Karin TarteMicro-environnement et cancer, INSERM U917
Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale,
Faculté de médecine, CHU Rennes
Immunologie et Maladies Infectieuses:
Association de malfaiteurs (part. 1)
Cas clinique 1.
Femme, 76 ans
Motif d’hospitalisation Fièvre, confusion, céphalées, paralysie des nerfs crâniens
Mode de vie, antécédents 3 enfants, en bonne santé Ancienne institutrice, jamais voyagé Hypothyroidie substituée
Examen clinique Syndrome méningé Paralysie faciale Diplopie Troubles déglutition
Rhombencéphalite => suspicion listériose
Lésion granulomateuse + pachyméningite => BK ?
Recherche contage BK => forte exposition en 1962
Infection tuberculeuse latente (ITL) et tuberculose maladie
TB maladie 5-10 %
Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère
Ahmad S, Respir Res 2010
Réponse immune puissante protectrice
Inoculum (charge bacillaire)Immunité hôte
Pas d’infection
Croissance bactérienne contrôléeQuelques bacilles viables persistent (90%)
Infection tuberculeuse latenteTotal Monde = 2,2 milliards patients
Jamais symptomatiqueJamais contagieux
Réactivation d’une TB latente
Immunité défaillante (10%)
Croissance bactérienne stoppéeEradication du BK (10%)
Immunité stérilisante
Infection tuberculeuse(~ 50 millions patients/an)
Réponse immune faible insuffisante
Croissance BK poursuivieTB ‘primaire’
Croissance BK contenueCaractéristiques BKCaractéristiques hôte
Immunité efficace(90%)
Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère
Ahmad S, Respir Res 2010
Réponse immune puissante protectrice
Inoculum (charge bacillaire)Immunité hôte
Pas d’infection
Croissance bactérienne contrôléeQuelques bacilles viables persistent (90%)
Infection tuberculeuse latenteTotal Monde = 2,2 milliards patients
Jamais symptomatiqueJamais contagieux
Réactivation d’une TB latente
Immunité défaillante (10%)
Croissance bactérienne stoppéeEradication du BK (10%)
Immunité stérilisante
Infection tuberculeuse(~ 50 millions patients/an)
Réponse immune faible insuffisante
Croissance BK poursuivieTB ‘primaire’
Croissance BK contenueCaractéristiques BKCaractéristiques hôte
Immunité efficace(90%)
Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère
Réponse immune puissante protectrice
Inoculum (charge bacillaire)Immunité hôte
Pas d’infection
Croissance bactérienne contrôléeQuelques bacilles viables persistent (90%)
Infection tuberculeuse latenteTotal Monde = 2,2 milliards patients
Jamais symptomatiqueJamais contagieux
Tuberculose maladieIncidence = 8,8 millions/an
Immunité défaillante (10%)
Croissance bactérienne stoppéeEradication du BK (10%)
Immunité stérilisante
Infection tuberculeuse(~ 50 millions patients/an)
Réponse immune faible insuffisante
Croissance BK contenueCaractéristiques BKCaractéristiques hôte
Immunité efficace(90%)
8 à 10semaines
Croissance BK poursuivieTuberculose ‘primaire’
Risque de tuberculose maladie c/o ITL
Landry J. Respir Res 2010
Infection tuberculeuse latente (ITL)
Définition ‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le
métabolisme est ralenti’ => aucun symptôme Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité Modèles expérimentaux (cultures / animaux)
Diagnostic Tests 2011 = réponse immune (IDR, IGRA) Pas de test pour ‘persistance de BK viables’ En pratique, 3 critères exigés pour ITL
1. Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage)2. Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP)3. Eliminer une TB-maladie
Pas de symptômes RP strictement normale (sinon, recherche BK)
Infection latente
Infection MaladieTemps
Rép
on
se
imm
un
itai
re
Immunité à médiation cellulaire
Charge bactérienne
Antibody
Réponse immunitaire: de l’infection latente à la maladie
Maladie
Immunologie ?
Karin TarteMicro-environnement et cancer, INSERM U917
Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale,
Faculté de médecine, CHU Rennes
Immunologie et Maladies Infectieuses:
Association de malfaiteurs (part. 2)
Cas clinique 2.
Homme, 36 ans
Motif d’hospitalisation Fièvre
Mode de vie, antécédents 2 enfants, en bonne santé, voyage beaucoup Maladie de Hodgkin (1996) => chimio + radiothérapie
Examen clinique TA = 90/60 mmHg, FC = 130/min, SaO2 (AA) = 88% Purpura
Infections chez le patient aspléniqueEpidémiologie, traitement et prévention
Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale
CHU Pontchaillou, Rennes
ENSEIGNEMENT SUPERIEUR EN REANIMATIONINTERFACE SRLF/SFAR
• Prodromes aspécifiques– Fièvre, frissons, myalgies, pharyngite, diarrhée– Durée < 24 h
• Septicémie ‘fulgurante’– Installation brutale– Charge bactérienne très élevée dans le sang– Pas de foyer infectieux évident
• Complications dramatiques– Choc, coma– CIVD, MAT, Syndrome Waterhouse Friderichsen– Nécrose extrémités– Mortalité > 50%, < 48 h
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Conséquence de l’asplénie: Sepsis fulminant
Overwhelming Post-Splenectomy Infection (OPSI)
• Nécrose des extrémités• Syndrome de Waterhouse Friderichsen
Frottis sanguin parfois
diagnostique
Bactéries encapsulées
1. Pneumocoque (50-90% OPSI)• Plus fréquent chez l’adulte• Pas de sérotype prédominant
(i.e. idem population générale)
2. Haemophilus influenzae type B (5-15% OPSI)• Plus fréquent chez l’enfant < 15 ans• OPSI un peu moins grave• En voie de disparition (vaccins)
3. Méningocoques (< 5% OPSI)• OPSI pas plus sévère que c/o ‘eusplénique’ ?• Pas de sérotype prédominant
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Microbiologie (1)
Plus rares, mais caractéristiques
1. Babésiose• Rare en Europe (40 observations en 40 ans)• Rarement pathogène hors ‘asplénie’• Hémolyse aiguë gravissime si asplénie
2. Capnocytophaga canimorsus• Morsure de chien• 80% formes graves rapportées = asplénisme
3. Divers• Paludisme (données humaines contradictoires)• Salmonellose ‘mineure’ sévère (si hémoglobinopathie)• Ehrlichiose (Anaplasma phagocytophilum)• Fièvre d’Oroyo (Bartonella bacilliformis)
Mais pas les IO ‘classiques’ (BK, PCP, toxoplasmose…)
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Microbiologie (2)
Bactériologie des ‘OPSI’ (n=298)
Etiologie des asplénies
Congénitales (isolées, ou polymalf° -> sd d’Ivemark) Chirurgicales
– Hémostase (35%), curatives (50%) ou diagnostiques (15%)
Fonctionnelles– Hémoglobinopathies– Pathologies gastro-intestinales (MICI, maladie coeliaque)– Pathologies autoimmunes (lupus, polyarthrite, vascularites)– Hépatopathies chroniques avec HTP– Pathologies hématologiques (lymphome, leucémie, irradiation)– Pathologies vasculaires (thrombose veine ou artère splénique)– Pathologies infectieuses (paludisme, leishmaniose viscérale)
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
1. Splénectomisés– Prévalence = 250 000– Incidence = 6 à 9000/an (50% adultes)
2. Asplénies ‘autres’– Prévalence = 250 000– Principales
• Drépanocytose (5 000 patients)• Hypertension portale• Hémopathies (Hodgkin)• Irradiations• Causes vasculaires • Maladies systémiques
Epidémiologie des asplénies en France (~0,8% pop.)
Coignard-Biehler et al, Rev Prat, 20081Kyaw, Am J Med, 2006; 2Holdsworth, Br J Surg, 1991
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Principales asplénies responsables d’OPSI (n=688)
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
• âge– Enfants : 1/350 patients.année– Adulte : 1/500 patients.année
• étiologie de l’asplénie– Hémoglobinopathies– Hodgkin, HTP– Asplénie post-traumatique, PTI
• âge au moment de la splénectomie • ancienneté de la splénectomie
Facteurs de risque d’OPSI après splénectomie
Castagnola, Eur J Haematol, 2003
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Délai splénectomie – OPSI (n=188)
• Règles d’or– Rapide +++– Actif sur PCQ, H. influenzae, méningocoque
• Importance de l’éducation– patients: consultation précoce si fièvre– médecins: administration rapide de C3G IV
• Intérêt d’une carte ‘je suis asplénique’
• Registre
Traitement des infections chez le patient asplénique fébrile
C3G injectable
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Prévention – 1: diagnostic de l’asplénie• Corps de Howell-Jolly
– Spécificité bonne
– Sensibilité médiocre
• ‘Pitted’ ou ‘pocked’ erythrocytes– Bonne sensibilité, mais:
– Microscope contraste de phase
– Peu répandu en France
• Thrombocytose
• Hypogammaglobulinémie (IgM)
• Imagerie fonctionnelle
• Recommandations– 1 seule étude randomisée concluant à une efficacité: chez l’enfant drépanocytaire de
moins de 3 ans (Gaston, NEJM, 1988)• Péni V vs placebo• Diminution du portage du pneumocoque• Diminuation de 84% de l’incidence des infections à pneumocoque
– Chez l’adulte• Rien de démonté• SFAR 2005: pendant 2 ans après splénectomie
Péni V (oracilline), 1 MU x 2/j (50 000 UI/Kg/j chez enfant)
Alternative (allergie) = érythromycine, 500 mg x 1/j
Indiquée chez l’enfant pendant 5 ans
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Prévention – 2: antibioprophylaxie
Prévention – 3: Vaccinations
‘Chez les patients aspléniques âgés de 2 ans et plus, le vaccin conjugué tétravalent A, C, Y,
W135 Menveo doit être privilégié’
• Asplénie– situation fréquente (~0,8% population Française)– peu étudiée (1ère publication 1952 – études observationnelles)
• Traitement curatif– simple (C3G injectable précoce)– ‘course contre la montre’ (enjeu majeur)– 30-50% mortalité, quelque soit le terrain
• Prévention: Règles bien établies (SFAR 2005)…– Education patient, médecin traitant, urgentistes– Antibioprophylaxie initiale– Vaccins
…mais toujours mal suivies !
Conclusions - Principaux messages (1)
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
• Antibioprophylaxie– Pénicilline V orale (Oracilline), 1 M UI x 2/j, pendant 2 ans– Alternative, érythromycine, 500 mg/j (bof !)
• Vaccinations– Pneumocoques
• Tous les 3 à 5 ans chez l’adulte, 3 ans chez l’enfant < 10 ans• Pneumo 23 (vaccin conjugué avant 2 ans)
– Haemophilus influenzae b • Systématique (1 seule dose)• Contrôle Ac à 10 ans ?
– Méningocoques• Vaccin conjugué A, C, Y, W135 si > 2 ans (Menveo)• Durée de protection ?• < 2 ans: vaccin conjugué C
Conclusions - Principaux messages (2)
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Immunologie ?
Karin TarteMicro-environnement et cancer, INSERM U917
Pierre TattevinMaladies Infectieuses et Réanimation Médicale,
Faculté de médecine, CHU Rennes
Immunologie et Maladies Infectieuses:
Association de malfaiteurs (part. 3)
Augmentation de l’incidence des MNI sévères - Etude rétrospective monocentrique de 36 patients
hospitalisés (1990-2003)
P Tattevin, Y Le Tulzo, M Dupont, S Minjolle, A Person, C Arvieux, C Michelet
Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes
IntroductionPrimo-infection EBV
2 pics (6-7 ans et 14-15 ans) de + en + tardive dans l ’hémisphère Nord
incidence corrélée à • taille des familles, promiscuité• hygiène, conditions socio-économiques
MNI lymphoprolifération bénigne EBV-induite intensité des symptômes liée à l ’âge
< 10% des primo-infections EBV avant 5 ans30-75% si âge > 15 ans
MéthodesEtude rétrospective monocentrique
Patients hospitalisés entre 1990 et avril 2004 Maladies Infectieuses ou Réanimation Médicale Âge > 16 ans Diagnostic de MNI d ’après
Syndrome mononucléosique fébrile etPrimo-infection EBV documentée
• MNI test ou Paul Bunnel Davidsohn positif et/ou• Présence d ’IgM anti VCA en l ’absence d ’anti EBNA, et/ou• PCR EBV positive (sérum)
Résultats36 patients
15 hommes/21 femmes Âge moyen = 22,8 ans (extrêmes 16-53) Hospitalisation moyenne 11 jours (médiane 6 j) Durée moyenne T° = 17,2 jours (médiane 17,5 j) Incidence
1990-2001 : 1,4 patient/an (1 seul patient en réa)2002- avril 2004 : 19 patients (8 patient réa, 2 décès)
Incidence annuelle des MNI hospitalisées (1990-
2003)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
InfectiousDiseases
ICU
†
†
† Including one death
* 01/01/04 - 30/04/04*
Patients (n)
Traitements administrés
Corticostéroides fortes doses (19 patients) dont 5 ont reçu d ’autres traitements
« immunologiques »IgIV (n=5)Ciclosporine (n=3)SAL (n=1), anti-CD20 (n=1)
Antiviraux (n=9) foscavir IV (n=5) aciclovir IV (n=2), valaciclovir PO (n=2)
Discussion (1)
Augmentation significative de l’incidence des MNI hospitalisées à Rennes coef. corrélation Spearman : r=0.543 ; p<0,05
Constatation similaire en Grande Bretagne incidence annuelle = 2,6/100 000 en 1989 incidence annuelle = 4,8/100 000 en 1998 augmentation régulière moyenne 5% par an
Mais pas évident ailleurs en France... Cf. Enquête via [email protected]
Discussion (2)
Effet « boule de neige » +/- biais de recrutement ? mais gravité objective pour la plupart
Si gravité MNI en augmentation plutôt liée à l ’hôte
Symptômes corrélés • à l ’âge (et primo-infection de + en + tardive)• à des marqueurs de l ’hôte (récepteur IL-10; Purtilio)• mais pas aux souches EBV (études moléculaires)
lymphoprolifération le + souvent au 1er plan
Conclusion - MNI sévères émergentes ?
Données préliminaires, isolées, mais rationnelles
Enquête nationale rassurante, mais parcellaire
Rester vigilant Le traitement de ces MNI
sévères reste à déterminer Une surveillance des MNI
fatales est souhaitable
Immunologie ?