Download - Kleine genetische Netze: Einfache Steuerungsprogramme Von Sabine Pilari und Marvin Schulz
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Kleine genetische Netze:Einfache
SteuerungsprogrammeVon
Sabine Pilariund
Marvin Schulz
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InhaltMathematische Grundlagen der TranskriptionskinetikMöglichkeiten eines Transkriptionsfaktors:SOS – DNA Reparatursystem in E.coli
Aufbau des SystemsErrechnete ParameterEinfluss der Parameter auf das System
Zusammenspiel mehrerer Transkriptionsfaktoren:Flagellen-Synthese in E.coli
Biologischer HintergrundMathematisches Modell
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Kleine genetische Netze Sabine Pilari & Marvin Schulz
Einfache Modellierung eines Transkriptionsnetzes
Annahmen:Proteinmenge hängt nur von der Transkriptionsrate
abTranskriptionsrate hängt nur von der Menge
gebundenem Transkriptionsfaktor abTF wirken nicht kooperativ
→ Bindungskinetik hat Michaelis-Menten Form
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VV max SK m S
VV max KmKm S
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Repressorkonzentration
relative Transkriptionsrate
relative Proteinmenge
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SOS – DNA Reparatursystem
Quelle (ff.): Nelson, Cox: Lehninger Biochemie
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SOS – DNA Reparatursystem
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SOS – DNA Reparatursystem
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SOS – DNS Reparatursystem
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Aktivität der einzelnen Promotoren
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Errechnete kinetische Parameter
Km Vmax
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Transkriptionsdynamik
relative Transkriptionsrate gegen LexA Konzentration
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Gesamtdynamik des Netzwerkes
UV-Licht verursacht viele Schäden in der DNAReplikationsgabeln stoßen binnen Sekunden auf Schäden→ schnelle RecA Aktivierung→ schnelle LexA Inaktivierung
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Konzentration von LexA nach UV-Bestrahlung
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Konstruktion von Flagellen
Quelle:Berg:E. coli, a self-replicating object only a thousandth of a millimeter in size, can swim 35 diameters a second, taste simple chemicals in its environment, and decide whether life is getting better or worse.http://www.aip.org/pt/jan00/berg.htm
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Quelle: Kalir – Ordering Genes in a Flagella Pathway by Analysis of Expression Kinetics from Living Bacteria
Flagella Gene Network - Überblick
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FlhDC als Masterregulator FliA als Downstreamregulator (exprimiert vom fliAZY-Operon) FlgM als Inhibitor von FliA (exprimiert von Klasse2- und 3-Operons) Aktivierung der Klasse2-Operons in zeitlicher Abfolge
Flagella Gene Network - Überblick
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Promotoraktivität der Klasse2-Operons erfolgt in zwei Phasen
1. jeder Promotor mit unterschiedlichstarker, aber konstanter Aktivität
nur FlhDC ist aktiviert, nicht FliAFliA wird als letztes derKlasse2-Operons aktiviert
2. Promotoraktivitäten nähern sich anFlhDC-Aktivität sinkt, FliA-Aktivität nimmt zuBeginn der Klasse3-Operon-Aktivierung
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Aktivität der Klasse2-Promotoren
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Promotoraktivität von fliL
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Herleitung des mathematischen Modells
n Messungen der i Promotoren → i Vektoren im n-dimensionalen Raum
Eine Ebene des Raums (mit Basisvektoren A und B) erklärt 97% der Varianz in der Promotoraktivität
X(t) (FlhDC-Aktivität) und Y(t) (FliA-Aktivität) in dieser Ebene → darstellbar als Linearkombination:X(t) = aA + bB und Y(t) = cA + dB
4 Annahmen: max(X)=1, max(Y)=1, X(t=0)=1, Y(t=0)=0 → Werte für a, b, c, d
Alle Promotoraktivitäten nun als Linearkombination von X(t) und Y(t) darstellbar
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Mathematisches Modell des Klasse2-Gennetzwerkes
Pi(t) = βi ∙ X(t) + β'i ∙ Y(t)
Pi(t) – Aktivität der einzelnen Promotoren X(t) – Aktivität von FlhDC Y(t) – Aktivität von FliAβi – Aktivierungskoeffizient resultierend aus FlhDC-Aktivitätβ'i – Aktivierungskoeffizient resultierend aus FliA-Aktivität
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Vorhergesagte βi- und β'i-Werte
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Zusammenfassung
Für einen TF:
Kms der TF-Bindung bestimmt die ExpressionsabfolgeAuf- und Abbaurate des TF bestimmt Expressionsdauer
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ZusammenfassungBeispiel für mehrere TF:
System mit Feedforward Loop
Hierarchie in Promotoraktivität der Zielgene durch unterschiedlich starke Bindung des TF→ genaue Anpassung an Bedarf der Zelle
Zusammenspiel mehrerer TF erzeugt Phasensystem
Regulation des Phase2-TF durch Regulator, der während Phase 1 hergestellt wird→ Checkpoint für Phasenübergang
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Quellen
Ronen et al., Assigning numbers to the arrows: parametrizing a gene regulation network by using accurate expression kinetics, PNAS 99 (16), 10555-10560, 2002S. Kalir and U. Alon, Using a quantitative blueprint to reprogram the dynamics of the flagella gene network, Cell 117, 713-720, 2004