Download - KOAH’ta Epitel Değişiklikleri
KOAH’ta Epitel Değişiklikleri
Prof Dr Tunçalp Demirİ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları AD
Sunumum ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması söz konusu değildir!
Kleinstreuer C et al. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2008. 10:10.1–10.26
Volüm : 4,5 – 5,0 ltYüzey : 140-150 m²
SOLUNUM YOLLARI
Epitel
• Solunum yolları epiteli akciğer savunma mekanizmalarının ilk basamağıdır.
• Havayollarındaki ilk koruyucu bariyer yüzey epitel sıvısı ve mukustur. Özellikle zararlı partikül ve bakterilere karşı savunma oluşturur.
Yüzey epitel sıvısı
• Ayrıca yüzey epitelyal sıvının biyokimyasal içeriği;– Antibakteriyel– Antioksidan– Antiproteaz
etki gösterir.
Savunma Mekanizmasında Rol Oynayan Epitelyal Hücreler
• Fırça hücreleri: (Üst sol. yolları)• Silyalı epitel hücreleri: (Üst sol. yollarından
bronşiollere kadar)• Sekretuar hücreler: (yüzeyel ve submukozal)• Clara hücreleri: (distal bronşiollerde)• Bazal hücreler:
COPD Atlas
Havayolu Epiteli Savunma Fonksiyonu
C. Coraux, 2008
KOAH-TANIM
• KOAH; değişik zararlı partikül ve gazların yol açtığı kronik inflamasyonun neden olduğu persistan ve progresif hava akımı kısıtlılığı ile karakterize önlenebilir ve tedavi edilebilir hastalıktır.
GOLD, 2014
GOLD-2014
• GOLD’ta epitel kelimesi bir yerde geçiyor!
• ‘Several proteases, derived from inflammatory cells and epithelial cells, are increased in COPD patients.’
• Kaynaklarda da sadece bir kaynak!
Sigara Konak Savunması
Antioksidan Antiproteinazİnflamasyon
ProteinazlarOksidatif stres
KOAH
Tamir mekanizmaları
KOAH PATOGENEZİ
Fabbri, ERJ 2008
KOAH’ta Sistemik Belirteçler
Sigara• KOAH’ta en önemli etiyolojik faktör.
• Sigara’nın inflamasyon, oksidan stres ve proteaz-antiproteaz dengesi üzerinden KOAH’a yol açtığı düşünülmektedir.
Avrupa Akciğer Beyaz Kitab’ı, 2013
Sigara-Epitel
• Hayvan deneylerinde sigara inhale ettirilerek oluşturulan bronş duvarı irritasyonunda görülen ilk değişiklik epitelyal hiperplazidir.
Jeffrey PK, Reid L. J Pathol 1981
Sigara Epitel• Skuamöz metaplazi : Epiteldeki silyalı ve
sekretuar hücrelerin yerine, normalde bulunmayan skuamöz hücrelerin ortaya çıkışı.
• Muköz hücre hiperplazisi: Artmış mukus sekresyonuna bağlı havayolu obstrüksiyonu.
• Silyalı epitel hücrelerinin sayılarında azalma ve yapılarında değişiklik (silyaların kısalması vb): Mukosiliyer klirensin bozulup patojenlerin eliminasyonun azalması.
KOAH’ta Epitel Değişiklikleri
• Epitel proliferasyonu, skuamöz metaplazi, goblet hücre hiperplazisi
• Goblet hücrelerden artmış müsin salgısı• Epitelde artmış inflamatuar yanıt• Amfizemlilerde alveoler epitel hücrelerinde artmış
apopitozis ve proliferasyon• Küçük havayolları epitelinde artmış dendritik hücreler, • Yine küçük havayollarında epitel modifikasyonuna
bağlı havayolu duvar kalınlaşması
COPD Atlas
Sigara - İnflamasyon
• TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 sigara içenlerin BAL sıvılarında içmeyenlere oranla daha yüksek bulunmuştur.
• Ayrıca makrofaj, nötrofil, IL-1 ve IL-8 düzeyleri içilen sigara miktarıyla orantılı olarak doza bağlı artış göstermektedir.
Kuschner W Eur Respir J 1996;9:1989-94
KOAH’ta Epitel Fonksiyonları
• Doğal bronkodilatörler↓– NO ↓, PGE2 ↓– Düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi
• Doğal antiinflamatuarlar ↓– IL-10 ↓, IL-6 ↑, IL-8 ↑, TNF-α ↑
• Adezyon molekülleri ↑– ICAM-1 ↑, VCAM-1 ↑
KOAH’ta Artan İnflamatuar Mediyatörler ve Kaynak Hücreler
Yıldırım N, 2005
KOAH’ta Aşırı Mukus Sekresyonu
Kim V. AJRCCM, 2012
Sigaraya Bağlı Müsin Sekresyonu
AJ Thorley, 2007
• Sigara Bik (hücre ölümünü tetikleyen proteni) supresyonu yaparak, epitelyal hücrelerin hiperplazisine ve bunu sonucu mukus hipersekresyonuna yol açar.
KOAH’ta Oksidatif Stres
KOAH’ta Oksidatif Belirteçler
• Akciğer dokusunda, lavaj sıvısında, balgamda ve yüzey epitel sıvısında saptanmış (ROS, NO).
• Yine yüzey epitel sıvısı en önemli antioksidanlardan olan glutatyonu (GSH) yüksek miktarda içerir.
• H2O2, gluterodoxin (GRX) gibi antioksidanların da en önemli sentez yeri solunum yolları epitelidir.
Rahman I, 2012
KOAH’ta Apopitozis
Demedts IK, 2006
Sigara-Epitel Hasarı
Rennard SI, 2007
Epitel-Parenkim Hasarı
Barnes PJ. NEJM,2004
Sigaraya Bağlı Enflamasyonda Epitel ve Parenkim Destrüksiyonu
AJ Thorley, 2007
Akciğer’in Doğal İmmunitesi
• Havayolu epiteli• Alveolar makrofajlar• Dendritik hücreler• Nötrofiller• Doğal öldürücü hücreler (NKC)
KOAH-Doğal İmmunite
Epitel ve Doğal İmmunite
Tam A. Med Clin N Am, 2012
Tam A. Med Clin N Am, 2012
Epitelyal-Mezenkimal Dönüşüm (EMT)
• Hücrelerarası etkileşim ile polarize olmuş bazal membrana bağlı epitelyal hücrelerin mezenkimal fibrobastlara dönüşümü.
• Son yıllarda havayolu remodelinginde önemli olduğu düşünülmektedir.
Pain M. Eur Respir Rev 2014
Bronşiyal Remodeling ve EMT
Pain M. Eur Respir Rev 2014
RAGE(Receptors for advanced glycation end-products)
• Özellikle akciğerlerde bulunan hücre yüzey reseptörü.
• Proinflamatuar süreçte yer aldığı ve sigaraya bağlı olarak ekspresyonunun artıp değişik sitokin, kemokin ve mediatörlerin salınımında önemli olduğu düşünülüyor.
• KOAH’ın oluşumunda da rolü olabileceği ileri sürülüyor.
Robinson AB, 2012
KOAH’ta Nötrofilik İnflamasyonda RAGE’nin Yeri
Robinson AB, 2012
• 114 KOAH’lı olgu (72 sigara içen, 42 bırakmış)• Bronş biyopsileri inceleniyor (skuamöz
metaplazi, goblet hücre oranı, bazal membran, EGFR ekspresyonu)
• Sigarayı bırakanlarda epitelyal remodelling daha az!
SONUÇ
• Epitel; solunum yollarının savunmasında çok önemli işleve sahiptir.
• KOAH’ın gelişiminde de epitelin yeri konusunda çalışmalar ve teoriler bulunmaktadır.
• Gelecekte bu konunun klinikte de çok daha fazla yer tutacağı öngörülebilir.