FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
SCIENTIFIC REVIEWS / BILIMSEL TARAMALAR
Yapay Gözyaşı Preparatları Handan SELEK*, Nurşen ÜNLÜ*
Özet: Kuru giiz hastalığı gCizyaşı salgısının azalması
veya doğal yapısındaki bozukluklar ile ortaya çıkan bir
hastalıktır. Bu hastalığın tedavisinde temel yaklaşım,
hastalık belirtilerinin ortadan kaldırılmasıdır. Giiz kuruluğunun asıl tedavisi ise, yapay gözyaşı preparatlı1rının kullanılmasıyla gerçekleştirilir. Yapay gözyaşı
formülasyonları, klinikte yaygın olarak incelenmişlerdir,
ancak farrnasötik yönden iinemleri belirtilmemiştir. Bu derleme ile, adı geçen ilaç şekillerinin farmasô.tik
açıdan değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Anahtar kelimeler : Yapay gözyaşı fornıülasyonlan,' kuru göz hastalığı, göze uygula
nan preparatlar.
Geliş tarihi Kabul tarihi
Giriş
: 7.1.1994 : 18 .10.1994
Gözyaşının yetersiz olması, ya da fizyolojik özelliklerindeki bazı· bozuklukların bulunması sonucu ortaya çıkan kuru göz hastalığının tedavisi genellikle hastanın yakınmalarının azaltılmasına yöneliktir. Bu amaçla kullanılan preparatlar, kuru göz tedavisinin temelini oluşturur. Bu derleme ile, bugüne kadar yalnızca klinik olarak incelenmiş yapay gözyaşı formülasyonlarının, farmasötik açıdan değerlendirilmesi amaçlanmışbr.
Bu derlemede, ağırlıklı olarak ele alınacak olan yapay gözyaşı formülasyonlarının daha iyi açıklanabilmesi için, öncelikle gözyaşı filminin özellikleri ile, kuru göz hastalığı ve tedavisine
kısaca değinilecektir.
1. Gözyaşı Filminin Yapısı ve Bileşimi Gözyaşı, lakrimal kanal(gözyaşı salgı kanalı)
tarafından salgılanan bir sıvıdır. Lakrimal bezlerden(gözyaşı salgı bezleri) çıkan ince kanallarla,
(*) Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, 0610Ö-Ankara.
Artificial Tear Formulations
Summary: Dry eye syndronıe is characterized by a defi
ciency of tear secretion or an abnormality of tear's· natu
re. The main approach for the therapy of the dry eye state is to relieve the symptoms. Use of the artifical tear
preparations is the basic· treatment of the eye dryness.
Artificial tear formulations have been extensively inves
tigated in clinics, but have not been demonstrated rela
ting to the pharmaceutical considerations. In the pre
sent review, ıve attempted ta evaluate these dosage
forms according to the pharmaceutical point of view.
Key words : Artificial tear formulations, Dry eye synd
rome, Ophtalmic preparations.
konjunktival alana dağılır(Şekil 1). Gözyaşının, göz yüzeyinde sürekli bir devri vardır. Bir yandan
Kornea
Koojunkciva
L;;.krimal Bak:
Şekil 1. a) Gözün basit anatomik yapısı b) Gözyaşı salgı sistemi8.
lal
lıkrlnW kes~ lb)
179
Selek ve Ünlü
nazolakrimal kanal yoluyla uzaklaşırken, diğer taraftan yeni salgılanan gözyaşı göz yüzeyine yayılır.
Gözün belli başlı tabakalarından bir tanesi olan kornea, ince bir (10 µm) sıvı film ile kaplıdır. Bu filme prekorneal gözyaşı filmi adı verilmektedir. Film üç tabakadan oluşmuştur; en dışta lipit tabakası, ortada sulu tabaka ve en içte ise müsin tabakası yer alır (Şekil 2). Gözyaşı filminin pH'sı 7.6-7.8 arasındadır
ve ozmolaritesi 304±10 müsm/L'c!irl-3.
Poıar-LipidM-oıokUlJcri -AfiiH~HHHMRlıMHılli.W.~M )....,. Lipid Tabakası ( <2-3 µm) .: Lipid • Mli.;Uı Etl::ilcşnt<Si _
=- - ---=-= =-- -::--_ ::_-:_ ~--=- -::...-- >- Sulu Tabaka(6-IO µnı) ~----:::~---~ .
- -Mii.sin- S~ Etki!~ --
Mikrovillusl~ ~AdsorblanmışMüsin Taba.tı:ası . Xonı.al Epitel (0.02...0.04 µm)
Şekil 2. Prekorneal gözyaşı filminin yapısı4.
Prekorneal gözyaşı filminin üç temel görevi vardır: Bunlar, kornea yüzeyini optik açıdan kusursuz bir durumda tutmak, göz kapakları ile göz arasında kayganlığı sağlamak ve göz yüzeyini mikrobik kontaminasyondan korumakhr4,5.
Kornea epiteline adsorplanmış halde bulunan müsin tabakasını oluşturan mukus, konjunktivadaki goblet hücreleri tarafından salgılanır ve yüksek molekül ağırlıklı proteinleri içerir. Bunlar, mukoz glikoprotei.nlerdir(mukoprotein) ve gözyaşının kornea epitelini ıslatmasını sağlarlar6-8.
2. Kornea Yüzeyinin Islanması Korneanın epitel tabakası hidrofobik özelliktedir. Hfdrofilik olan gözyaşı filminin, kornea yüzeyinde film şeklinde kalabilmesinde, mukusun çok önemli
180
rolü vardır. Mukoproteinler, yüzey etkin özellik
taşıdıklarından, epitel yüzeyinde monomoleküler
bir tabaka halinde adsorplanırlar. Bu şekilde,
gözyaşı filminin sulu tabakası ile epitel ara yüze
yindeki yüzey gerilimini düşürerek, gözyaşının, ince
bir film halinde, epitel yüzeyine yayılmasını ve
korneanın ıslanmasını sağlarlarS,s-12.
3. Gözyaşı Filminin Dayanıklılığı
İnce bir film tabakasının, katı bir yüzey üzerinde
dayanıklılığını koruyabilmesi için, filmin yüzey
ve yüzeylerarası gerilimleri toplamının, katının
yüzey geriliminden küçük olması gerekmektedir. Yani, gözyaşı filmi ve kornea ele alındığında,
gözyaşı ile ıslandıktan sonra kornea yüzeyinin,
ıslanmamış kornea yüzeyinden daha düşük bir yüzey
enerjisi olmalıdır. İn vitro ölçümler sonucu, gözyaşı
filminin yüzey gerilimi, göz açıkken 40 mN / m,
kapalı iken 30 mN/m bulunmuştur3-5. Göz kırpma
refleksi ile göz kapatıldığında, gözyaşı filminin
üst lipit tabakası sıkıştırılmış olur; filmin hava
ile teması kesilir. Bu arada, bir miktar lipit
karışmış olan mukus tabakası atılır ve yeni bir mukus tabakası oluşur. Göz açılınca da lipit taba
kası yeniden yayılır. Bu nedenle de, gözyaşı filmi
nin yüzey gerilimi, gözün açık ve kapalı olmasına
göre değişir. Müsinin gözyaşı filminin stabilizasyo
nunda ikili bir rolü vardır. Bir yandan gözyaşı fil
minin yüzey gerilimini 40 mN / m'ye düşürürken,
yani gözyaşı-epitel ara yüzey gerilimini düşü
rürken, öte yandan üst lipit tabakasının da yüzey gerilimini düşürür9,13.
4. Kuru Göz Hastalığı Kuru göz hastalığı genel ifadesiyle, normal gözyaşı salgısının azalması veya tamamen kesilmesi ya da gözyaşı filminin dayanıklılığmdaki herhangi bir bozukluk sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır.
Eğer göz kırpma refleksi engellenirse, 30-50 sn içinde gözyaşı filmi parçalanır ve epitel yüzeyinde kuru noktalar oluşmaya başlar. Bir göz kırpma hareketi ile göz yüzeyindeki ilk kuru noktanın
"."'.·.·· •• ·.· •... ·-.. -.· ••• , ... _ ...• <;i/i'.:-:::.,
~
FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
görülmesi arasında geçen süreye gözyaşı filmi
parçalanma zamanı(FPZ) denir. Bu, kuru göz has
talığının tanınmasında önemli bir ölçüttür14-21.
4.1. Gözyaşı Filmi Bozuklukları
Kuru göz hastalığında, gözyaşı filminde görülen
başlıca bozukluklar, sulu tabaka eksikliği, müsin
eksikliği ve mukus tabakası bozuklukları ile lipit
tabakası bozukluklarıdır.
a) Sulu Tabaka Eksikliği
Buna klinikte "keratonjunktivitis sikka"(KKS) adı
verilir. Bu durumda gözyaşı salgılanması azalmış
ve gözyaşı filminde mukoz lifler artmıştır. Gözde
yanma, batma gibi rahatsızlıklar görülür. Gözün
açılıp kapanması zmlaşır. Lipidle karışmış müsin
yenilenemez ve gözyaşı filminin dayanıklılığı
azalır. Ciddi vakalarda, keratit, göz kızarması ve
ışığa karşı duyarlılık görülür. Daha ileri
aşamalarda kornea ülserleri ve enfeksiyonları or
taya çıkar.
Bu hastalıkta, gözyaşının normal reolojik
özelliklerinde önemli değişmeler gözlenir.
Gözyaşının viskozitesi düşer ve reolojik davranışı
değişir. Gözyaşına viskozitesini veren mukustur.
Mukus, reolojik olarak psödoplastik özellik
gösteren bir sıvıdır ve bu nedenle de göz kırpma ha
reketiyle uyumlu olarak viskozitesi değişir. Göz
kırpılması sonucu, gözyaşının viskozitesi azalır.
Gözyaşı filminin dayanıklılığı, bu psödoplastik
davranış yardımıyla sağlanır. Kuru göz has
talığında mukus miktarı da azaldığından, viskozi
tenin düşmesi yanında, gözyaşı sıvısı, newtonian
davranış göstermeye başlar. Bunun sonucu, göz ka
paklarının ve gözün hareketi zorlaşır.
Bu hastalıkta, gözyaşında görülen ikinci önemli
değişiklik, ozmolaritesinin artmasıdır. Normalde
304 müsm/L olan ozmolarite, 340-370 müsm/L'ye
çıkar. Ozmolaritenin· artması sonucu, göz yüzeyinde
harabiyet başlar. Ozmolaritenin artması, gözyaşı
filminin sulu tabakasının azaldığının en önemli ·
göstergesidir3,!5,22.
b) Müsin Eksikliği ve Mukus Tabakasındaki Bozuk
luklar
Goblet hücrelerinin çeşitli nedenlerle harabiyeti
ve azalması sonucu, mukus salgısı azalır veya ta
mamen kesilir. Hem gözyaşı filminin yayılama
ması, hem de özelliklerinin değişmesi sonucu kuru
göz hastalığı başlar3.
c) Lipit Tabaka Bozuklukları
Lipit salgısını yapan "Meibomian" bezi eksik
liğinde veya kirpik kenarı stafilokok enfeksiyon
larında, lipit tabaka bozuklukları görülür. Gözyaşı
filminin dayanıklılığı azalır ve epitel hasarı or
taya çıkar3.15.
5. Kuru Göz Hastalığının Tedavisi
Kuru göz hastalığının tedavisi çok yönlüdür. Teda
vinin en belirgin yönü, yapay gözyaşı ile, eksik
gözyaşı hacminin arhrılmasıdır. Ancak !ıu tedavi
her zaman, prekorneal gözyaşı filminin dayanık
lılığını sağlamada yeterli olmayabilir. Bu neden
le, yapay gözyaşı formülasyonunun, ıslatıcı özellik
taşıması ve epitel ile gözyaşı filminin lipid taba
kasına zarar vermeden, filmi dayanıklı hale. getir
mesi sonucu tedavi değeri artar:J,15,23.
Kuru göz hastalığının tedavisini şu şekilde sınıf
landırmak mümkündür:
5.1. Azalan Gözyaşının Yerine Korunası
Gözyaşı yetersizliğine bağlı olarak ortaya çıkan
kuru göz hastalığının başlıca tedavisi, yapay
gözyaşı uygulamasıdır24. İlaç piyasasında, çok
çeşitli tipte yapay gözyaşı preparatı bulunmak
tadır. Bu preparatların büyük bir çoğunluğu, bir ya
da daha fazla sayıda polimer içeren ve bu nedenle
de çeşitli viskozitedeki çözelti tipi preparatlardır
(Tablo 1).
Çözelti şeklindeki tüm yapay gözyaşı preparat
ları, hastalığın derecesine göre, günde birkaç kez
ya da saatte birkaç kez uygulanabilmektedir. Uy
gulama sıklığını azaltmak amacıyla, viskoz jel
tipi yapay gözyaşları da bulunmaktadır. An~ak
181
Selek ve Ünlü
Tablol. Yapay Gözyaşı Olarak Kullanılan Ticari PreparatlarlS.
Bileşimi Ticari Adı Polimer Prezervatif Üretici Firma
ı. Adsorbotears HEC, PEO, PV A TH!M,EDTA Alcon-BP 2. Liquifilm PVA CHB Allergan 3. La eril GEL, HPMC, PSB CHB Allergan 4. Visculose ıvı:: % 0.004 BAC Wamer-Lambert 5. Presert PVA % 0.004 BAC Allergan 6. Methulose M:: % 0.004 BAC Warner-Lambert 7. Tearisol HPMC % O.Ol BAC, EDTA Cooper Labs. 8. Isoptotears HPMC % O.Ol BAC Alcon Labs. 9. Lytears HEC % O.Ol BAC, EDTA Barnes-Hind
10. Tears Natural DEX, PVA % O.Ol BAC Alcon Labs. 11. Ultratears DEX,HPMC % O.Ol BAC Alcon Labs. 12. Bro-Lac CMC,PSB PRB, CHB Riker Labs. 13. Lacrisert HPC prezervatifsiz Merek Sharp & Dohme 14. Hypotears PVA,PEG prezervatifsiz Johnson-Jolınson
15. Viscotears PVA CET Dispersa 16. Thilo-Tears PVA TH!O Alam
BAC benzalkonyum klorür DEX dekstran PSB polisorbat 80 CHB klorbutanol GEL jelatin PVB polivinil pirolidon CMC karboksimetilselüloz HEC hidroksietil selüloz EDTA disod yum ede tat PEO · polietilenoksit PRB metil ve propil paraben M:: metilselüloz THIM tiyomersal PVA polivinil alkol PEG polietilen glikol CET setrimit HPMC: hidroksipropil ·metilselüloz
klinik çalışmalar, kuru göz hastalarının, viskozitesi düşük olan formülasyonları tercih ettiklerini göstermiştif3,20.
Kum göz hastalığı, kayganlaştırıcı özellikteki maddelerin uygulanmasıyla da tedavi edilebilir. Hastaların şikayetleri, gece uyku sırasında ve sabah erken saatlerde artar. Çünkü gözyaşı
üretimi, uyku sırasında iyice azalır. LucrilubeID veya DuolubeID gibi merhemler göz kapakları ile göz yüzeyi arasında, gece boyunca yeterli kayganlık sağlarlar. Gündüz, ayrıca uygun bir yapay gözyaşı preparatı kullamlabi!ir25.
Ağır derecedeki kuru göz hastalarında kullanılmak üzere, uzun etki gösteren yapay gözyaşı sistemleri de tasarlanmıştır. Bunlar ozmotik sistemler, insertler ve sürekli salım sağlayan sistemlerdir.
182
a) Ozmotik Sistemler
Pompa şeklinde tasarlanan ozmotik sistemlerde, matriks içerisindeki yapay gözyaşı sıvısının, uzun bir süreyle göze taşınması amaçlanmıştır.
Çoğunlukla, deri altı bölgesine yerleştirilen pompaya bağlı silikon bir tüp aracılığıyla deri altından geçirilen sıvı, göze yönlendirilir. Politetrafloretilen yapısındaki tüpün diğer ucu ise konjunktival keseye yerleştirilir. İki bölmeli sistemde, bir bölmede yapay gözyaşı, diğerinde ise ozmotik basıncı ekstravasküler sistem basıncından yüksek bir çözelti bulunur. Oluşan ozmotik basınç farkı sonucu, ekstravasküler sıvı sistemin içine çekilir. Bu şekilde, pompanın içinde oluşan basınç yardımıyla, diğer odadaki yapay gözyaşı çözeltisi, göze uzun bir süre boyunca sabit bir hızla taşmır26,27. Ozmotik pompaların, kuru göz tedavisindeki etkinliği,
daha çok hayvan deneyleri ile incelenmiştir2B.
FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
Diğer bir ozmotik sistem tasarımı ise, hiperozmolariteye sahip insertlerdir. Burada, konjunktivaya yerleştirilen insertin ozmotik basınç farkı nedeniyle konjunktivadaki sıvıyı çekmesi ve bunu kontrollü bir hızla vermesi amaçlannuştır. Ancak bu sistemlerin, klinikte kullanımları etraflıca incelenmemiştir. Ayrıca, hiperozmolar özellikleri sonucunda, kornea epiteline olumsuz etkilerinin olacağı öne sürülmektedir29.
b) İnsertler Tedavide ilk kez kullanılan yapay gözyaşı inserti Lacriserı®'dir. Bu insert, hidroksipropil selüloz ile hazırlanmış, 5 mm boyutlarında çubukcuk şeklindedir. Cul de sac'a (alt göz kapağı iç yüzeyi) yerleştirilen insert, göz dokularıyla temas edince çözünür ve çevresinde viskoz, sulu bir tabaka oluşur. Etkisi 6-12 saat sürebilen bu insertler, dayanıklı bir prekorneal film sağladığından, kuru göz hastalarında yararlıdır. Ancak uygulandıktan 2-3 saat sonra oluşan kalın gözyaşı filmi bulanık görmeye neden olmaktadır. Bunun yanında, uyguladıktan sonra çözünmesi için çevre dokulardan su çekmesi gerektiğinden, özellikle gözyaşı eksikliği ileri derecede olan hastalarda rahatsızlığa yol açabilmektedir. Bu durumda, tedaviyi çözelti tipi bir yapay gözyaşı eklemek yerinde olur. Bu sistem, diğer yapay gözyaşı preparatlarını sık uygulamakta zorluk çeken, orta ve şiddetli derecedeki kuru göz hastaları için uygunduı:30.
Bir başka yapay gözyaşı inserti de, SRAT adı alhnda piyasada bulunmaktadır. Bu insert, prezervatif içermeyip, hidroksipropil selüloz ile hazırlanmıştır. Ağırlığı 5 mg, boyutları 3 x 1 mm'dir. Her sabah, alt göz kapağına yerleştirildikten sonra, konjunktivadan su çeken insert yumuşak bir kütle halini alır. Hidroksipropil selüloz, yavaş ve sürekli olarak gözyaşı filmine salınır. Genellikle tek bir insert bütün bir gün etkisini sürdürür31.
c) Sürekli Salım Sağlayan İnfüzyon Sistemleri Karesh ve Nirankari28, yapay gözyaşı çözeltisinin sürekli bir hızla salımı için uygulanan bu sistemi geliştirmişler ve k\jpeklerde denemişlerdir. Oto-
malik enjektörlü bir pompa(ASGC, Travenol), köpeğin vücuduna takıldıktan sonra, pompaya bağlı bir silikon tüp deri altından geçirilerek ucu gözyaşı salgı kanalına yerleştirilmiştir. Pompaya doldurulan yapay gözyaşı, 1.75 µL dak-1 veya 2.52 mL gün-1 hızla göze taşınmıştır. Pompa enjektör yardımıyla her gün doldurulmuştur.
Bir başka infüzyon sistemi ise, iki bölmeli tasarlanmış Infusaid(Metal Bellow Corp.) adlı pompadır. Bu sistem deri altına yerleştirilmektedir.
Bölmenin birinde yapay gözyaşı, diğerinde ise gazsıvı dengesi sağlanmış florokarbon bulunur. Florokarbon vücut sıcaklığında genleşerek itici enerjiyi sağlar ve yapay gözyaşı sabit bir hızla salınır. Bu salınun, aiti hafta boyunca sürdüğü gözlenrniştir26.
Bundan başka, pompa tüpü gözlüğe
yerleştirilebilen infüzyon sistemleri de denenmiştir. Pompadan çıkan polietilen tüpün diğer ucu iç veya dış "kantus"a(gözkapaklarının birleştiği bölge) yerleştirilmiş ve bu tüp aracılığıyla sürekli sıvı akışı sağlannuştır. Pompadaki enerji kaynağı, genleşen gaz, mekanik veya otomatik bir sistemle elde edilebilir. Ancak bu sistemlerde mikrobik bulaşma tehlikesi söz konusudur29.
5.2. Kontak! Lenslerle Göz Yüzeyi Neminin Korunması
Kuru göz hastalığını tedavi etmenin bir başka yolu da, kornea yüzeyindeki değişikliklerin önlenmesidir. Bu ise, yumuşak kontakt lens ile sağlanabilir. Su taşıyan kontakt lensler, epitel üzerinde nemli bir yüzey oluştururlar3,24,29.
5.3. Özgün İlaç Tedavisi
a) Antienflamatuar İlaçlarla Tedavi: Keratokonjunktivitis sikka'lı(KKS) hastalara, genellikle antienflamatuar ilaç tedavisi uygulanmaz. Ancak romatoit artrit, sistemik skleroz gibi bazı sistemik hastalıklara bağlı göz yüzeyi kuruluklarında, sodyum diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen ve fenilbutazon gibi antienflamatuar ilaçların yararlı olacağı bulunmuştur. Bu tedavi, sadece sistemik hastalıklara bağlı, ikincil olarak ortaya çıkan kuru göz hastalıklarında uygundur3,24,25.
183
Selek ve Ünlü
b) Göz Dokularının Yüzey Tedavisi: Son yıllarda, göz hastalarının kornea ve konjunktivasında
görülen hücresel değişiklikleri düzeltmek amacıyla, A vitamini türevleri olan retinoidlerin kullanımı üzerinde yoğun çalışmalar yapılmakta ve bu konuda olumlu sonuçlar alınmaktadır32-35.
Ayrıca, yapılan başka bir çalışmada, gastrik ülserde kullanılan alüminyum sükroz sülfat, kuru göz hastalarında denenmiştir. İlacın bozulmuş kornea epitel dokusunu düzeltici ve yara iyileştirici etkisi sa ptanmıştır3,24,25.
c) Östrojenlerle Tedavi: KKS'nın kadınlarda, menopoz sonrası östrojen azalması ile ilişkisi olup olmadığı araştırılmıştır. Östrojenlerin kendileri, gözyaşı üretmekte doğrudan rol oynamayabilir. Ancak, göz yüzeyinin normal fizyolojik koşullarının sağlanmasında gereklidir. KKS hastalığı
olan ve östrojen azlığı görülen bazı kadınlar, sistemik östrojen tedavisinden yarar görebilirler24.
d) Gözyaşı Salgılanmasının Uyarılması: Gözyaşı
üretimini artırabilen bazı ilaçların sistemik olarak uygulanması, bir başka tedavi şeklidir. Bu ilaçlara örnek olarak bromhekzidin hidroklorür, biyolojik olarak aktif bazı peptitler, örneğin vazoaktif intestinal peptit, fosfodiesteraz inhibitörleri, metilksantinler ve eledoisin verilebiJir36,37.
5.4. Mukus Artıklarının Giderilmesi ve Gözyaşı Viskozi!esinin Azaltılması Bazı KKS'lı hastalarda, müsin, çok viskoz, ipliksi ve yapışkan bir hal alır. Epitele yapışan bu mukus artıklarının dağıtılması gerekir. Böyle vakalarda, mukolitik özellikte olan asetilsisteinin % 10-20'lik sulu çözeltisi, günde 3-4 kez göze damlatılır. Tedavi sonucu, müsinin viskozitesi azalır ve rnüsin lifleri dağılır. Fakat çözeltinin kendisi bazen irritasyon yapabi!ir24.
5.5. Gözyaşı Kaybının Önlenmesi Bu amaçla, Freeman tıkacı adı verilen silikon bir tıkaç, cerrahi olarak gözyaşı kanalının başlangıcına yerleştirilir ve gözyaşının nazolakrimal kanala
184
akışı engellenir. Daha seyrek kullanılmakla birlikte, gözyaşı kanalının içine kollajen çubukcuklar yerleştirilebilir. Bu şekilde, geçici ya da sürekli olmak üzere gözyaşı kanalı tıkannuş olur. Bu tedavi ancak ağır göz kuruluklarında uygulanmaktadır24.
5.6. Cerrahi Tedavi Çok şiddetli kuru göz vakalarında, cerrahi yönteme başvurulur. Ağız mukozasından alınan parçaların göz mukozasına eklenmesi, bunlardan biridir. Başka bir cerrahi tedavi ise, parotit bezinin, konjunktivaya salgı yapacak şekilde transplantasyonudurJ,24.
6. Yapay Gözyaşı Formiilasyonları Kuru göz hastalığının tedavisinde, hastalar tarafından en çok tercih edilen preparat şeklinin, damla halinde uygulanabilecek, viskozitesi düşük, çözelti ve berrak jel tipi preparatlar olduğu, klinik araştırmalarla belirlenmiştir. Bu nedenle derlemede, ağırlıklı olarak bu farmasötik şekiller ele alınacaktır.
Tarihçe Kuru göz hastalığının tedavisi için ilk kullanılan yapay gözyaşı, albümince zengin yumurta beyazı olmuştur. Daha sonra kaz yağı, alkol, sirke, hatta gözyaşını uyarması amacıyla, soğan suyu kullanılmıştır. 19. yüzyıldan başlayarak sodyum klorür çözeltisi, Ringer çözeltisi, gliserin ve çeşitli yağlara, yapay gözyaşı olarak başvurulmuştur. 1920'li yıllarda polimerler, kuru göz hastalığının tedavisinde denenmiştir. Bunlardan ilk kez kullanılan metilselüloz olmuştur. Daha sonraki yıllarda hidroksietil seliiloz, hidroksipropilmetil selüloz gibi diğer selüloz türevleri de yapay gözyaşı formiilasyonlarma girmiştir.
6.1. Yapay Gözyaşı Preparatlarının Formülasyon Ölçütleri
6.1.1. Reolojik Davranış ve Viskozite Bir göz damlasının, gözde kalış süresi(retansiyon), refleks göz yaşarmasına bağlı olarak 10 saniye ile dört dakika arasında değişir15. Bu süreyi uzatmak
FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
ve göz yüzeyleri ile preparatın temasını artırmak
amacıyla çeşitli yaklaşımlar denenmiştir. Bunlar,
formülasyonun viskozitesinin arhrılması ve uzun etki gösteren taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesidir.
Yapay gözyaşı formülasyonları, çoğunlukla bir
veya birden fazla polimerin, genellikle sulu bir
çözeltisidir. Çözelti tipi yapay gözyaşı preparat
larının gözde kalış süreleri kısa olduğundan, etkin
likleri sınırlıdır ve dolayısıyla sık uygulanmaları
gerekir. Bu nedenle, diğer göz çözeltilerinde olduğu
gibi, yapay gözyaşı .formülasyonları da yüksek vis
kozitede hazırlandıkları zaman göz yüzeyleri ile
temas süreleri artar. Ancak, uygulanan preparatın
viskozitesi çok yüksek olursa, gözün hareketi
zorlaşır ve epitel harabiyetine yol açabilir.
Gözün ve göz kapaklarının hareketi ile, gözyaşı ve
göze uygulanan preparatlar üzerinde, geniş
aralıkta değişen· kayma gerilimleri uygulanmış
olur. İdeal bir yapay gözyaşı~ gözyaşının gösterdiği
akış özelliğine benzer şekilde, göz açıkken düşük
kayma gerilimlerinde ve hafif kapak hareketle
rinde, göz kırpma sırasında da yüksek kayma geri
limlerinde ve hızlı kapak hareketlerinde,
gözyaşının gösterdiği davranışı göstermelidir. Bu
ise, onun viskoelastik bir sıvı olması demektir.
İnsan gözyaşının, içeriğindeki glikoproteinler ne
deniyle, newtonian olmayan bir özellik taşıdığı bi
linmektedir. Newtonian davranış gösteren
formülasyonlarda, viskozite, kayma gerilimleri
ile değişmediği için, göz kapaklarının ve gözün
kendi hareketine karşı oluşan direnç, hastada ra
hatsızlık yaratabilir. Bu nedenle, akış özelliği
newtonian olmayan formülasyonlar daha uygundur.
Bunlar, yüksek viskozitede hazırlansalar bile,
gözde rahatsızlığa yol açmadan, gözyaşı filminin
dayanaklılığını artırırlar. Böyle bir preparatın
göze uygulanması durumunda, nazolakrimal kanal
dan akış önemli ölçüde sıvının reolojik davranışına
uygun olur ve bir pompa gibi çalışan kanalın termo
dinamik özellikleri bozulmaz38-40. Li ve Robin
son41, çok yüksek viskositeli çözeltilerin göze dam
latılmasırun uygun olmadığını belirterek, 1000 cP
üstüne çıkılmaması gerektiğini vurgulamışlardır.
Bununla birlikte, göze uygulanan preparatların
viskozitelerinin, 20 cP'dan fazla olması halinde,
göz kapağı hareketinin zorlaşması söz konusudur.
6.1.2. Islatıcı ve Film Oluşturucu Özellik
Viskozitesi yüksek preparatların, göz dokularının
kayganlaştırılmasında yetersiz kalmaları ve
bulanık görmeye yol açmaları, yapay gözyaşı
formülasyonlarmın aynı. zamanda ıslatıcı ve film
oluşturucu özellikler taşıması gerekliğini
göstermiştir. Etkin bir formülasyon hazırlamada
önemli ölçütlerden biri, hidrofobik katı yüzeyde
(kornea epiteli), küçük molekül ağırlıklı yüzey
etkin maddelerin yardımı olmaksızın, sürekli ve
dayanıklı bir film oluşturabilmektir42. Bu konuda
önemli bir yaklaşım, yapay gözyaşının, göz
yüzeyine tamamen.adsorplanan, fakat çok yavaş
serbestleşen hidrofilik makromoleküllerle hazır
lanmasıdır. Bu polimerlerin ıslatıcı etkisi uzun
sürer ve FPZ'nı artırırlar.
Öte yandan, epitel yüzeyinde veya lipit ve sulu tabaka arasında adsorplanan küçük moleküllü yüzey
etkin maddelerin yardımıyla ıslatıcı özellik de
artırılabilir. Ancak, bu gibi maddelerin
forınülasyona eklenmesi, hasta göze olumsuz etkisi
. açısından tartışmalıdır.
Yapay gözyaşı preparatlarının, bu bölümde incele
nen özelliklerini yansıtan forınülasyon ölçütlerinin
en önemli ikisi, yüzey gerilimi ve değme açısıdır.
Preparatın, göz yüzeyinde film oluşturabilmesi için
gözyaşı-epitel arayüzey gerilimini azaltıcı bir et
kiye sahip olması gerekir. Yapay gözyaşının kor
nea ile yaptığı değme açısı ne kadar küçükse, ad
sorplanan tabaka o kadar hidrofiliktir ve gözyaşı
filmi o kadar dayanıklı olur43-46.
6.1.3. Ozmolarite Kuru göz hastalığında, gözyaşı ozmolaritesinin
artması nedeniyle, yapay gözyaşı preparatlarının
uygun ozmolaritede hazırlanmaları çok önemlidir.
Hiperozmolar formülasyonlar, zaten yüksek ozmo
larite taşıyan gözyaşı ile birlikte göz yüzeyindeki
harabiyeti artırırlar. Hipoozmolar çözeltilerin
kuru göz hastaları için daha yararlı olduğunu bil-
185
Selek ve Ünlü
diren bazı çalışmalar bulunmaktadır47. Ancak bu
konudaki klinik değerlendirmeler tartışınalıdır.
Hazırlanan preparahn izoozmolar olması en uygun yaklaşımdır48,49.
6.1.4. pH
Normal bir göz, pH'sı 6-8 arasındaki çözeltilerden
rahatsız olmaz, ancak kuru göze uygulanacak for
mülasyonların fizyolojik pH'da(7.4) olmAsı, fazla
dan bir sorun yarahnaması açısından uygundur48.
6.1.5. Mukomimetik ve Mukoadhezif Özellikler Gözyaşı filmindeki bozuklukların, kuru göz hastalığının nedenleri arasında olduğu bulunduktan sonra, yapay gözyaşı preparatlarının formülasyonu için, yeni ölçütler ortaya konulmuşhır. Müsinin özelliklerini taşıyan(mukomimetik), müsin eksikliğini gideren ve gözyaşı filminin dayanıklığını artıran özellikteki polimerler, yapay gözyaşı
formülasyonlarında kullanılmaya başlannuştır. Bu polimerlerin, müsin gibi epitel ile sulu tabaka arasında adsorplanabilme özelliklerinden yararlanılarak, göz yüzeyinde yayılan ve dayanıklı film oluşturan preparatlar geliştirilmeye çalışıl
maktadır2.
Mukoadhezyon, genel bir ifade ile polimerlerin mukoz membrana bağlanmasıdır. Makromoleküllü olan ve hidrojel yapabilen bu polimerler, gözyaşı filminin müsin tabakası ile birleşerek, formülasyon ile kornea epiteli arasında geçici bir bağ
oluştururlar50. Polimerlerin, müsin aracılığı ile epitel yüzeyine tutunma özelliğinden yararlanılarak, mukus yönünden zengin bir bölge olan prekorneal alana uygulanacak· ilaç taşıyıcı sistemlerin tasarımı gerçekleştirilmektedir51.
Suda çözünen ve çözünmeyen pek çok polimer
üzerinde, mukoadhezif özelliklerinin incelendiği
çalışmalar yapılmıştır. Bunlar arasında akrilik
asit polimerleri(karbomerler) önemli bir yer hıt
maktadır52. Yapay gözyaşı preparatlarının da, kornea gibi polar olmayan yüzeylere adhezyonu fazla olmalıdır53,54.
186
6.2. Yapay Gözyaşı Preparatlarının Bileşenleri
6.2.1. Polimerler Yapay gözyaşı preparatlarının temel bileşenleri, suda çözünen veya jel oluşhıran hidrofilik polimerlerdir. Başlangıçta metilselüloz, hidroksipropil metilselüloz gibi selüloz türevi polimerler, viskozite artırıcı özelliklerden dolayı kullanılmıştır.
Daha sonraları, ıslatıcı ve film oluşturucu
özellikleri de bulunan polivinil alkol, polivinil pirolidon gibi polimerlerle, yapay gözyaşları
hazırlanmaya başlanmıştır.
Mukomimetik ve mukoadhezif polimerlerin uygun bileşenler olduğu görüşü yaygınlaştıktan sonra, karbomerler ve sodyum hiyalüronat gibi polimerler sıklıkla kullanılmıştır51. Aşağıda, yapay gözyaşı preparatlarında kullanılan bazı polimerlere yer verilecektir.
* Hidroksipropil metilselüloz(HPMC) HPMC, noniyonik bir maddedir ve geniş bir viskozite aralığına sahiptir(400 den-15.000 cP'a kadar). Bu polimer, göz dokularıyla temas süresini uzatmak ve gözyaşı ile kaybı azaltmak için 40 yılı
aşkın zamandır yapay gözyaşı preparatlarında yer almıştır.
HPMC, topik olarak uygulanan pek çok, ilaçla geçimlidir. Gözyaşı filminin dayanıklılığını
artırır. Yüksek konsantrasyonlarda, psödoplastik özellik göstermekle birlikte, oftalmik preparatlarda kullanılan konsantrasyonlarda newtonian çözeltiler oluşhırmaktadır8, 15,43,44,55.
• Hidroksietil selüloz (HEC) Yapı ve özelikleri HPMCye benzer15,43.
* Polivinil alkol (PV A) PVA, polivinil asetattan hareketle hazırİanan uzun zincirli, sentetik bir polimerdir. Ortalama molekül ağırlığı, viskozitesi üzerinde önemli etkiye sahiptir. Çok yüksek molekül ağırlıklı olanlarının konsantrasyonunda küçük değişiklikler,
viskozitede büyük değişikliğe yol açar. PV A'ün oftalmik preparatları, 1960'dan beri kullanılmak-
--------- --------
FABAI? J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
tad ır56. Uzun bir temas zamanı olan PV A, suyun yüzey gerilimini düşürür. Bu özelliği, göz yaşı filminin dayanıklılığını artırmada yararlıdır. Film oluşturma özelliği nedeniyle, PV A, göz preparatlarında taşıyıcı ve yapay gözyaşı olarak kullanılır. Epitel üzerinde toksik etkisi yokturS,ı5,23,55.
Benedetto ve arkadaşları44, PVA çözeltisinin gözden akış hızının, prekorneal gözyaşı filmindeki kalınlığına bağlı olduğunu göstermişlerdir. Selüloz türevleri ile yapılan karşılaştırmalı bazı
araştırmalar ile prekorneal alanda kalış zamanı yönünden, PV A ün diğerlerine göre üstün olduğu belirtilmiş tir57,58. Öte yandan, kornea epiteli hasarını iyileştirme açısından yapılan bir çalışmada ise, HPMC ve PV A arasında anlamlı bir fark bul unamamıştır59.
• Poliakrilik asit Poliakrilik asit jelleri, göz dokuları üzerinde toksik ve irritan_ olmaması, kolaylıkla sterilize edilebilmesi, pek çok ilaçla geçimli olması, geniş bir viskozite aralığında hazırlanabilmesi ve göz için uygun reo!ojik davranış göstermesi nedeniyle, göz preparatlarında en çok kullanılan taşıyıcılar haline gelmiştir. Poliakrilik asiti ilk kez, Park ve Robinson50, mukoadhezif polimer olarak incelemişlerdir. Polianyonik bir polimer olan poliakrilik asitin mukoadhezif özelliği asıl olarak, müsin molekülleri ile hidrojen bağı yapabilme özelliğine bağlıdır.
Çeşitli tipteki Karbopoller arasında, en çok kullanılan tip Carbopol 940 olmuştur. Bunun nedenleri, göze uygulandığında herhangi bir rahatsızlığa yol açmaması yanında, akış özelliğinin uygun olması ve viskozitesinin yardımcı maddelerden etkilenmemesi ve dayanıklı jeller oluşturması şeklinde sıralanabilir. Carbopol 940'ın göz preparatlarında taşıyıcı olarak kullanılan konsantrasyonları, %
0.1-0.3 arasında değişmektedir. % O.l'lik jelleri viskoz sıvı iken; % 0.3'lük jelleri akmayan yarı katı şeklindedir55,60.
*Hiyalüronik asit ve sodyum hiyaliironat Hiyalüronik asit, normal olarak vitröz ve aköz humörde bulunan(Şekil 1), viskoelastik bir polimerdir. Bu polimerin çözeltileri sıklıkla, gözdeki cerrahi işlemler sırasında kullanılır. Sodyum hiyalüronat, elektrolit dengesi ayarlanmış bir
çözeltiye ilave edildiğinde, newtonian olmayan bir akış gösterir. Dolayısıyla, gözyaşının mukoz gli- . koproteinlerine benzer özellikler taşır. Hiyalüronik asit ve sodyum hiyalüronatla hazırlanan gözyaşı preparatları, diğerlerine göre, daha pahalı çözeltilerdir. Ancak günümüzde, mikrobik fermantasyonla üretilebilmekte ve sağlanması daha kolay olmaktadır6ı-66.
6.2.2. Prezervatifler ve Yüzey Etkin Maddeler Bir göz preparatının, uzun bir raf ömrü olması için, stabilizan ve prezervatif içermesi uygundur. Ancak prezervatiflerin canlı hücreler üzerindeki toksik etkisi de bilinmektedir. Bu etki özellikle, epitel harabiyetinin söz konusu olduğu kuru gözlerde yüzey dokularının bozukluğuna yol açabiJir67. Ayrıca, formülasyonun ıslatıcı etkisini artırmak amacıyla eklenen yüzey etkin maddelerin de, benzer olumsuz etkileri söz konusudur. Bu maddelerin FPZ üzerinde olumsuz etkiler gösterdiği belirlenmiştir68. Yüzey etkin ve koruyucu etkiyi birarada taşıması nedeniyle, benzalkonyum klorür, göze uygulanan preparatlarda çok kullanılır. Ancak benzalkonyum klorür, epitel hücre duvarının lipitlerini emülsifiye eder69,70. Bu prezervatifi içeren göz preparatları, uzun süre kullanılırsa, irritasyon, fotofobi, kornea ödemi gibi yan etkilere yol açar. Sonuç olarak, kuru göz hastalıklarında kullanılacak çok dozluk topik preparatların, toksisite göstermeyen, göz dokularına olumsuz etkisi olmayan ya da en az olan prezervatiflerle formüle edilmesi veya tek dozluk ve koruyucusuz olarak tasarlanması önerilir59.
6.2.3. Tonisite Ayarlayıcı Maddeler Bunlar genellikle mannitol, sorbitol gibi inert ve noniyonik maddelerdir36,71.
187
Selek ve Ünlü
6.3. Yapay Gözyaşı Fomülasyonlarmın Etki Mekanizması
Bir yapay gözyaşı göze damlahldığında, önce pre
korneal gözyaşı hacmi artar. Gözyaşı filminin sulu
tabakasına karışan yapay gözyaşmdaki polimer,
hem üstteki lipit tabakasıyla, hem de içteki mukus
tabakasıyla etkileşir. Burada üç mekanizma söz
konusudur 15:
1) Gözyaşi menisküsü hacminin artması ile, prekor
neal gözyaşı filmi kalınlaşır(Şekil 3).
Gözyaşı meniskusu
Kornea
G-Ozyaşı filmi
'\
Şekil 3. Gözyaşı menisküsünün şematik görünüşü23.
2) Kornea yüzeyine adsorplanan büyük hidrofilik
moleküller, sulu fazın dayanıklılığını sağlar.
3) Hava-gözyaşı arayüzeyinde adsorplanan poli
merin oluşturduğu film, altındaki sulu tabakaya
destek olur.
Formülasyonun, nazolakrimal kanaldan akışının
gecikmesi, gözyaşı menisküsünde uzun süre kal
masını sağlar, her göz kırpma hareketi ile gözyaşı
- polimer filmini yenileyen bir depo görevi yapar.
Ancak, damlatılan yapay gözyaşının, normal
gözyaşı filminin sulu tabakası ile karıştıktan
sonra, üst lipit tabakası üzerinde olumsuz etki
göstermemesi gerekir. Etkili bir yapay gözyaşı
formülasyonu, lipit tabakayı bozmadan, bu taba
kanın film basıncını artırarak yüzey gerilimini
düşürmelidir.
Formülasyon bileşenleri, gözyaşındaki biyopoli
merlerle etkileşmemeli ve sulu tabakanın ber-
188
raklığını bozmamalıdır. Ayrıca mukus taba
kasının, hidrofobik maddelerle kontaminasyonuna
yol açmamalıdır. İdeal bir yapay gözyaşı prepa
ratında bulunan polimerlerin oluşturduğu hidrofi
lik tabaka, normal mukus tabakasının özelliklerini
taşımalıdır.
Sonuç olarak, iyi formüle edilmiş bir yapay
gözyaşı, kuru göz hastalığının belirtilerini ortadan
kaldırmalı, gerek sulu tabaka, gerekse mukus ye
tersizliği durumlarında, aynı tedavi edici değeri
taşımalıdır.
7. Yapay Gözyaşı Preparatlarının İn Vi!ro ve İn
Vivo Yönden Değerlendirilmesi
7.1. İn Vitro Değerlendirmeler Yapay gözyaşı preparatlarının in vivo etkinliğini
tam olarak yansıtacak bir in vitro yöntem bulunma
maktadır. Ancak yapılan pek çok in vitro test, formülasyonun in vivo etkinliği konusunda fikir
vermektedirB.
7.1.1. Yüzey Özelliklerinin İncelenmesi
Prekorneal alanda kalış zamanını artırmak için
kullanılan biyoadhezif polimerlerin in vivo dav
ranışı, gözyaşının yüzey etkinlik özelliğinden etki
lenir. Polimer çözeltisinin, kornea yüzeyine hızla
yayılmasının ardından, yüzey gerilimine bağlı
olarak gözyaşının sulu fazı ile bir yer değişimi
görülür. Aynı derecede önemli bir başka nokta ise,
adhezif bağların oluşmasında, yüzey geriliminin
azalmasıdır ve bu durumda polimer ile göz dokusu
arasındaki biyoadhezif etkileşme kolaylaşırlS.
Burada, preparatın ıslahcı özelliğinin incelenmesi
söz konusudur. Bunun için iki ölçüt öncelik taşır:
*Yüzey gerilimini düşürme etkisi, çeşitli yüzey ge'
rilimi ölçüm yöntemleriyle değerlendirilir. Bu
amaçla en çok Wilhelmy Plağı temeline dayanan
yüzey gerilim ölçme aletleri kullanılmakta
dır 15,23,43-46,52.
* Değme açısının ölçülmesi. Bu açının, 30 dereceden
küçük olması, sıvının katıyı kolay ıslatabileceğini
FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
gösterir. Değme açısını bulmak için, formülasyonda kullanılacak polimer çözeltisinin, ya da tamam
lanmış yapay gözyaşı preparatının hidrofobik bir yüzey(örn. teflon) ile oluşan ara yüzey geriliminin ve yayılma hızının ölçülmesinden hareket ediJir23,43-46.
7.1.2. Reolojik Davranışın ve
Viskozi!enin Değerlendirilmesi Preparatın akış özelliği ve viskozitesi, çeşitli
tipte viskozimetreler yardımıyla incelenir. Bu amaçla, en çok, yüksek kayma hızlarında çalışılabilen rotasyonel viskozimetreler kullanılır
8,52,71,72.
7.1.3. pH ve Ozmolaritenin Ölçülmesi pH metreler ve ozmornelreler yardımıyla gerçekleştirilir. Viskozitesi yüksek olan polimer çözeltileri için, donma noktası alçalması temeline dayanan ozmometreler uygundur72,73.
7.2. İn Vivo Değerlendirmeler Yapay gözyaşı preparatlarıyla klinik çalışma
yapmak oldukça zordur. Çünkü, objektif parametre sayısı çok azdır. Kuru göz hastalığının tanın
masında kullanılan testler, preparat uygulandık
tan sonra da gerçekleştirilebilir. Ayrıca, radyoaktif olarak işaretlenmiş preparatın uygulanmasından sonra, lakrimal sintigrafi yardımıyla
değerlendirme yapılabilir.
Yapay gözyaşı preparatlarının in vivo değerlendirilmesi için belli başlı iki yöntem kullanıl
maktadır:
7.2.1. "Slit-Lamp" Florofotometri Bu yöntemi ilk kez Adler ve ark. kullanmışlardır39. Floresein, yüksek floresans etkisi ve düşük toksisitesi nedeniyle, prekorneal alandan eliminasyonu incelemek için uygun bir boyadır. Göze damlatıldığında, zamanın fonksiyonu olarak gözyaşı ile birlikte gözden uzaklaşır. Floreseinin görünür spektrumun mavi bölgesinde ışığı absorplama özelliğinden yararlanarak, "slit-lamp" florofotometri yöntemi getirilmiştir. Göze uygulanan her-
hangi bir preparatın, prekorneal alanda kalış
süresini saptamak için çok kullanılan bir in vivo yöntemdir74,75 (Şekil 4).
Filtre ( 490 mµ ) / ,X Oküler
/- Filtre mikroskop
o,'-·'l_·~-:-re_s_a_:::;..s--ı---'~~--1---L... gözy9ı filmi
F otomultiplier Fotometre
Yazıcı
Şekil 4. Slit-Lamp florofotometresinin şematik görünüşü8.
7.2.2. Radyoaktif İşaretleme ile Gama Sintigrafi Bu yöntemin esası, radyoaktif madde ile işaretlenmiş formülasyonun, preoküler bölgeden kayboluşunun, sintigrafik olarak incelenmesidir. Uygulamadan sonra, çeşitli zaman aralıklarında kapiler tüp aracılığıyla, küçük hacimlerde, gözyaşı sıvısı alınarak radyoaktivite ölçülürS.56. Ancak bu kadar küçük hacimlerde gözyaşı sıvısının alınması bile, gözyaşı filminin dinamiğini bozar ve kapiler tüpün gözyaşı filmine değdirilmesi, yabancı cisme karşı oluşan refleks göz yaşarmasına yol açar. Bu nedenle, örnek alınmadan önce lokal anestezi uygulanması uygundur. Graves ve ark.76 sağlıklı gönüllülerde yaptikları çalışmada, teknesyum 99m ile işaretledikleri yapay gözyaşı çözeltilerinin, prekorneal alanda kalış sürelerini incelemişlerdir. Preparatın etkinliğinin, göz yüzeyleri ile elkileşmesine ve prekorneal alanda kalış zamanına bağlı olduğunu bulmuşlardır.
Klinik çalışmalarda, göz önünde bulundurulması
gereken en önemli nokta, plasebo etkisinin mutlaka
189
1 'I 'I il
ı.:.ı ., il 'i ii! :ı!
-s,
6
ı:
~
t
ı
Selek ve Ünlü
incelenmesidir. Bunun yanında, hastanın yakınmaları da, in vivo değerlendirmede yardımcı olur. Geliştirilmekte olan bir yapay gözyaşı preparatının, hastada denenmeden önce, tavşan gözünde, irritasyon yönünden incelenmesi gerekmektedir.
Sonuç Göz kuruluğu, gözün yüzey dokularına ait çeşitli hastalıklar arasında en çok görülenidir. Bu tip hastaların, azalan gözyaşlarının yerine konması ve ortaya çıkan ciddi belirti ve şikayetlerin giderilmesi için, ömür boyu yapay gözyaşı preparatı kullanmaları gerekmektedir. Çok sayıda ve tipte yapay gözyaşı preparatı bulunmakla birlikte, bir yandan hastanın yakınmalarını giderirken, öte yandan göze rahatsızlık ve zarar vermeyecek, etkisi uzun süren preparat sayısı azdır. Söz konusu hastalığın tedavisinde, vazgeçilmez olan yapay gözyaşı çözeltileri farmasötik açıdan tam olarak değerlendirilmeli ve gelecekte klinikte iyi sonuçlar verebilecek yeni yapay gözyaşı preparatları geliştirilmelidir.
Kaynaklar
190
1. Lemp, A. M., Holly, F. )., lwata, 5., Dohlman, H., "The Precorneal Tear Film", Arch. Ophthalnıol.,
83, 89-91, 1970.
2 Holly, F. )., "Surface Chemistry of Tear Film Component Ami.logs", J. Cali. Interf. Sci., 49, 221-231, 1974.
3. Holly, F. )., Lemp M. A., "Tear Physio!ogy and Dry Eyes", Surv. Ophthalnıal., 22, 69-87, 1977.
4 Holly, F. ).. "On the Wetting and Drying of Epithelial Surfaces", in Padday, ). F. (ed), Spreading and Adhesion, New York, Academic Press, pp. 439-450, 1978.
5. Holly, F. )., "Tear Film Physiology", Anı. J. Optom. Physial. üpt., 57, 252-257, 1980.
6. Wright, P., "Normal Tear Production and Drainage", Trans. Ophthalmol. Sac. UK., 104, 351-354, 1985.
7. Holly, F. )., "Physical Chemistry of the Normal and Disordered Tear Film", Trans. Ophthalnıol. Sac. U.K., 104, 374-380, 1985.
& Greaves, ). L., Olejnik, O, Wilson, C. G., "Polymers and the Precorneal Tear film", S. T. P. Pharn1a Sci., Special Issue on Ocular Administration, 2, 13-22, 1992.
9. Dilly, P. N., "Contribution of !he Epitheliuın to !he Stability of the Tear Film", Trans. Ophthalmol. Sac. U. K., 104, 381-389, 1985.
10. O'Neal, M. R., Polse, K. A., "In Vivo Assessment of Mechanisms Controlling Corneal Hydration", Intı. Ophtalnıal. V., 26, 849-856, 1985. ·
11. Kaura, R, Tiffany, ). M., 'The Role of Mucous Glycoprotein in the Tear Film", in Holly, ). F. (ed), The Preocular Tear Filnı in Health, Disease and Contact Lens ·Wear, Texas, Dry Eye Institute, pp. 728-732, 1986. '
12. Kaura, R., "Ocular Mucus: A Hypothesis for its Role in the External Eye Based on Physiological Considerations and on the Properties and Functions Known to be Common to Other Mucous Secretions": in Holly, J. F. (ed), The Preocular Tear Film in Health Disease and Contact Lens Wear,
Texas, Dry Eye Institute, pp. 743-747, 1986.
13. Lin, S. P., Brenner, H., "Stability of the Tear Film", in Holly, ). F. (ed), The Preocular Tear Film in Health Disease and Contact Lens Wear, Texas, Dry Eye Institute, pp. 670-676, 1986.
14. Barsam, P. C., Sampson, W. G., Feldman, G. L.,
"Treatment of the Dry Eye and Related ProbJems", Ann. Ophthalmole., 122-129, 1972.
15. Holly, F. )., "Artificial Tear Formulations", Int. J. Opthalnıol. Clin., 20, 171-184, 1980.
16. ıiaum, ), "Clinical Manifestation of Dry Eye States", Trans. Ophthalnıal. Soc. U. K., 104, 415-423, 1985.
17. Klip, H., Schmid, E., Poss, W., Kirchner, L., "Changes of the Tear Film in Dry Eyes", Trans. Ophthalnıol. Soc. U. K, 104, 450-451, 1985.
18. Thoft, R. A., "Relationship of !he Dry Eye to Primary Ocular Surface Disease", Trans. Opthalmol. Sac. U. K., 104, 452-457, 1985.
19. Tarail, )., "Sjögren's Syndrome: A Dry-Eyed Diary", Am.J. Nurs., (March), 324-329, 1987.
20. Fayed, B., Bernad, ). A., Pouliquen, Y., "L'Oeil Sec", Ann. Chir. Plast. Esthe't, 36, 252-256, 1991.
21. Asbell, P .. A., Torres, M. A., "Therapeutic Dilemmas in External Ocular Diseases", Drug, 42, 606-615, 1991.
FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
22. Bron, A. J., Mengl;er, L. S., "The Ocular Surface in Keratoconjunctivitis Sicca", Eye, 27, 428-437, 1989.
23. Holly, F. J., "Surface Chemical Evaluation of Artificial Tear and Their Ingredients. I. Interfacial Activity at Equilibrium", Contact Intraocular Lens Medical, 4, 14-31, 1978.
24. Lemp, M. A., "General Measures in Management of !he Dry Eye", Int. J. Ophthalmol. Clin., 27, 36-43, 1987.
25. Laibovitz, R. A., Solch, S., Andriano, K., O'Connell, M., "Pilot Trial of Cyclosporine 1 % Ophthalmic Ointment in the Treatment of Keratoconjunctivitis Sicca", Cornea, 12, 315-323, 1993.
26. Friedberg, M. L., Pleyer, U., Bartly, J. M., "Device Drug Delivery to !he Eye", Ophthalmol., 98, 725-732, 1991.
27. Mitra, A. K., "Ophthalmic Drug Devices", in Tyle, P., (ed), Drug Delivery Devices, New York and Basel, Marcel Dekker, !ne., pp. 455-471, 1988.
28. Karesh, J. W., Nirankari, V. S., "An lmproved Met- . hod for the Delivery of Artificial Tears Using an lnfusion Pump", Inv., Ophthalmol. V., 27, 1285-1288, 1986.
29. Wright, P., "Other Forms of Treatment of Dry Eyes", Trans. Ophthalmol. Soc. U. K., 104, 497-498, 1985.
30. Lindahl, G., Calissendorff, B., Carie, B., "Clinical Trial of Sustained Release Artificial Tears in Keratoconjunctivitis Sicca and Sjögren's Syndrome", Acta Ophthalmol., 66, 9-14, 1988.
31. Hill, J. C., "Slow-Release Artificial Tear lnserts in the Treatment of Dry Eyes in Patients with Rheumatoid Arthritis", Brit. J. Ophthalnıol., 73, 151-154, 1989.
32. Tseng, S. C. G., 'Topical Retinoid Treatment lor Dry Eye Disorders", Trans. Ophthalnıol. Sac. U. K., 104, 489-495, 1985.
33. Kaz, S. H., Martin, N. F., Wagoner, M. D., Alfonso, E., Mandelbaum, H. S., Laibson, P. R., Srnith, E. R., Udell, I., "Topical Retinoid Therapy for Squarnous Metaplasia of Various Ocular Surface Disorders", Ophthalmol., 95, 1442-1446, 1988.
34. Driot, J. Y., Bonnet, C., "Beneficial Effects ofa Retinoic Acid Analog CBS-211 A, on an Experimental Model of Keratoconjunctivitis Sicca", Inv. Ophthalmol. V., 33, 190-195, 1992.
35. Selek, H., Ünlü, N., Hıncal, A. A., "Formulation of Retinoic Acid Ophtalmic Ernulsions by Using Poly (Acrylic Acid), Proceedings of tlıe International Symposium on Metlıods ta Overconıe Biological Barriers in Drug Delivery, pp. 96, 1993.
36. Gilbard, J. P., Rossi, S. R., Heyda, K. G., Dar!!, D. A., "Stirnulation of Tear Secretion and Treatrnent of Dry-Eye Disease with 3-Isobutyl-1-methylxanthine", Arch. Ophthalmol., 109, 672-<>76, 1991.
37. Göbbels, M., Selbach, J., Spitznas, M., "Effect of Eledoisin on Tear Volume and Tear Flow in Humans as Assesed by Fluorophotometry", Graefe's, Arch. Ophthalmol, 229, 345-348, 1991
38. Hardberger, R., Hanna, C., Boyd, C. M., "Effect of Drug Vehicles on Ocular Contact Time", Arclı. Ophthalmol., 93, 42-45, 1975.
39. Adler, C. A., Maurici, D. M., Paterson, M. E., "The Effect of Viscosity of !he Vehicle on the Penetration of Fluorescein into the Hurnan Eye", Exp. Eye Res., 11, 34-42, 1971.
40. Chrai, S. S., Robinson, J. R., "Ocular Evaluation of Methylcellulose Vehicle in Albino Rabbits", J. Pluırnı. Sci., 63, 1218-1223, 1974.
41. Li, V. H. K., Robinson, J. R., "Solution Viscosity Effects on the Ocular Disposition of Cromolyn Sodium in !he Albino Rabbi!", Int.]. Phann., 53, 219-225, 1989.
42. Kalachandra, S., Dinesh, O. S., "Lubrication Properties of Tear Substitutes", in Holly, F. J., (ed), The Preocular Tear Film in Healtlı Disease and Coııtacts Lens Wear, Texas, pp. 733-742, 1986.
43. Lernp, M. A., Holly, F. J., "Ophthalrnic Polymers as Ocular Wetting Agents", Ann. Ophthalmol., 4, 15-20, 1972.
44. Benedetto, D. A., Kaufman, H. E., "The lnstilled Fluid Dynamics and Surface Chemistry of Polyrners in Preocular Tear Film", Inv. Ophtlıalmol. V., 14, 887-902, 1975.
45. Holly, F. J., Refojo, M. F., "Hydogel-Water lnterface",J. Coll. Interf. Sci., 3, 321-330, 1976.
46. Holly, F. J., "Surface Chemical Evaluation of Artificial Tears and Their Ingredients III. Dynamic Properties", Contact Intraocular Lens Medical, 5, 21-33, 1979.
47. Motolko, M., Breslin, C. W., "The Effect of pH and Osmolarity on the Ability to Tolerate Artificial Tears", Am.]. Ophthalmol., 91, 781-784, 1981.
191
Selek ve Ünlü
48. Holly, F. )., Esquivel, E. D., "Colloidal Osmotic
Pressure of Artificial Tears",]. Ocul. Pharmacol., 1,
327-336, 1985.
49. Wright, P., Cooper, M., Gilvary, A. M., "Effect of
Osmolarity of Artificial Tear Drops on Relief of
Dry Eye Symptoms. B)fr and Beyond", Brit. J. Oph
thalmol., 71, 161-164, 1987.
50. Park, K., Robinson, ). R., "Bioadhesive Polymers as
Platforms for Oral Controlled Drug Delivery Met
hod to Study Bioadhesion", Int.]. Pharm., 19, 107-
127, 1984.
51. Davies, N. M., Farn, S. )., Hadgraft, )., Kellaway, I.
W., "Evaluation of Mucoadhesive Polymers in
Ocular Drug Delivery. l. Viscous Solutions",
Pharm. Res., 8 (8), 1039-1043, 1991.
52. Ünlü, N., Ludwig, A., Van Ooteghem, Hıncal, A. A.,
"Formulation of Carbopol 940 Vehicles and Artifi
cial Tears for an In Vivo Study, and In vitro Eva
luation of the Influence of Lacrimal Fluid on the
Polymer Formulations by a Simulating Study",
Pharmazie, 46, 784-788, 1991.
53. Junginger, H. E., "Mucoadhesive Hydrogels",
Pharm. Ind., 11, 1056-1065, 1991.
54. Hassan, E. E., Galo, ). M., "A Simple Rheological
Method far the In Vitro Assessment of Mucin
Polymer Bioadhesive Bond Strength", Pharm.
Res., 7, 491-495, 1990.
55. Bach, F. C., Adam,). B., johnson, J. E., "Ocular Re
tention of Artificial Tear Solutions", Ann. Oplıthal
mol., 4, 116-119, 1972.
56. Krishna, N., Brown, A. B., "Polyvinyl A1cohol as an
Ophtalınic Vehicle", Am. J. Oplıthalmol., 57, 99-
106, 1965.
57. Saettone, M. F., Giannacini, B., Saving, P., Wirth,
A., ''The Effect of Different Ophtalmic Vehicles on
the Activity of Tropicamide in Man", ]. Pharm.
Pharmacol., 32, 519-521, 1980.
58. Saettone, M. F., Giannaccini, B., Guiducci, A., La
Marca, F., Tola, G., "Polymer Effects on Ocular
Bioavailability. Il. The Influence of Benzalkonium
Chloride on the Mydriatic Response of Tropicami
de in Different Polymeric Vehicles", ini. J. Phann.,
25, 73-83, 1985.
59. Bernal, D. L., Ubels, J. L., "Artificial Tear Composi
tion and Promotion of Recovery of the Damaged
Corneal Epithelium", Cornea, 12, 115-120, 1993.
192
60. Leung, S. H. S., Robinson, ). R., "The Contribution
of Anionic Polymer Structura1 Features to· Mu
coadhesion", ). Control. Rel., 5, 223-231, 1988.
61. Nelson, J. D.,Farris, R. L., "Sodium Hyaluronate
and Polivinyl Alcohol Artificial Tear Preparations",
Arch. Ophthalmol., 106, 484-486, 1988.
62. Saettone, M. T., Chetoni, P., Torracca, M. T., Bur
galossi, S., Giannaccini, B., "Evaluation of Mu
côadhesive Properties and In Vivo Activity of Opt
halmic Vehicles Based on Hyaluronic Acid", lnt.].
Pharm., 51, 203-212, 1989.
63. Curry, R., Ryser, ). E., Tabatabay, C., Martenet, M.,
Edman, P., Cambcr, O. R., "Precorneal Residence
Time in Humans of Sodium Hyaluronate as Mea
sured by Gamına Scintigraphy", Graefe's Arclı.
Clin. Exp. Ophtlıalmol., 228, 510-512, .1990.
64. Leibowitz, H. M., Chang, R. K., Mandell, A. !., "Gel
Tears, A New Medication for the Treatment of
Dry Eyes", Ophthalmol., 91, 1199-1204, 1984.
65. Deluise, V. P., Peterson, W. S., ''The Use of Topical
Healon Tears in the Management of Refractory
Dry-Eye Syndrome", Ann. Ophthalmol., 16, 823-
824, 1984.
66. Nelson, J. D., Farris, !., "Sodium Hyaluronate and
Polyvinyl Alcohol Artificial Tear Preparations",
Arclı. Ophthalmol., 106, 484-487, 1988.
67. Burstein, N. L., "The Effects of Topical Drugs and
Preservatives on the Tears and Corneal Epithe
lium in Dry Eye", Trans. Ophtlıalmol. Soc. U. K.,
104, 402-409, 1985.
68. Norn, M., "The Effects of Drugs on Tear Flow",
Trans. Ophthalmol. Soc. U. K., 104, 410-414, 1985.
69. Göbbels, M., Spinmas, M., "Effects of Artificial
Tears on Corneal Epithelial Permeability in Dry
Eyes", Arch. Ophthalmol., 2, 345-349, 1990.
70. Bernal, D. L., Ubels, J. L., "Quantatitave Evalua
tion of the Corneal Epithelial Barrier Effect of Arti
ficial Tears and Preservatives", Curr. Eye. Res., 10,
645-656, 1991.
71. Holly, F. )., Esquivel, E. D., "Colloid Osmotic Pres
sure of Artificial Tears",]. Ocul. Pharmacol., 1, 327-
336, 1985.
72. Ünlü, N., Ludwig, A., Yon Ooteghem, M., Hıncal,
A. A., "A Comparative Rheological Study on Car
bopol Viscous Solutions and the Evaluation of
their Suitability as the Ophthalmic Vehicles and Ar
tificial Tears", Pharm. Acta Helv., 67, 5-10, 1992.
FABAD J. Pharm. Sci., 19, 179-193, 1994
73. Ludwig, A., Ooteghem, M. V., "The lnfluence of the Dropsize on the Elimination of an Ophthalmic Solution from the Precorneal Area of Huınan Eyes", Drug Dev. lnd. Plıarm., 12, 2231-2242, 1986.
74. Ludwig, A., Ooteghem, M. V., ''The Study of the Precorneal Dynamics of Ophthalmic So~utions by Fluorophotometry", Pharm. Acta Helv., 61, 236-240, 1986.
75. Ludwig, A., Ünlü, N., Van Ooteghem, M., "Evalua-
tion of Viscous Ophthalmic Vehicles Containing Carbomer by Slit Lamp Fluorophotometry in Humans", lnt. J. Pharm., 61, 15-25, 1990.
76. Greaves, j. L, Wilson, C. G., Galloway, N., "Comparison of the Precorneal Residence of an Artificial Tear Preparation in Patients with Keratoconjunctivitis Sicca and Normal Volunteer Subjects Using Gamına Scintigraphy", Acta Ophthalmol., 69,432-436, 1991.
193