Cíl = likvidace „nebezpečných“mikroorganismů
Prostředky: všechny účinné a dostupné
fyzikálníchemickéhistorický vývoj
Teplo - oheň, pára, suché teplo,UV záření, ionizující zářenímechanické odstranění - filtrace
Fenol- denaturace proteinů,oxidující látky, kyseliny a louhy,halogeny, těžké kovy,alkylující látky (etylenoxid),aldehydy, alkoholy,povrchově aktivní látky,chemoterapeutika, antibiotika
účinek x toxicita !!
DefiniceSterilizace - zničení všech mikrobiálních forem včetně
bakteriálních sporDezinfekce - zničení většiny mikrobiálních forem, bakter. spory,
mykobakterie, některé viry a plísně mohou přežítnízký - střední - vysoký stupeň
Antisepse - inhibice nebo eliminace mikrobů z kůže a tkání, nenísporocidní
Germicidní - schopné zabít mikroby, spory přežívajíSporocidní - zabíjí i sporySanitární - proces omezující kontaminaci povrchů na bezpečnou
míru (uklízení a mytí)
Přehled účinků ATB a chemoterapeutik
30 50
SyntSyntSyntSyntééééza b.stza b.stza b.stza b.stěěěěny:ny:ny:ny: beta-laktamy,vankomycin,bacitracin,INH,ethambutol,ethionamid DNADNADNADNA replikace
chinolonymetronidazolRNARNARNARNAsyntézarifampicin
SyntSyntSyntSyntééééza proteinza proteinza proteinza proteinůůůů 30S 30S 30S 30S ribribribrib. 50S 50S 50S 50S ribribribrib....aminoglykosidy makrolidytetracykliny chloramfenikol,
klindamycin, linkomycin
BuBuBuBuňňňň.membr.membr.membr.membráááánanananakolistinantimykotika
AntimetabolityAntimetabolityAntimetabolityAntimetabolitysulfonamidytrimetoprimPAS
Inhibice syntézy buněčné stěnyBeta-laktamy = peniciliny, cefalosporiny,karbapenemy,monobaktamy,sulbaktam
Porinové trimery
fosfolipidy
Lipopolysacharid
lipoproteinpeptidoglykan
PBPpenicillin-binding protein
betalaktamázy
G-
cytoplasmat. membránaPeriplsmat. prostor
Buněčnástěna
Inhibice syntézy buněčné stěnyPBP = enzym syntetizující příčné a zkřížené řetězce peptidoglykanu
(3-8 druhů podle typu mikroba)
Beta-laktamy - vazba na PBP - inaktivace PBP, neschopnost tvorby b.stěny- možnost tvorby L forem- inaktivace betalaktamázami
Glykopeptidy - interakce s D-alaninem při syntéze můstků peptidoglykanu.Neúčinné u G- bakt. - neprojdou vnější membránou (vankomycin, teikoplanin)
Bacitracin - inhibuje přenos pentapeptidu do stěny. Rezistence = chybav penetraci do buňky
Antituberkulotika - INH, ethionamid, ethambutol - inhibice syntézy mykol.kyselin a enzymů syntet. buněčnou stěnu
Porušení buněčné membrányPolypeptidy - kolistin, polymyxin - detergence fosfolipidů buň.
membrány. Málo selektivní - působí na buňky tubulárníhoaparátu ledvin
Polyeny - amfotericin B, nystatin - vazba na steroly v membráně huba kvasinek - detergentní účinky
Imidazoly - mikonazol, flukonazol, itrakonazol - inhibice syntézy sterolův membráně hub a kvasinek. Kombinace s polyeny je zbytečná,nesyntetizuje se sterol pro jejich vazbu !!!
Účinek na nukleové kyselinyAntimetabolity
Replikace DNA - chinolony - vazba na enzym gyrázu - zabráněníreplikace bakt. chromozomu. Působí na dělící sebuňku.
Transkripce RNA - rifampicin - zabraňuje syntéze m-RNA polymerázy,vysoká frekvence rezistentních mutant.
Antimetabolity - kompetitivní inhibice přeměny kys. Para-aminobenzoovéna dihydroxylistovou /viz biochemie/
Zábrana syntézy bílkovin30S podjednotka ribosomu - tetracyklinytetracyklinytetracyklinytetracykliny - interferují s t-RNA a zabraňují
její vazbě na ribosom = nejsou aminokyseliny pro syntézu,reverzibilní vazbaaminoglykosidyaminoglykosidyaminoglykosidyaminoglykosidy - způsobují produkci aberantních proteinů -
1. chybnou četbou kódu mRNA2. předčasným odloučením ribosomu od mRNAireversibilní vazba, rezistence mutací vazebných míst, omezením průniku do b., enzymatické rozložení
50S podjednotka ribosomu - chloramfenikol chloramfenikol chloramfenikol chloramfenikol - zabraňuje transpeptidaci,reverzibilní, rezistence alterací porinových proteinůmakrolidymakrolidymakrolidymakrolidy - zabraňují posuvu 70S podjednotky po mRNA,v nízkých konc. bakteriostatické, rezistence změnou ribosomu,aktivním effluxemklindamycinklindamycinklindamycinklindamycin, , , , linkomycinlinkomycinlinkomycinlinkomycin - kompetit. inhibice peptidyltransferázy
Mechanismy rezistenceAntibiotika a chemoterapeutika G-
2. Zm2. Zm2. Zm2. Změěěěnanananaccccíííílovlovlovlovééééhohohohoreceptorureceptorureceptorureceptoru
3. Produkce3. Produkce3. Produkce3. Produkceinaktivainaktivainaktivainaktivaččččnnnnííííchchchchenzymenzymenzymenzymůůůů
1. Nepropustnost1. Nepropustnost1. Nepropustnost1. Nepropustnost
4. 4. 4. 4. EfluxEfluxEfluxEflux ATB ATB ATB ATB ---- aktivnaktivnaktivnaktivníííí vyluvyluvyluvyluččččovovovováááánnnníííí
Mechanismy rezistence
1. Nepropustnost - glykopeptidy, aminoglykosidy, TET, CHLMF2. Změna cílové struktury - makrolidy, linkosamidy, aminoglykosidy
intrinsic rezistence - chromosomem kódovaný enzym je citlivý, plazmidem kódovaný je necitlivý
3. Produkce inaktivačních enzymů - téměř u všech ATB,intra i extracelulárně
chromosomálníextrachromosomální = R plasmidy, transposomy
/lineární DNA, přenos mezi nepříbuznými plasmidy/4. Eflux - aktivní vyloučení ATB /chinolony u Pseudomonas aeruginosa,
aminogykosidy/
fenotypická adaptace x genomové změny
Beta- laktamázy
4 t4 t4 t4 třřřříííídy /dy /dy /dy /AmblerAmblerAmblerAmbler/:/:/:/:AAAA. rychle hydrolyzující - produkce G+ i GG+ i GG+ i GG+ i G---- bakteriemibakteriemibakteriemibakteriemi, plasmidové
širokospektré (TEM,SVH) a od nich odvozenéESBL ESBL ESBL ESBL ---- s rozs rozs rozs rozšíšíšíšířřřřeným spektrem eným spektrem eným spektrem eným spektrem úúúúččččinku inku inku inku !!!
cefalosporiny III. A IV. gen.BBBB. metalo-beta-laktamázy - karbapenemy, peniciliny, cefalosporinyCCCC. převážně chromozomální - produkce GGGG---- bakteriemibakteriemibakteriemibakteriemi,
AmpC (aminopeniciliny, cefalospor. I. a II.gen.)DDDD. enzymy enterobakterií, účinek na oxacilin
Velké množství (200), měnící se klasifikacenejvětší problém v přenosné rezistenci
Beta- laktamázy
DDDDěěěělenlenlenleníííí dle dle dle dle BushovBushovBushovBushovéééé1. Cefalosporinázy neinhibované k.klavulonovou, většinou chromosomální2. Plasmidově kódované penicilinázy a cefalosporinázy (TEM,SHV, ESBL)3. Metalo-beta-laktamázy4. Penicilinázy produkované BurkholderiaBurkholderiaBurkholderiaBurkholderia cepaciacepaciacepaciacepacia
DDDDěěěělenlenlenleníííí dle ulodle ulodle ulodle uložžžženeneneníííí gengengengenůůůů- chromosomálně kódované - AmpC, SHV 1 (fyziologická ochrana bakterií)- plasmidově kódované - pravděpodobně chromosomální původ (TEM, ESBL)
Beta- laktamázy
NejNejNejNejččččastastastastěěěěji se vyskytujji se vyskytujji se vyskytujji se vyskytujííííccccíííí pasmidovpasmidovpasmidovpasmidovéééé::::TEM 1 - 20 až 60% enterobakteriíTEM 2, SHV 1 - enterobakteriePSE 1, PSE 4 - PseudomonasPseudomonasPseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosaaeruginosaaeruginosa
ESBLESBLESBLESBL - enterobakterie (KlebsiellaKlebsiellaKlebsiellaKlebsiella pneumoniaepneumoniaepneumoniaepneumoniae, , , , EnterobacterEnterobacterEnterobacterEnterobacter cloacaecloacaecloacaecloacae,,,,CitrobacterCitrobacterCitrobacterCitrobacter freundifreundifreundifreundi), AcinetobacterAcinetobacterAcinetobacterAcinetobacter calcoaceticuscalcoaceticuscalcoaceticuscalcoaceticus
!!! Skupina beta-laktamáz, většinou mutanty TEM 1, TEM 2, SHV 1 !!!
Beta- laktamázy v klinické praxiAmpCAmpCAmpCAmpC producenti:producenti:producenti:producenti:rezistence na peniciliny, zachována citlivost na cefalosporiny IV.generacenebezpečí indukované ireverzibilní nadprodukce
ESBL producenti:ESBL producenti:ESBL producenti:ESBL producenti:rezistence k cefalosporinům I., II., III. generace, aztreonamu, častokombinace s rezistencí k aminoglykosidůmMRSAMRSAMRSAMRSAmeticilin rezist. Staph.aureus, většinou spojeno s rezistencí na aminoglykosidya další skupiny ATB, jižní krajeVREVREVREVRE - vankomycin (glykopeptidy) rezistentní enterokokyMLS MLS MLS MLS - makrolidy linkosamidy rezistentní StreprococcusStreprococcusStreprococcusStreprococcus pyogenespyogenespyogenespyogenes
Kombinace ATB a chemoterapeutikZáklad 1. dvojnásobná inhibice endogenních dějů /kotrimoxazol/
2. blokáda enzymů destruujících ATB /inhibitory betalaktamáz/(3. účinek na vazebné proteiny /beta-laktamová ATB/)4. z4. z4. z4. záááásah na rsah na rsah na rsah na růůůůzných mzných mzných mzných míííístech stech stech stech baktbaktbaktbakt. Bu. Bu. Bu. Buňňňňky ky ky ky ---- vyplývvyplývvyplývvyplýváááá z mech.z mech.z mech.z mech.úúúúččččinku inku inku inku antimikobnantimikobnantimikobnantimikobnííííchchchch lllláááátek.tek.tek.tek.
1.- 2. - řešeno kombinacemi ve firemních preparátech3.- 4. - záležitost správné indikace ATB !3. - kombinace některých beta-laktamů může být antagonistická !!Kombinace musí být podložena zkušenostmi, nejlépevědeckými studiemi - racionálnější je vystačit pouze
s monoterapimonoterapimonoterapimonoterapiíííí !!!
Kombinace ATB a chemoterapeutikVhodné a osvědčené kombinace1. Synt. buněčné stěny + cidní účinek na metabolismus
peniciliny, cefalosporiny + aminoglykosidy2. Synt. buěčné stěny + účinek na buněčnou membránu
peniciliny, cefalosporiny + kolistin3. Synt. buněčné stěny + DNA replikace
peniciliny, cefalosporiny + chinolony4. Zásah na různých místech metabolismu
klindamycin, linkomycin + aminoglykosidy, 5. Zásah na různých místech syntézy buněčné stěny
peniciliny, cefalosporiny + glykopeptidy.
Kombinace ATB a chemoterapeutik
Nepřípustné kombinace1. Synt. buněčné stěny + statické inhibitory metabolismu
beta-laktamy, glykopeptidy + makrolidy, tetracykliny, chloramfenikolbakt. buňka neroste, nesyntetizuje buněčnou stěnu, betalaktamy nemohou účinkovat
2. Antimetabolity + statické inhibitory metabolismusulfonamidy + makrolidy, teteracykliny, chloramfenikol
3. Cidní inhib.metab.,buň. memb. + statické inhib. metab., antimetabolityaminoglykosidy, polypeptidy + makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol
Kombinace ATB a chemoterapeutikNepřípustné kombinace4. Kombinace toxických prepar4. Kombinace toxických prepar4. Kombinace toxických prepar4. Kombinace toxických preparááááttttůůůů (zejm(zejm(zejm(zejmééééna na na na nefrotoxicitanefrotoxicitanefrotoxicitanefrotoxicita))))
jakékoliv kombinace těchto preparátů:aminoglykosidy, glykopeptidy /vankomycin, teikoplanin/, polypeptidy/kolistin/, polyeny /amfotericin B/.
Terapie toxickým preparátem pouze 7 dní, maximálně 10 !!!Důležité je dobré zavodnění pacienta - nefrotox. aminoglyk.Při delší terapii nutná výměna za netoxický.
! dobr! dobr! dobr! dobráááá ATB strategie !ATB strategie !ATB strategie !ATB strategie !
MRSA –meticilin rezistentní S. aureus
mecA gen – změna PBPnosičství – kůže, nossepse, pneumonienosokomiální infekce
Methicillin resistance in Staphylococcus aureus
In-Patients
Total isolates
% MR
60 -
55 -
50 -
45 -
40 -
35 -
30 -
25 -
20 -
15 -
10 -
5 -
0 -
- 5000
- 4500
- 4000
- 3500
- 3000
- 2500
- 2000
- 1500
- 1000
- 500
-
1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000
1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999
% n
Isolates of the same species
from the same pat ient within365 days were considered
duplicates (and excludedfrom the analysis) unless
the susceptibility patternwas dif ferent. G.French, GUY“s & S.Hospital, London
QQUIP.QQUIP.QQUIP.QQUIP.212.72.48.4/QQUIP/index.212.72.48.4/QQUIP/index.212.72.48.4/QQUIP/index.212.72.48.4/QQUIP/index.aspxaspxaspxaspx????ChapterIDChapterIDChapterIDChapterID=19720=19720=19720=19720
incidence MRSA ve skandinávských zemích
Skov R. MRSA infections increasing in the Nordic countries. Eurosurveillance 2005;10(8):050804
Distribuce pacientDistribuce pacientůů s s invazivninvazivníímimi MRSA MRSA v v ČČR 3Q 2000R 3Q 2000--3Q 2001 (n=69) 3Q 2001 (n=69)
3536
37
CZCZ--EARSS 2000EARSS 2000--20020011
ATB profily (HK 2003)
mak.+lin.fl.chinol. chloramf.aminogl. tetracyk.
R
R
R
R
R
R
C
C
R R R C
R
R
C
C
C
R
C
C R C
R
C
R
C
R
C
C
C
C
C
R
C
C
R
C
C
C
C 4
2
2
3
8
1
1
1
Všechny kmeny citlivé na glykopeptidy a cotrioxazol,
rezistentní na potencované aminopeniciliny.
New patients with MRSA: Surgical Ward, 1998-9
0
2
4
6
8
10
12
14
J F M A M J J A S O N D J F M A M19981998 19991999
HygieneHygiene
ScreenScreen
ClinicalClinical
ScreenScreen
Pujol, M.The Role of Multi-Antibiotic Resistant Gram-Negative Bacteria (ESBLs) in Serious Hospital Infectionsand Interventions to Manage This GrowingProblem: The European Experience
incidence K. pneumoniae ESBL v závislosti na používání cefalosporinů
InfectionInfectionInfectionInfection ControlControlControlControl ImplicationsImplicationsImplicationsImplications ofofofof ESBL ESBL ESBL ESBL ProducingProducingProducingProducing OrganismsOrganismsOrganismsOrganismsPresented by Dr. David Pattersonfor TIBDN Spring Educational DayMarch 7, 2003
Spotřeba ATB a rezistence respiračních patogenů v České republice
spotřeba makrolidů
0
0,5
1
1,5
2
2,5
89 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00
DD
D/1
00
0/d
en
0
2
4
6
8
10
12
14
16
96 97 98 99 200
rez
iste
nc
e (
%)
S.pyogenes - ERY - R
S.pneumoniae - ERY - R
Rezistence S.pneumoniae(2001)
rezistence (%) spot. ATB ambul.
(DDD/1000/den)
Holandsko 2 8
Německo 4 12
Česká republika 9 19
Francie 48 35
Praktičtí lékaři a ambulantníspecialisté Hradec Králové
Rezistence H.influenzae na
cotrimoxazol - krk
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
% cotrimoxazol