi 94 7.6 Selettività di isozima degli inibitori 94
Riquadro 7.4 Progettare farmaci selettivi per isozimi 95 7.7 Usi terapeutici di inibitori enzimatici 95
7.7.1 Inibitori enzimatici usati contro microrganismi 95
7.7.2 Inibitori enzimatici usati contro virus 967.7.3 Inibitori usati contro enzimi
del nostro organismo 96Riquadro 7.5 Azione di tossine su enzimi 97
7.8 Cinetica enzimatica 98
7.8.1 Grafi ci di Lineweaver-Burk 987.8.2 Confronto di inibitori 99
8 Recettori come bersagli di farmaci 101
8.1 Introduzione 101
8.2 La progettazione di agonisti 101
8.2.1 I gruppi di legame 1018.2.2 Posizione dei gruppi di legame 1028.2.3 Dimensione e forma 1048.2.4 Farmacodinamica e farmacocinetica 1048.2.5 Esempi di agonisti 1048.2.6 Modulatori allosterici 105
8.3 La progettazione di antagonisti 105
8.3.1 Antagonisti che agiscono al sito di legame 105 Riquadro 8.1 Antagonisti come marcatori
molecolari 107 Riquadro 8.2 L’estradiolo ed il recettore per
gli estrogeni 1088.3.2 Antagonisti che agiscono fuori dal sito
di legame 110 8.4 Agonisti parziali 110
8.5 Agonisti inversi 111
8.6 Desensibilizzazione e sensibilizzazione 111
8.7 Tolleranza e dipendenza 113
8.8 Tipi e sottotipi recettoriali 113
8.9 Affi nità, effi cacia e potenza 115
9 Acidi nucleici come bersagli di farmaci 119
9.1 Farmaci intercalanti che agiscono sul DNA 119
9.2 “Veleni” della topoisomerasi: non intercalanti 121
9.3 Agenti alchilanti e metallanti 123
9.3.1 Mostarde azotate 1239.3.2 Nitrosouree 1249.3.3 Busulfan 1259.3.4 Cisplatino 1259.3.5 Decarbazina e procarbazina 1269.3.6 Mitomicina C 127
9.4 Tagliatori di catena 128
9.5 Terminatori di catena 129
9.6 Controllo della trascrizione genica 130
9.7 Agenti che agiscono sull’RNA 131
9.7.1 Agenti che legano i ribosomi 1319.7.2 Terapia antisenso 131
5.2 Trasduzione del segnale che coinvolge proteine
G e adenilato ciclasi 60
5.2.1 Attivazione dell’adenilato ciclasi da parte della subunità αS 60
5.2.2 Attivazione della proteina kinasi A 605.2.3 Proteine Gi 615.2.4 Aspetti generali della cascata di segnalazione
che coinvolge AMP ciclico 625.2.5 Ruolo del dimero βγ 635.2.6 Fosforilazione 63
5.3 Trasduzione del segnale che coinvolge proteine G
e fosfolipasi C 64
5.3.1 Eff etto della proteina G sulla fosfolipasi C 645.3.2 Azione del secondo messaggero diacilglicerolo 655.3.3 Azione del secondo messaggero inositolo
trifosfato 655.3.4 Resintesi del fosfatidilinositolo difosfato 66
5.4 Trasduzione del segnale che coinvolge recettori
associati a kinasi 67
5.4.1 Attivazione di proteine di segnalazione ed enzimi 67
5.4.2 Piccole proteine G 685.4.3 Attivazione di guanilato ciclasi da parte
di recettori kinasici 69
6 Acidi nucleici: struttura e funzione 71 6.1 Struttura del DNA 71
6.1.1 Struttura primaria del DNA 716.1.2 Struttura secondaria del DNA 716.1.3 Struttura terziaria del DNA 746.1.4 Cromatine 766.1.5 Polimorfi smo genetico e medicina
personalizzata 76 6.2 Acido ribonucleico e sintesi proteica 76
6.2.1 Struttura dell’RNA 766.2.2 Trascrizione e traduzione 776.2.3 Piccoli RNA nucleari 79
6.3 Malattie genetiche 80
6.4 Biologia molecolare e ingegneria genetica 81
PARTE B Farmacodinamica e farmacocinetica
7 Enzimi come bersagli di farmaci 87 7.1 Inibitori che agiscono al sito attivo di un enzima 87
7.1.1 Inibitori reversibili 87 Riquadro 7.1 Una cura per l’avvelenamento
da antigelo 887.1.2 Inibitori irreversibili 89
7.2 Inibitori che agiscono a siti di legame allosterici 89
Riquadro 7.2 Inibizione irreversibile per il trattamento dell’obesità 90
7.3 Inibitori incompetitivi e non-competitivi 90
7.4 Analoghi dello stato di transizione: inibitori
della renina 91
7.5 Substrati suicidi 92
Indice XIII
11.7.2 Concentrazione allo stato stazionario 17111.7.3 Tolleranza al farmaco 17111.7.4 Biodisponibilità 172
11.8 Formulazione 172
11.9 Veicolazione dei farmaci 172
■ Esempio applicativo 1: Le statine 177
PARTE C Scoperta, progettazione e sviluppo dei farmaci
12 La scoperta dei farmaci: identifi cazione di un prototipo 187
12.1 La scelta della malattia 187
12.2 La scelta del bersaglio 187
12.2.1 I bersagli dei farmaci 18712.2.2 La scoperta dei bersagli dei farmaci 187
Riquadro 12.1 Bersagli scoperti negli ultimi anni: le caspasi 18812.2.3 Specifi cità verso il bersaglio e selettività
tra le specie 18912.2.4 Specifi cità verso il bersaglio e selettività
nell’organismo umano 18912.2.5 Selettività dei farmaci nei confronti di organi
e tessuti specifi ci 19012.2.6 Le insidie 190
Riquadro 12.2 Le insidie connesse con la scelta di determinati bersagli 190 12.2.7 Farmaci multibersaglio 191
Riquadro 12.3 Indagini iniziali per valutare la potenziale tossicità 191
12.3 La scelta del saggio biologico 192
12.3.1 La scelta del saggio 19212.3.2 Saggi in vitro 19312.3.3 Saggi in vivo 19312.3.4 Validità dei saggi 19412.3.5 Saggi ad alta produttività 19412.3.6 Saggi basati sulla risonanza magnetica
nucleare (NMR) 19412.3.7 Saggi di affi nità 19512.3.8 Risonanza plasmonica di superfi cie 196 12.3.9 Test di scintillazione per prossimità 19612.3.10 Calorimetria isotermica di titolazione 19612.3.11 Screening virtuale 196
12.4 L’identifi cazione del prototipo 197
12.4.1 Screening di sostanze di origine naturale 19712.4.2 Medicina popolare 19912.4.3 Screening di “librerie” di prodotti di sintesi 20012.4.4 Farmaci già esistenti 20012.4.5 Progettazione di farmaci a partire da ligandi o
modulatori naturali 202 Riquadro 12.4 Ottimizzazione selettiva degli eff etti
collaterali (SOSA) 202 Riquadro 12.5 Prototipi da ligandi naturali 204
12.4.6 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo 20412.4.7 Progettazione assistita dal computer 20412.4.8 Il caso e la preparazione per sfruttarne i
suggerimenti 205Riquadro 12.6 Esempi di casi fortuiti 205
10 Altri bersagli di farmaci 135 10.1 Proteine di trasporto come bersagli di farmaci 135
10.2 Proteine strutturali come bersagli di farmaci 135
10.2.1 Proteine strutturali virali come bersagli di farmaci 13510.2.2 La tubulina come bersaglio di farmaci 135
Riquadro 10.1 Farmaci antidepressivi che agiscono sulle proteine di trasporto 136
10.3 Unità biosintetiche di costruzione come bersagli
di farmaci 138
10.4 Processi biosintetici come bersagli di farmaci:
terminatori di catena 139
10.5 Interazioni proteina-proteina 139
Riquadro 10.2 Modulazione delle interazioni fattore di trascrizione-coattivatore 140
10.6 Lipidi come bersagli di farmaci 143
10.6.1 Molecole ad “eff etto tunnel” 14410.6.2 Trasportatori di ioni 146
10.7 Carboidrati come bersagli di farmaci 147
10.7.1 Glicomica 14710.7.2 Antigeni e anticorpi 148Riquadro 10.3 Glicosfi ngolipidi 149
11 Farmacocinetica ed argomenti correlati 152 11.1 Farmacodinamica e farmacocinetica 152
11.2 Assorbimento di farmaci 152
11.3 Distribuzione dei farmaci 154
11.3.1 Distribuzione nel circolo sanguigno 15411.3.2 Distribuzione ai tessuti 15411.3.3 Distribuzione alle cellule 15511.3.4 Altri fattori di distribuzione 15511.3.5 La barriera emato-encefalica 15511.3.6 La barriera placentare 15511.3.7 Interazioni tra farmaci 156
11.4 Metabolismo dei farmaci 156
11.4.1 Metabolismo di fase I e fase II 15611.4.2 Trasformazioni di fase I catalizzate da enzimi
citocromo P450 15711.4.3 Trasformazioni di fase I catalizzate
da monoossigenasi fl avina-dipendenti 16011.4.4 Trasformazioni di fase I catalizzate
da altri enzimi 16011.4.5 Trasformazioni di fase II 16011.4.6 Stabilità metabolica 163Riquadro 11.1 Metabolismo di un agente antivirale 16411.4.7 L’ff etto di primo passaggio 166
11.5 Eliminazione dei farmaci 166
11.6 Somministrazione dei farmaci 167
11.6.1 Somministrazione orale 16711.6.2 Assorbimento attraverso le membrane mucose 16811.6.3 Somministrazione rettale 16811.6.4 Somministrazione topica 16811.6.5 Inalazione 16811.6.6 Iniezione 16911.6.7 Impianti 169
11.7 Dosaggio dei farmaci 170
11.7.1 Emivita di un farmaco 171
XIV Indice
12.4.9 Ricerca assistita da computer su banche dati molecolari 206
12.4.10 La scoperta di prototipi attraverso l’ uso di frammenti molecolari 206
Riquadro 12.7 Utilizzazione della spettroscopia NMR per la ricerca di prototipi 207Riquadro 12.8 La “click chemistry” in situ 20812.4.11 Proprietà dei prototipi 209
12.5 Isolamento e purifi cazione 209
12.6 Determinazione della struttura 209
12.7 Medicamenti di origine vegetale 210
13 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione delle interazioni con il bersaglio 212
13.1 Relazioni struttura-attività 212
13.1.1 Ruolo dei gruppi alcolici e fenolici nell’ interazione con il bersaglio 213
13.1.2 Ruolo degli anelli aromatici nell’ interazione con il bersaglio 214
13.1.3 Ruolo degli alcheni nell’ interazione con il bersaglio 215
13.1.4 Ruolo dei chetoni e delle aldeidi nell’ interazione con il bersaglio 215
13.1.5 Ruolo dei gruppi amminici nell’ interazione con il bersaglio 215
13.1.6 Ruolo dei gruppi ammidici nell’ interazione con il bersaglio 216
13.1.7 Ruolo dei gruppi ammonici quaternari nell’ interazione con il bersaglio 218
13.1.8 Ruolo dei gruppi carbossilici nell’ interazione con il bersaglio 218
13.1.9 Ruolo dei gruppi esterei nell’ interazione con il bersaglio 219
13.1.10 Ruolo degli alogenuri alchilici e arilici nell’ interazione con il bersaglio 219
13.1.11 Ruolo dei gruppi tiolici ed eterei nell’ interazione con il bersaglio 220
13.1.12 Ruolo di altri gruppi funzionali nell’ interazione con il bersaglio 220
13.1.13 Ruolo dei gruppi alchilici e dello scheletro carbonioso nell’ interazione con il bersaglio 220
13.1.14 Ruolo degli eterocicli nell’ interazione con il bersaglio 220
13.1.15 Isosteri 22213.1.16 Saggi biologici 222
13.2 Identifi cazione del farmacoforo 223
13.3 Ottimizzazione dei farmaci: strategie adottate
nella progettazione 225
13.3.1 Variazione dei sostituenti 22513.3.2 Estensione della struttura 22713.3.3 Allungamento/accorciamento di catene 227Riquadro 13.1 Uso della tattica dell’estensione 22813.3.4 Espansione/contrazione di cicli 22813.3.5 Variazione della natura dei cicli 22913.3.6 Fusione di cicli 22913.3.7 Isosteri e bioisosteri 23013.3.8 Semplifi cazioni strutturali 232Riquadro 13.2 Semplifi cazione 23313.3.9 Irrigidimento della struttura 234
Riquadro 13.3 Tattiche di irrigidimento nella progettazione dei farmaci 23613.3.10 Gruppi in grado di operare un blocco
conformazionale (“conformational blockers”) 23713.3.11 Progettazione dei farmaci basata sulla struttura
del sito d’ interazione (“structure-based drug design”) e modellistica molecolare 237
13.3.12 Progettazione dei farmaci mediante NMR 23813.3.13 Il contributo di fortuna e intuito 238Riquadro 13.4 Un colpo di fortuna 239
14 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione dell’accesso al bersaglio 242
14.1 Ottimizzazione delle proprietà idrofi le/lipofi le 242
14.1.1 Variazione dei sostituenti alchilici ed acilicicome strategia per modifi care la polarità 243
14.1.2 Variazione dei gruppi funzionali polari come strategia per modifi care la polarità 243
14.1.3 Variazione dei sostituenti N-alchilici come strategia per modifi care il pKa 244
14.1.4 Variazione dei sostituenti aromatici come strategia per modifi care il pKa 244
14.1.5 Bioisosteri dei gruppi polari 244 Riquadro 14.1 Uso dei bioisosteri per favorire
l’assorbimento 245 14.2 Modifi che del farmaco fi nalizzate al miglioramento
della resistenza nei confronti della degradazione
chimica ed enzimatica 245
14.2.1 Protezioni steriche 24514.2.2 Bioisosteri ed eff etti elettronici 24614.2.3 Modifi cazioni stereoelettroniche 24614.2.4 Sostituenti che bloccano il metabolismo
(“metabolic blockers”) 24614.2.5 Rimozione o sostituzione di gruppi sensibili
al metabolismo 24714.2.6 Spostamento di gruppi 24714.2.7 Variazione di anelli e di sostituenti sugli anelli 249
14.3 Progettazione del farmaco fi nalizzata alla
diminuzione della stabilità metabolica 249
14.3.1 Introduzione di gruppi suscettibili di metabolismo 249
14.3.2 Farmaci che si autodistruggono 249 Riquadro 14.2 Riduzione del tempo di vita
di un farmaco 250 14.4 Progettazione del farmaco fi nalizzata al suo
direzionamento 251
14.4.1 Direzionamento verso le cellule tumorali: farmaci “cerca e distruggi” 251
14.4.2 Direzionamento verso il tratto gastroenterico 25114.4.3 Direzionamento verso regioni che risultano
periferiche rispetto al sistema nervoso centrale 251 14.5 Progettazione del farmaco fi nalizzata alla riduzione
della tossicità 251
14.6 Profarmaci 252
14.6.1 I profarmaci come mezzo per migliorare la permeabilità di membrana 252
Riquadro 14.3 Variazione dei gruppi esterei nei profarmaci 253
Indice XV
14.6.2 I profarmaci come mezzo per prolungare la durata d’azione 254
Riquadro 14.4 Profarmaci come mezzo per mascherare tossicità ed eff etti collaterali 25514.6.3 I profarmaci come mezzo per mascherare
la tossicità e gli eff etti collaterali dei farmaci 25614.6.4 I profarmaci come mezzo per ridurre la solubilità
in acqua 256 Riquadro 14.5 Profarmaci come mezzo
per migliorare la solubilità in acqua 25614.6.5 I profarmaci come mezzo per migliorare la
solubilità in acqua 25714.6.6 Profarmaci usati per il direzionamento
dei farmaci 25714.6.7 Profarmaci come mezzo per migliorare
la stabilità chimica 25714.6.8 Profarmaci attivati da fattori esterni
(farmaci dormienti) 258 14.7 Associazioni di farmaci 258
14.7.1 Farmaci “sentinella” 25814.7.2 Confi namento dell’attività di un farmaco
in un’area specifi ca 25914.7.3 Potenziamento dell’assorbimento 259
14.8 Composti endogeni 259
14.8.1 I neurotrasmettitori 25914.8.2 Ormoni naturali, peptidi e proteine
come farmaci 26014.8.3 Anticorpi come farmaci 261
14.9 Peptidi e peptidomimetici nella progettazione
dei farmaci 262
14.9.1 Peptidomimetici 26214.9.2 Farmaci peptidici 264
14.10 Oligonucleotidi come farmaci 264
15 L’introduzione dei farmaci sul mercato 268 15.1 Saggi preclinici e clinici 268
15.1.1 Saggi di tossicità 26815.1.2 Studi sul metabolismo dei farmaci 270
Riquadro 15.1 Studi del metabolismo nella progettazione dei farmaci 27015.1.3 Farmacologia, saggi di formulazione e di stabilità 27115.1.4 Saggi clinici 271
15.2 La brevettazione e le norme regolatorie 274
15.2.1 I brevetti 27415.2.2 Norme regolatorie 276
15.3 Lo sviluppo chimico e di processo 278
15.3.1 Lo sviluppo chimico 278Riquadro 15.2 La sintesi dell’ebalzotano 27915.3.2 Lo sviluppo di processo 280Riquadro 15.3 Sintesi dell’ ICI D7114 28015.3.3 La scelta del farmaco candidato
per l’ immissione sul mercato 28115.3.4 I prodotti naturali 282
■ Esempio applicativo 2: La progettazione di ACE-inibitori 285
■ Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci antimalarici correlati 292
■ Esempio applicativo 4: Un caso particolare: l’oxamnichina 298
PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica
16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo 307 16.1 La sintesi combinatoriale e la sintesi in parallelo
nella chimica farmaceutica 307
16.2 Tecniche di sintesi combinatoriale in fase solida 308
16.2.1 Il supporto solido 30916.2.2 Il gruppo di ancoraggio (“linker”) 31016.2.3 Gruppi protettori e strategia sintetica 311
16.3 Il metodo “combina e suddividi” (“mix and split”)
nella sintesi combinatoriale 312
16.4 Determinazione della struttura dei composti attivi 313
16.4.1 Etichettatura 31316.4.2 Fotolitografi a 315
16.5 Esempi di chimica combinatoriale 316
16.6 Sintesi combinatoriale dinamica 318
Riquadro 16.1 Sintesi combinatoriale dinamica di dimeri della vancomicina 319
16.7 Pianifi cazione di una sintesi combinatoriale 320
16.7.1. “Nuclei centrali” (“scaff old”) a forma di ragno 32016.7.2. Progettazione di molecole farmaco-simili
(“drug-like”) 32116.7.3 I “nuclei centrali” (“scaff old”) 32116.7.4 Variazione dei sostituenti 321Riquadro 16.2 Esempi di “nuclei centrali” (“scaff old”) 32216.7.5 Progettazione di librerie di composti
per l’ottimizzazione del composto guida 32316.7.6 Librerie progettate al computer 323
16.8 Valutazione dell’attività 323
16.8.1 Screening ad alta effi cienza 32316.8.2 Saggio “su pallina” o “fuori dalla pallina”
di resina 324 16.9 Sintesi in parallelo 324
16.9.1 Estrazione in fase solida 32616.9.2 Uso di resine nella sintesi organica in fase di
soluzione (“solution phase organic synthesis”, SPOS) 326
16.9.3 Reagenti su supporto solido: l’approccio “cattura e rilascia” (“catch and release”) 327
16.9.4 Tecnologia basata sull’ impiego di microonde 32816.9.5 I microfl uidi nella sintesi in parallelo 329
17 Il computer nella chimica farmaceutica 332 17.1 Meccanica molecolare e quanto-meccanica 332
17.1.1 Meccanica molecolare 33217.1.2 Quanto-meccanica 33217.1.3 Scelta del metodo 333
17.2 Disegno di formule di struttura 333
17.3 Strutture tridimensionali 333
17.4 Minimizzazione dell’energia 334
Riquadro 17.1 Minimizzazione dell’energia di un modello dell’apomorfi na 334
17.5 Visualizzazione di molecole tridimensionali 335
17.6 Dimensioni molecolari 335
17.7 Proprietà molecolari 336
17.7.1 Cariche parziali 336
XVI Indice
17.7.2 Potenziali elettrostatici molecolari 33717.7.3 Orbitali molecolari 338Riquadro 17.2 Studio degli orbitali HOMO e LUMO 33917.7.4 Transizioni spettroscopiche 33917.7.5 Uso di griglie tridimensionali per misurare
proprietà molecolari 339 17.8 Analisi conformazionale 341
17.8.1 Minimi locali e globali di energia 34117.8.2 Dinamica molecolare 34117.8.3 Rotazione graduale (“step-wise”) dei legami 342
Riquadro 17.3 La dinamica molecolare per identifi care conformazioni di strutture cicliche 34317.8.4 Metodo Monte Carlo e algoritmo
di Metropolis 34317.8.5 Algoritmi genetici ed evoluzionistici 345
17.9 Confronto e sovrapposizione di strutture 346
17.10 Identifi cazione della conformazione attiva 347
17.10.1 Cristallografi a ai raggi X 34817.10.2 Confronto di ligandi rigidi e non rigidi 348
Riquadro 17.4 Identifi cazione di una conformazione attiva 348
17.11 Identifi cazione di un farmacoforo
tridimensionale 350
17.11.1 Cristallografi a ai raggi X 35017.11.2 Confronto strutturale di composti attivi 35017.11.3 Identifi cazione automatica di farmacofori 350
17.12 Procedure di “docking” 352
17.12.1 Docking manuale 35217.12.2 Docking automatico 35217.12.3 Defi nizione della superfi cie molecolare
del sito di legame 35217.12.4 Docking rigido sulla base della
complementarietà sterica 35317.12.5 Uso di griglie tridimensionali
nei programmi di docking 35617.12.6 Docking rigido mediante appaiamento
di gruppi di legame a idrogeno 35617.12.7 Docking rigido di ligandi fl essibili:
il programma FLOG 35717.12.8 Docking di ligandi fl essibili: programmi di
ricostruzione del ligando a partire da gruppi “àncora” 357
17.12.9 Docking di ligandi fl essibili: “simulated annealing” ed algoritmi genetici 361
17.13 Ricerca automatica di composti guida
mediante screening virtuale di banche dati 362
17.14 Mappatura dei siti di legame nelle proteine 362
17.14.1 Costruzione del modello di una proteina: modellamento per omologia 362
17.14.2. Costruzione di un modello del sito di legame: pseudorecettori 364
Riquadro 17.5 Costruzione di una mappa di un recettore 364
17.15 Progettazione de novo 365
17.15.1 Principi generali della progettazione de novo 36517.15.2 Progettazione de novo automatica 366
17.16 Pianifi cazione di una sintesi combinatoriale 373
17.17 Gestione di banche dati 374
18 Relazioni quantitative struttura chimica-attività biologica (QSAR) 377
18.1 Grafi ci ed equazioni 377
18.2 Proprietà chimico–fi siche 378
18.2.1 Idrofobicità 379 Riquadro 18.1 Alterazione di log P per rimuovere
eff etti collaterali a carico del SNC 38118.2.2 Eff etti elettronici 382Riquadro 18.2 Attività insetticida di dietil fenilfosfati 38418.2.3 Fattori sterici 38418.2.4 Altri parametri chimico–fi sici 385
18.3 Equazione di Hansch 385
Riquadro 18.3 Equazione di Hansch per una serie di composti antimalarici 386
18.4 Il grafi co di Craig 387
18.5 Lo schema di Topliss 388
18.6 Bioisosteri 390
18.7 Approccio di Free-Wilson 390
18.8 Pianifi cazione di uno studio QSAR 391
18.9 Un caso particolare 391
18.10 3D QSAR 394
18.10.1 Defi nizione dei campi sterici ed elettrostatici 39418.10.2 Relazione tra forma e distribuzione elettronica
ed attività biologica di un composto 39518.10.3 Vantaggi della CoMFA rispetto
alla QSAR tradizionale 39718.10.4 Potenziali problemi della CoMFA 39718.10.5 Altri metodi 3D QSAR 39818.10.6 Un caso particolare: gli inibitori
della polimerizzazione della tubulina 400
■ Esempio applicativo 5: Progettazione di un inibitore della timidilato sintasi 403
■ Esempio applicativo 6: Progettazione di un antagonista serotoninergico come possibile agente ansiolitico 407
PARTE E Argomenti selezionati in chimica farmaceutica
19 Agenti antibatterici 421 19.1 La storia degli agenti antibatterici 421
19.2 La cellula batterica 423
19.3 Meccanismi dell’azione antibatterica 423
19.4 Agenti antibatterici che agiscono nei confronti del
metabolismo cellulare (antimetaboliti) 424
19.4.1 Sulfamidici 424 Riquadro 19.1 Analoghi sulfamidici con ridotta tossicità 425
Riquadro 19.2 Trattamento di infezioni intestinali 42619.4.2 Esempi di altri antimetaboliti 428
19.5 Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi della
parete cellulare 429
19.5.1 Penicilline 429 Riquadro 19.3 Proprietà cliniche di benzilpenicillina
e fenossimetilpenicillina 431 Riquadro 19.4 Pseudomonas aeruginosa 434
Indice XVII
Riquadro 19.5 Le isossazolil-penicilline 440 Riquadro 19.6 Aspetti clinici delle penicilline
β-lattamasi-resistenti 440 Riquadro 19.7 Profarmaci dell’ampicillina 442 Riquadro 19.8 Aspetti clinici delle penicilline ad
ampio spettro 44419.5.2 Cefalosporine 444
Riquadro 19.9 Sintesi delle cefalosporine con un gruppo metilico in posizione C3 448
Riquadro 19.10 Aspetti clinici delle cefalosporine 45019.5.3 Altri antibiotici β-lattamici 45019.5.4 Inibitori delle β-lattamasi 451
Riquadro 19.11 Aspetti clinici dei vari antibiotici β-lattamici 45219.5.5 Altri farmaci che agiscono sulla biosintesi della
parete cellulare batterica 454 Riquadro 19.12 Aspetti clinici di cicloserina,
bacitracina e vancomicina 458 19.6 Agenti antibatterici che agiscono sulla struttura
della membrana plasmatica 459
19.6.1 Valinomicina e gramicidina A 45919.6.2 Polimixina B 45919.6.3 Nanotubi killer 45919.6.4 Lipopeptidi ciclici 459
19.7 Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi
proteica: traduzione 459
Riquadro 19.13 Aspetti clinici degli antibiotici agenti sulla membrana plasmatica 46019.7.1 Amminoglicosidi 46019.7.2 Tetracicline 461Riquadro 19.14 Aspetti clinici degli amminoglicosidi 46219.7.3 Cloramfenicolo 46219.7.4 Macrolidi 462
Riquadro 19.15 Aspetti clinici di tetracicline e cloramfenicolo 46319.7.5 Lincosamidi 46419.7.6 Streptogramine 46419.7.7 Ossazolidinoni 465
Riquadro 19.16 Aspetti clinici di macrolidi, lincosamidi, streptogramine e ossazolidinoni 465
19.8 Farmaci che agiscono sulla trascrizione e sulla
replicazione degli acidi nucleici 465
19.8.1 Chinoloni e fl uorochinoloni 46519.8.2 Amminoacridine 466Riquadro 19.17 Sintesi della ciprofl oxacina 467
Riquadro 19.18 Aspetti clinici di chinoloni e fl uorochinoloni 46719.8.3 Rifamicine 46819.8.4 Nitroimidazoli e nitrofurantoina 468
19.9 Agenti vari 468
Riquadro 19.19 Aspetti clinici di rifamicine ed agenti antibatterici vari 469
19.10 Resistenza ai farmaci 469
19.10.1 Resistenza al farmaco mediante mutazione 47019.10.2 Resistenza al farmaco mediante trasmissione
genetica 47019.10.3 Altri fattori che infl uenzano
la farmaco-resistenza 47019.10.4 La strada futura 471
Riquadro 19.20 Organoarsenicali come farmaci antiparassitari 473
20 Farmaci antivirali 475 20.1 Virus e malattie virali 475
20.2 Struttura dei virus 475
20.3 Il ciclo replicativo dei virus 476
20.4 La vaccinazione 477
20.5 Farmaci antivirali: principi generali 478
20.6 Farmaci antivirali contro virus a DNA 479
20.6.1 Inibitori della DNA polimerasi virale 479 Riquadro 20.1 Aspetti clinici degli inibitori
della DNA polimerasi virale 48220.6.2 Inibitori della polimerizzazione della tubulina 48220.6.3 Terapia antisenso 482
20.7 Farmaci antivirali contro virus a RNA: HIV 483
20.7.1 Struttura e ciclo replicativo dell’ HIV 48320.7.2 Terapia antivirale contro l’ HIV 484
Riquadro 20.2 Aspetti clinici dei farmaci antivirali usati contro l’ HIV 48520.7.3 Inibitori della trascrittasi inversa 48520.7.4 Inibitori della proteasi 487
Riquadro 20.3 Aspetti clinici degli inibitori della trascrittasi inversa 48820.7.5 Inibitori di altri bersagli 500
Riquadro 20.4 Aspetti clinici degli inibitori della proteasi 501
20.8 Farmaci antivirali agenti contro i virus a RNA:
virus dell’infl uenza 503
20.8.1 Struttura e ciclo replicativo del virus dell’ infl uenza 503
20.8.2 Bloccanti del canale ionico: adamantani 50520.8.3 Inibitori della neuramminidasi 506
20.9 Farmaci antivirali contro virus a RNA:
virus del raffreddore 514
20.10 Agenti antivirali ad ampio spettro 515
20.10.1 Agenti contro la sintetasi della citidina trifosfato 515
20.10.2 Agenti contro l’ idrolasi della S- adenosilomocisteina 516
20.10.3 Ribavirina (o virazolo) 51620.10.4 Interferoni 51620.10.5 Anticorpi e ribozimi 516
20.11 Bioterrorismo e vaiolo 517
21 Agenti anticancro 519 21.1 Il cancro: introduzione 519
21.1.1 Defi nizioni 51921.1.2 Le cause del cancro 51921.1.3 I difetti genetici che causano il cancro:
i proto-oncogeni e gli oncogeni 51921.1.4 Vie di trasduzione del segnale alterate 52021.1.5 Insensibilità ai segnali inibitori della crescita 52121.1.6 Alterazioni nella regolazione del ciclo cellulare 52121.1.7 Apoptosi e proteina p53 52221.1.8 I telomeri 52421.1.9 Angiogenesi 524
XVIII Indice
21.1.10 Invasione di tessuti e metastasi 52621.1.11 Trattamento del cancro 52621.1.12 La resistenza 528
21.2 Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi
nucleici 529
21.2.1 Agenti intercalanti 529 Riquadro 21.1 Aspetti clinici degli agenti
intercalanti 53021.2.2 Agenti non intercalanti che inibiscono l’azione
degli enzimi topoisomerasi sul DNA 531 Riquadro 21.2 Aspetti clinici degli agenti non
intercalanti che inibiscono l’azione delle topoisomerasi sul DNA 53121.2.3 Agenti alchilanti e metallanti 532
Riquadro 21.3 Aspetti clinici degli agenti alchilanti e metallanti 53421.2.4 I tagliatori della catena 53521.2.5 La terapia antisenso 535
21.3 Farmaci che agiscono su enzimi:
gli antimetaboliti 535
21.3.1 Inibitori della diidrofolato reduttasi 53521.3.2 Inibitori della timidilato sintetasi 536
Riquadro 21.4 Aspetti clinici degli antimetaboliti 53821.3.3 Inibitori della ribonucleotide redattasi 53821.3.4 Inibitori dell’adenosina deaminasi 53921.3.5 Inibitori della DNA polimerasi 53921.3.6 Antagonisti purinici 540
21.4 Terapie a base di ormoni 540
21.4.1 Glucocorticoidi, estrogeni, progestinici ed androgeni 540
21.4.2 Agonisti LHRH 54121.4.3 Antiestrogeni 54121.4.4 Antiandrogeni 54221.4.5 Inibitori dell’aromatasi 542
21.5 Farmaci che agiscono sulle proteine strutturali 543
Riquadro 21.5 Aspetti clinici delle terapie a base di ormoni 54421.5.1 Agenti inibitori della polimerizzazione della
tubulina 54421.5.2 Agenti che inibiscono la depolimerizzazione
della tubulina 546 Riquadro 21.6 Aspetti clinici dei farmaci
che agiscono sulle proteine strutturali 547 21.6 Inibitori delle vie di trasduzione del segnale 547
21.6.1 Inibizione della farnesil transferasi e della proteina Ras 547
Riquadro 21.7 Sviluppo di un inibitore non peptidico della farnesil trasferasi 55121.6.2 Inibitori delle protein chinasi 551
Riquadro 21.8 Metodo generale per la sintesi del gefi tinib e dei suoi analoghi 554
Riquadro 21.9 Sintesi generale dell’ imatinib e di suoi analoghi 556
Riquadro 21.10 Progettazione del sorafenib 561 Riquadro 21.11 Aspetti clinici degli inibitori
delle chinasi 562 21.7 Inibitori enzimatici di vario tipo 563
21.7.1 Inibitori delle metalloproteasi di matrice 563 21.7.2 Inibitori delle ciclossigenasi 2 565
21.7.3 Inibitori del proteasoma 56521.7.4 Inibitori dell’ istone deacetilasi 56621.7.5 Altri bersagli enzimatici 566
21.8 Vari agenti anticancro 567
21.8.1 Agenti sintetici 56721.8.2 Composti di origine naturale 56821.8.3 Terapia con proteine 56921.8.4 Modulazione di interazioni tra fattore di
trascrizione e coattivatore 569 21.9 Anticorpi, anticorpi coniugati e terapia genica 570
21.9.1 Anticorpi monoclonali 570 Riquadro 21.12 Proprietà cliniche degli anticorpi
e dei coniugati farmaco-anticorpo 57021.9.2 Coniugati farmaco-anticorpo 57121.9.3 Terapia con complessi anticorpo-enzima
attivatori di profarmaci (“Antibody-Directed Enzyme Prodrug Th erapy”, ADEPT 572
Riquadro 21.13 Gemtuzumab: un coniugato farmaco-anticorpo 57321.9.4 Terapia con complessi anticorpo-abzima
attivatori di profarmaci (“Antibody-Directed Enzyme Prodrug Th erapy”, ADAPT) 574
21.9.5 Terapia con complessi gene-enzima attivatoridi profarmaci (“Gene-Directed Enzyme Prodrug Th erapy”, GDEPT) 574
21.9.6 Altre forme di terapia genica 575 21.10 Terapia fotodinamica 575
22 Colinergici, anticolinergici e anticolinesterasici 579
22.1 Il sistema nervoso periferico 579
22.2 Fibre nervose motorie del sistema nervoso
periferico 580
22.2.1 Il sistema nervoso motorio somatico 58022.2.2 Il sistema nervoso motorio autonomo 58122.2.3 Il sistema enterico 581
22.3 I neurotrasmettitori 581
22.4 Azioni del sistema nervoso periferico 582
22.5 Il sistema colinergico 582
22.5.1 La trasmissione del segnale nel sistema colinergico 582
22.5.2 Sistemi di controllo presinaptico 58322.5.3 Cotrasmettitori 583
22.6 Agonisti del recettore colinergico 584
22.7 Acetilcolina: struttura, relazioni struttura-attività e
legame al recettore 585
22.8 L’instabilità dell’acetilcolina 587
22.9 Progettazione di analoghi dell’acetilcolina 587
22.9.1 Impedimento sterico 58722.9.2 Eff etti elettronici 58822.9.3 Combinazione di eff etti sterici ed elettronici 589
22.10 Uso clinico di agonisti colinergici 589
22.10.1 Agonisti muscarinici 589 22.10.2 Agonisti nicotinici 589
22.11 Antagonisti del recettore colinergico
muscarinico 590
Indice XIX
22.11.1 Azioni e uso clinico degli antagonisti muscarinici 590
22.11.2 Antagonisti muscarinici 590 Riquadro 22.1 Marcatura per fotoaffi nità 593
22.12 Antagonisti del recettore colinergico nicotinico 594
22.12.1 Applicazioni degli antagonisti nicotinici 594 22.12.2 Antagonisti nicotinici 594
22.13 Struttura dei recettori 598
22.14 Acetilcolinesterasi ed anticolinesterasici 599
22.14.1 Eff etto degli anticolinesterasici 599 22.14.2 Struttura dell’enzima acetilcolinesterasi 599 22.14.3 Il sito attivo dell’acetilcolinesterasi 599
22.15 Farmaci anticolinesterasici 601
22.15.1 I carbammati 601 22.15.2 Composti organofosforici 603
22.16 Pralidossima: un antidoto per
gli avvelenamenti da organofosforici 605
22.17 Gli anticolinesterasici come farmaci nootropi
(“smart drugs”) 606
Riquadro 22.2 Il licopodio la sa lunga... 607
23 Farmaci attivi sul sistema nervoso adrenergico 609
23.1 Il sistema nervoso adrenergico 609
23.1.1 Il sistema nervoso periferico 60923.1.2 Il sistema nervoso centrale 609
23.2 Recettori adrenergici 609
23.2.1 Tipi di recettore adrenergico 60923.2.2 Distribuzione dei recettori 610Riquadro 23.1 Aspetti clinici degli agenti adrenergici 611
23.3 Agonisti endogeni dei recettori adrenergici 611
23.4 Biosintesi delle catecolammine 611
23.5 Metabolismo delle catecolammine 612
23.6 Neurotrasmissione 612
23.6.1 Il processo della neurotrasmissione 61223.6.2 Cotrasmettitori 61223.6.3 Recettori presinaptici e controllo
della neurotrasmissione 613 23.7 Bersagli molecolari dei farmaci adrenergici 614
23.8 Il sito di legame del recettore adrenergico 614
23.9 Relazioni struttura-attività 615
23.9.1 Gruppi di legame importanti delle catecolammine 615
23.9.2 Selettività per i recettori α- rispetto ai β-adrenergici 616
23.10 Agonisti adrenergici 617
23.10.1 Agonisti adrenergici generali 61723.10.2 Agonisti α1-, α2-, β1- e β3-adrenergici 61723.10.3 Agonisti β2-adrenergici e trattamento
dell’asma 618Riquadro 23.2 Sintesi del salbutamolo 619
23.11 Antagonisti del recettore adrenergico 620
23.11.1 α/ β-bloccanti generali 62023.11.2 α-bloccanti 620
23.11.3 β-bloccanti come farmaci del sistema cardiovascolare 621
Riquadro 23.3 Sintesi delle arilossipropanolammine 623Riquadro 23.4 Aspetti clinici dei β-bloccanti 623
23.12 Altri farmaci che infl uenzano la trasmissione
adrenergica 626
23.12.1 Farmaci che infl uenzano la biosintesi 62623.12.2 Farmaci che inibiscono la ricaptazione della
noradrenalina nelle vescicole di deposito 62723.12.3 Rilascio di noradrenalina dalle vescicole
di deposito 62723.12.4 Inibitori della ricaptazione di noradrenalina
nelle terminazioni nervose presinaptiche 62723.12.5 Inibizione degli enzimi metabolici 62923.12.6 Antagonisti dei recettori α2-adrenergici 630
24 Gli analgesici oppioidi 632 24.1 Storia dell’oppio 632
24.2 Il principio attivo: la morfi na 633
24.2.1 Isolamento della morfi na 63324.2.2 Struttura e proprietà 633Riquadro 24.1 Aspetti clinici della morfi na 634
24.3 Relazioni struttura-attività 634
24.4 Bersagli molecolari della morfi na:
i recettori oppioidi 636
24.5 La morfi na: farmacodinamica e farmacocinetica 636
24.6 Analoghi della morfi na 638
24.6.1 Variazione dei sostituenti 638 Riquadro 24.2 Sintesi degli analoghi della morfi na
N-alchilati 63924.6.2 Omologazione 63924.6.3 Semplifi cazione o scomposizione del farmaco 64024.6.4 Rigidifi cazione 644Riquadro 24.3 Gli oppioidi come agenti antidiarroici 644Riquadro 24.4 Sintesi delle oripavine 645
24.7 Agonisti e antagonisti 647
24.8 Peptidi oppioidi e oppioidi endogeni 648
24.8.1 Peptidi oppioidi endogeni 648 Riquadro 24.5 Confronto tra gli eff etti dei diversi
oppioidi sui loro recettori 64924.8.2 Analoghi delle encefaline 64924.8.3 Inibitori delle peptidasi 65024.8.4 Morfi na endogena 650
24.9 Sviluppi futuri 651
25 Farmaci antiulcera 653 25.1 L’ulcera peptica 653
25.1.1 Defi nizione 65325.1.2 Cause 65325.1.3 Terapia 65325.1.4 La secrezione acida gastrica 653
25.2 Gli antagonisti H2 654
25.2.1 L’ istamina ed i recettori istaminergici 65525.2.2 La ricerca di un “lead” 65625.2.3 Sviluppo di un prototipo: teoria della chelazione 659
XX Indice
25.2.4 Dagli agonisti parziali agli antagonisti: la scoperta della burimamide 660
25.2.5 La scoperta della metiamide 66125.2.6 La scoperta della cimetidina 66425.2.7 Cimetidina 665Riquadro 25.1 Sintesi della cimetidina 66625.2.8 Scoperta di analoghi della cimetidina 66725.2.9 Altri antagonisti H2 67025.2.10 Confronto tra antagonisti H1 e H2 67225.2.11 Gli antagonisti H2 ed i recettori H2 673
25.3 Inibitori della pompa protonica 673
25.3.1 Le cellule parietali e la pompa protonica 67325.3.2 Gli inibitori della pompa protonica 67425.3.3 Meccanismo dell’ inibizione 67525.3.4 Metabolismo degli inibitori
della pompa protonica 67625.3.5 Progettazione di omeprazolo ed esomeprazolo 676
Riquadro 25.2 Sintesi di omeprazolo ed esomeprazolo 679
25.3.6 Altri inibitori della pompa protonica 679 25.4 L’Helicobacter pylori e l’uso di agenti antibatterici 680
25.4.1 Trattamento 680 25.5 Farmaci tradizionali e fi toterapici 681
■ Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca nell’ambito dei farmaci antidepressivi 683
Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici 689
Appendice 2: Il codice genetico standard 690
Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR 691
Appendice 4: Funzionamento del sistema nervoso 694
Appendice 5: Microrganismi 698
Glossario 707
Titoli per approfondimenti 719
Indice analitico 721
Lista dei riquadri
Interesse generale
3.1 Il controllo esterno di enzimi da parte dell’ossido
nitrico 38
7.1 Una cura per l’avvelenamento da antigelo 88
7.2 Inibizione irreversibile per il trattamento
dell’obesità 90
7.3 Substrati suicidi 94
7.4 Progettare farmaci selettivi per isozimi 95
7.5 Azione di tossine su enzimi 97
8.1 Antagonisti come marcatori molecolari 107
8.2 L’estradiolo ed il recettore degli estrogeni 108
10.1 Farmaci antidepressivi che agiscono
sulle proteine di trasporto 136
10.2 Modulazione delle interazioni fattore di
trascrizione-coattivatore 140
10.3 Glicosfi ngolipidi 149
11.1 Metabolismo di un agente antivirale 164
12.1 Bersagli scoperti negli ultimi anni: le caspasi 188
12.2 Le insidie connesse con la scelta
di determinati bersagli 190
12.3 Indagini iniziali per valutare la potenziale
tossicità 191
12.4 Ottimizzazione selettiva degli effetti collaterali
(SOSA) 202
12.5 Prototipi da ligandi naturali 204
12.6 Esempi di casi fortuiti 205
12.7 Utilizzazione della spettroscopia NMR
per la ricerca di prototipi 207
12.8 La “click chemistry” in situ 208
13.1 Uso della tattica dell’estensione 228
13.2 Semplifi cazione 233
13.3 Tattiche di irrigidimento nella progettazione
dei farmaci 236
13.4 Un colpo di fortuna 239
14.1 Uso dei bioisosteri per favorire l’assorbimento 245
14.2 Riduzione del tempo di vita di un farmaco 250
14.3 Variazione dei gruppi esterei nei profarmaci 253
14.4 Profarmaci come mezzo per mascherare
tossicità ed effetti collaterali 255
14.5 Profarmaci come mezzo per migliorare
la solubilità in acqua 256
15.1 Studi del metabolismo nella progettazione
dei farmaci 270
16.2 Esempi di “nuclei centrali” (scaffold) 322
17.1 Minimizzazione dell’energia di un modello
dell’apomorfi na 334
17.2 Studio degli orbitali HOMO e LUMO 339
17.3 La dinamica molecolare per identifi care
conformazioni di strutture cicliche 343
17.4 Identifi cazione di una conformazione attiva 348
17.5 Costruzione di una mappa di un recettore 364
18.1 Alterazione di log P per rimuovere effetti
collaterali a carico del SNC 381
18.2 Attività insetticida di dietil fenilfosfati 384
18.3 Equazione di Hansch per una serie di composti
antimalarici 386
19.1 Analoghi sulfamidici con ridotta tossicità 425
19.2 Trattamento di infezioni intestinali 426
19.5 Le isossazolil-penicilline 440
19.7 Profarmaci dell’ampicillina 442
19.20 Organoarsenicali come farmaci antiparassitari 473
21.7 Sviluppo di un inibitore non peptidico
della farnesil transferasi 551
21.10 Progettazione del sorafenib 561
21.13 Gemtuzumab: un coniugato
farmaco-anticorpo 573
22.1 Marcatura per fotoaffi nità 593
22.2 Il licopodio la sa lunga... 607
24.3 Gli oppioidi come agenti antidiarroici 644
Sintesi
15.2 La sintesi dell’ebalzotano 279
15.3 Sintesi dell’ICI D7114 280
16.1 Sintesi combinatoriale dinamica di dimeri
della vancomicina 319
19.9 Sintesi delle cefalosporine con un gruppo
metilico in posizione C3 448
19.17 Sintesi della ciprofl oxacina 467
21.8 Metodo generale per la sintesi del gefi tinib e
dei suoi analoghi 554
21.9 Sintesi generale dell’imatinib e di suoi analoghi 556
23.2 Sintesi del salbutamolo 619
23.3 Sintesi delle arilossipropanolammine 623
24.2 Sintesi di analoghi della morfi na N-alchilati 639
24.4 Sintesi delle oripavine 645
25.1 Sintesi della cimetidina 666
25.2 Sintesi di omeprazolo ed esomeprazolo 679
EA2.1 Sintesi del captopril e dell’enalaprilato 290
EA4.1 Sintesi della oxamnichina 302
Correlazioni cliniche
19.3 Proprietà cliniche della benzilpenicillina e
fenossimetilpenicillina 431
19.4 Pseudomonas aeruginosa 434
19.6 Aspetti clinici delle penicilline β-lattamasi-
resistenti 440
19.8 Aspetti clinici delle penicilline ad ampio
spettro 444
19.10 Aspetti clinici delle cefalosporine 450
19.11 Aspetti clinici dei vari antibiotici β-lattamici 452
19.12 Aspetti clinici di cicloserina, bacitracina e
vancomicina 458
19.13 Aspetti clinici degli antibiotici agenti sulla
membrana plasmatica 460
19.14 Aspetti clinici degli amminoglicosidi 462
19.15 Aspetti clinici di tetracicline e cloramfenicolo 463
19.16 Aspetti clinici di macrolidi, lincosamidi,
streptogramine e ossazolidinoni 465
19.18 Aspetti clinici di chinoloni e fl uorochinoloni 468
19.19 Aspetti clinici di rifamicine ed agenti
antibatterici vari 469
20.1 Aspetti clinici degli inibitori della DNA
polimerasi virale 482
20.2 Aspetti clinici dei farmaci antivirali usati
contro l’HIV 485
20.3 Aspetti clinici degli inibitori della trascrittasi
inversa 488
20.4 Aspetti clinici degli inibitori della proteasi 501
21.1 Aspetti clinici degli agenti intercalanti 530
21.2 Aspetti clinici degli agenti non intercalanti
che inibiscono l’azione delle topoisomerasi
sul DNA 531
21.3 Aspetti clinici degli agenti alchilanti
e metallanti 534
21.4 Aspetti clinici degli antimetaboliti 537
21.5 Aspetti clinici delle terapie a base di ormoni 544
21.6 Aspetti clinici dei farmaci che agiscono sulle
proteine strutturali 547
21.11 Aspetti clinici degli inibitori delle chinasi 562
21.12 Proprietà cliniche degli anticorpi
e dei coniugati farmaco-anticorpo 570
23.1 Aspetti clinici degli agenti adrenergici 611
23.4 Aspetti clinici dei β-bloccanti 623
24.1 Aspetti clinici della morfi na 634
24.5 Confronto tra gli effetti dei diversi oppioidi
sui loro recettori 649
EA3.1 Proprietà cliniche di artemisinina e analoghi 296
XXII Lista dei riquadri