Klinische Bedeutung von KRAS und BRAF Mutationen in der Therapie des
kolorektalen Karzinoms
S. Stintzing
26.06.09
26.06.09 [email protected]
EGF-Rezeptor
- Auf 60-80% der kolorektalen Karzinome exprimiert (IHC)
- Intrazelluläre Tyrosinkinaseaktivität
- Aktivierung führt zu:- Angiogenese
- Hemmung der Apoptose
- Proliferation
- Migration
Lohnendes Ziel für eine Antikörpertherapie
Cetuximab (monoklonaler, chimärer Maus-Mensch IgG1 anti-EGFR Antikörper)
Panitumumab (monoklonaler vollhumanisierter anti-EGFR Antikörper)
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BOND Studie
• 329 vorbehandelte Patienten• Zwei Arme: Cetuximab vs. Cetuximab + Irinotecan
• Ergebnisse: – Cetuximab zeigt Wirkung in der Monotherapie– Irinotecan refraktäre Patienten 22,9% Ansprechen auf
die Kombination Irinotecan/Cetuximab wieder an
• Führte zur Zulassung von Cetuximab
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EGFR Rezeptor und Wirksamkeit von Cetuximab
• EGFR Protein Expression:
• Keine Korrelation zwischen Protein Expression und mRNA (Shia, Mol Pathol 2005)
• Keine Korrelation zwischen IHC-Nachweis und Wirksamkeit einer Cetuximab Behandlung (Cunningham NEJM 2004; Saltz JCO 2004; Vallböhmer JCO 2004)
EGFR
-Proliferation-Migration-Angiogenese
Zellkern
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EGFR Rezeptor und Wirksamkeit von Cetuximab
• EGFR Gen Kopie:- FISH- PCR
aus: V. Heinemann et al 2009 Canc Treat Rev
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
KRAS Mutation in 40%
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KRAS Mutation
• Etwa 40 % der sporadisch auftretenden kolorektalen Karzinome besitzen eine KRAS Mutation
• Die Konkordanz der Mutation zwischen Metastase und Primärtumor liegt bei 95% (Loupakis JCO 2008)
• 98,2% der Mutationen liegen in Codon 12 und 13 (COSMIC-Datenbank, Sanger Cancer Centre, Cambridge, UK),
• 1,5% befinden sich auf Codon 61, 63 und 143
Routinediagnostik Exon 2, Codon 12 und 13
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KRAS Mutation
• Prognostischer Marker ?– Daten uneinheitlich!
– Häufigkeit der KRAS Mutation nimmt mit zunehmendem T-Stadium zu:T2: 2,7% T3: 3,5% T4: 9,4%
(Oliveira Oncogene 2007)
– Codon 13 Mutation scheint mit einem schlechteren Überleben und progressionsfreien Überleben assoziiert zu sein
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KRAS Mutation
EGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumaba) Nicht First-Line Studien:
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KRAS Mutation
EGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumaba) Nicht First-Line Studien:
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KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: OPUS Studie Bokemeyer (JCO 2009)
KRAS Wildtyp KRAS Mutiert
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KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: OPUS Studie Bokemeyer (JCO 2009)
FOLFOX
FOLFOX + Cetuximab
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KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: CRYSTAL Studie vanCutsem (NEJM 2009)
KRASmut Patienten profitieren nicht von CetuximabKRASwt Patienten profitieren signifikant (PFS) von Cetuximab
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KRAS MutationEGFR gerichtete Therapie mit Cetuximab / Panitumumabb) First-Line Studien: CRYSTAL Studie vanCutsem (NEJM 2009)
Im OS wird keine signifikante Verlängerung erreicht
26.06.09 [email protected]@med.uni-muenchen.de
EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
26.06.09 [email protected]@med.uni-muenchen.de
EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
BRAF Mutation in 4-14%
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BRAF Mutation
• Etwa 4-14 % der sporadisch auftretenden kolorektalen Karzinome besitzen eine BRAF Mutation
• BRAF ist eine Serin/Threonin Kinase
• Die Häufigste Mutation ist die V600E (Codon 600), Exon 15 (c.1796T>A (p.V600E)
• 50% der MSI Tumoren zeigen eine BRAF Mutation (MSS 5%) (Samowitz Cancer Res 2005)
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BRAF Mutation
- Klinischer Einfluss: di Nicolantonio (JCO 2009)
BRAF Wildtyp ist für die Wirksamkeit einer EGFR gerichteten Therapie notwendig
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BRAF Mutation
- Klinischer Einfluss: di Nicolantonio (JCO 2009)
BRAF Wildtyp ist für die Wirksamkeit einer EGFR gerichteten Therapie notwendig ?
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BRAF Mutation
• Nichtansprechen der anti EGFR targeted therapy– Di Nicolantonio J Clin Oncol (2008)
[UICCIV – 11/113 9.7 % signifikante Korrelation]
– Lambrechts ASCO 2009 (poster 4020) [UICC IV last line – 15/152 9.9 %, hoch signifikante Korrelation]
• Keine Korrelation mit Ansprechen einer EGFR gezielten targeted therapy– Köhne ASCO 2009 (poster 4068)
[CRYSTAL study – UICC IV first line 28/529 5.3 % keine signifikante Korrelation]
?
?
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Predictive biomarkers to improve treatment of (mCRC): Outcomes with cetuximab plus FOLFIRI in the CRYSTAL trial
Köhne ASCO 2009 (poster 4068)
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS PI3-K
AKT
PDK 1/2
PIP2
PIP3
PTEN
mTOR
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
PLCy
PKC GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS PI3-K
AKT
PDK 1/2
PIP2
PIP3
PTEN
mTOR
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
PLCy
PKC GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
STAT
PI3-K
AKT
PDK 1/2
PIP2
PIP3
PTEN
mTOR
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
PLCy
PKC GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
STATcSrc
FAK
PI3-K
AKT
PDK 1/2
PIP2
PIP3
PTEN
mTOR
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
PLCy
PKC GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
STATcSrc
FAK
PI3-K
AKT
PDK 1/2
PIP2
PIP3
PTEN
mTOR
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EGFR
-Proliferation-Migration-AngiogeneseZellkern
PLCy
PKC GrbhSOS
RAF
MEK
ERK1/2
RAS
STATcSrc
FAK
PI3-K
AKT
PDK 1/2
PIP2
PIP3
PTEN
mTOR
LIGANDEN
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Amphiregulin - Epiregulin
• Autokrine Wachstumsfaktoren der EGF-FamilieLiganden am EGFR
• Nachweis mittels qRT-PCR ( mRNA Menge)
• Probleme: – Menge der Tumorzellen im Verhältnis der
normalen Stromazellen hat Einfluss
– Dauer bis zur Fixierung / Ischämie hat Einfluss
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Amphiregulin - Epiregulin
• Khambata-Ford J Clin Oncol (2007) [UICC IV – 100 Patienten]
• Prenen ASCO 2009 (poster 4019) [UICC IV – 220 Patienten – Cox Modell]
• Jonker ASCO 2009 (Poster 4016) [UICC IV - 139/385 36.1 % KRAS WT & EPREG ↑KOMBIMARKER signifikant]
höchste Ansprechrate: KRAS WT und gleichzeitige Amphi- Epiregulin Expression (Combimarker)
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Bevacizumab Therapie?– Ince 2005: J. NCI 2005:
KEIN Einfluss auf die Wirksamkeit einer KRAS oder BRAF Mutation in der Therapie mit Bevacizumab
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Bevacizumab Therapie?– Ince 2005: J. NCI 2005:
KEIN Einfluss auf die Wirksamkeit einer KRAS oder BRAF Mutation in der Therapie mit Bevacizumab
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Zusammenfassung
- KRAS Mutationsstatus sollte bei allen mCRC Patienten getestet werden
- BRAF Mutation (V600E) erreicht nicht die klinische Bedeutung der KRAS Mutation
- Weitere Untersuchungen (PTENloss, PI3KI-Mutationen, AKT-Mutationen) im EGFR Rezeptor sind (momentan?) von rein wissenschaftlichen Interesse
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Ausblick
- Mutationsanalysen des EGF-Rezeptorweges sind der Beginn der molekularen Pathologie beim mCRC
- Bekannte Einflussfaktoren auf die „Backbone“ Chemotherapien:
- 5-FU:- MSI (5%) profitieren nicht- Thymidilat-Synthetase (TS) high profitieren nicht- q18LOH etc.
- Oxaliplatin: ERCC-1 Expression- Irinotecan: Topoisomerase Expression