LA EVOLUCION DEL TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Y SECUENCIAL DEL CARCINOMA ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO LOCOREGIONALMENTE AVANZADO
Pilar Mut Sanchis
INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
500.000 nuevos casos anuales500.000 nuevos casos anuales S/t enfermedad avanzadaS/t enfermedad avanzada- Estadio III T3NOMO, T1-3N1M0 o Estadio IV - Estadio III T3NOMO, T1-3N1M0 o Estadio IV
T4N0-1M0, T1-4N2-3M0T4N0-1M0, T1-4N2-3M0 Terapias standard: solo 45% a los 2 años libres Terapias standard: solo 45% a los 2 años libres
enfermedad y se causa una gran morbilidad enfermedad y se causa una gran morbilidad QMT:QMT:
- inducción- inducción-QMT-QMT+RT+RT- secuencial- secuencial
QMT INDUCCIONQMT INDUCCION
Mayor efecto y mejor tolerancia que en pacientes irradiadosMayor efecto y mejor tolerancia que en pacientes irradiados Introducción IC:Introducción IC:- CDDP 100 mg/m2 dia1- CDDP 100 mg/m2 dia1- 5- FU 1000 mg/m2/ d dia 1-5- 5- FU 1000 mg/m2/ d dia 1-5- Respuestas 60-80 % ( completas 20-30%)- Respuestas 60-80 % ( completas 20-30%)
ENFERMEDAD RESECABLE ENFERMEDAD RESECABLE dificultad dificultad interpretación interpretación estudiosestudios
ENFERMEDAD IRRESECABLEENFERMEDAD IRRESECABLE
PRESERVACIÓN ORGANO: PRESERVACIÓN ORGANO: VALCSG FASE IIIVALCSG FASE III
Carcinoma epidermoide laringe estadio III-IV Carcinoma epidermoide laringe estadio III-IV
Laringuectomia totalLaringuectomia total+VG RT (66-76 Gy)+VG RT (66-76 Gy)
No RO LTNo RO LT+VG RT+VG RT
CDDP/5FUCDDP/5FU
X 2 X 2
RC/RP 1c RT(66-76 Gy) RC/RP 1c RT(66-76 Gy)
332
N Engl J Med 1991,324:1685-1690
JCO 1994;12:1592-1599
RESULTADOS VALSGRESULTADOS VALSG
Supervivencia a 2 años: 68% ambos grupos Mas recurrencias locales (p=.0005) y menos
metastasicas en el 2º grupo (p=.016) 36% del 2º grupo requirió cirugia Preservación organo en 64% pacientes 2º
grupo.
RTOG 91-11RTOG 91-11
RTOG 91-11RTOG 91-11
ENFERMEDAD IRRESECABLEENFERMEDAD IRRESECABLEMACH-NCMACH-NC
Meta-Analysisof Chemotherapyin Head & Neck Cancer
MACH-NC
Trials Trials werewere properlyproperly randomizedrandomized andandperformedperformed betweenbetween 1965 1965 andand 19931993
RLoco-regional treatment
Loco-regional + chemotherapy
Lancet 2000;355:949-55IGR 10.00
MaterialMaterial andand MethodsMethods
MetaMeta--analyses analyses based based on on individualindividual patients datapatients data
ENFERMEDAD IRRESECABLE ENFERMEDAD IRRESECABLE MACH-NCMACH-NC
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090
100100
00
00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010
CTCT
ControlControl
DifferenceDifference : 4 %: 4 %
54 %54 %
50 %50 %36 %36 %
32 %32 %
%%
5272527255785578
3530353039133913
2403240327062706
1793179321062106
1345134516341634
1005100512181218
740740881881
553553649649
412412470470
308308367367
235235271271
ControlControlCTCT
yrsyrs
p < 0.0001p < 0.0001
Meta-Analysisof Chemotherapy
in Head & Neck Cancer
MACH-NC
OverallOverall SurvivalSurvival, , Locoregional TrtLocoregional Trt + + ChemotherapyChemotherapy (CT)(CT) vs Locoregional Trtvs Locoregional Trt (Control)(Control)
Lancet 2000;355:949-55
QMT INDUCCIÓN TPF Y TPFLQMT INDUCCIÓN TPF Y TPFL
CRT( QMTCRT( QMT+ RT)+ RT)
Nace por el dificil control enf. Locoregional Nace por el dificil control enf. Locoregional solo con la RT y por la sensibilización al solo con la RT y por la sensibilización al tratamiento producida por los tratamiento producida por los quimioterapicos a costa del aumento de quimioterapicos a costa del aumento de toxicicidadtoxicicidad
8% beneficio absoluto supervivencia a los 5 8% beneficio absoluto supervivencia a los 5 años (p<.001) en comparación al 5 % años (p<.001) en comparación al 5 % obtenido con la IC con PF.obtenido con la IC con PF.
CRTCRT
CRTCRT
ICIC
IC:IC: VENTAJAS:VENTAJAS:- informa pronostico- informa pronostico- ajusta tratamiento posterior- ajusta tratamiento posterior- trata la enfermedad a distancia- trata la enfermedad a distancia- disminuye la enfermedad LR antes de RT- disminuye la enfermedad LR antes de RT- toxicidad transitoria- toxicidad transitoria DESVENTAJAS:DESVENTAJAS:- retraso en la administración tratamiento local - retraso en la administración tratamiento local
adecuadoadecuado
CRTCRT
VENTAJAS:VENTAJAS:
- tratamiento local perfecto- tratamiento local perfecto
DESVENTAJAS:DESVENTAJAS:
- inefectivo como terapia sistemica- inefectivo como terapia sistemica
- toxicidad sistemica y local- toxicidad sistemica y local
- no informa del pronostico- no informa del pronostico
QMT SECUENCIALQMT SECUENCIAL
Recomendado para IC: Dosis Plenas PF No estudios de comparación PF vs. platino + taxanos
TPF vs PF TPF vs PF EORTC 24971EORTC 24971
TPFTPF X4 ( Vaciamiento cervical) X4 ( Vaciamiento cervical)
Cirugía?Cirugía?
RT 70-74 Gy SeguimientoRT 70-74 Gy Seguimiento
(según fraccionamiento) (según fraccionamiento)
358 358
PFPF X4 ( Vaciamiento cervical) X4 ( Vaciamiento cervical)
Vermorken et al,J Clin Oncol 2004; 22(Nº14S): 5508
Docetaxel 75 mg/m2 dia1, Cisplatino 75 mg/m2 dia 1,5-Fu: 750 mg/m2/dia, dias 1-5
Cisplatino 100 mg/m2 dia 1,5-Fu: 1000 mg/m2/dia, dias1-5
Carcinoma epidermoide cabeza y cuello irresecable( excepto nasofaringe, nasal y senos paranasales)
RESULTADOS EORTC 24971RESULTADOS EORTC 24971
A las 32 meses resultados A las 32 meses resultados favorables a TPF:favorables a TPF:
- SLE ( HR 0.72 - SLE ( HR 0.72 [[ 95% CI 95% CI 0.56;0.910.56;0.91]) p=.0071 11 vs 8.2 ]) p=.0071 11 vs 8.2 mesesmeses
- SG a los 3 años son 23.9% ( 95% - SG a los 3 años son 23.9% ( 95% CI: 17.9%;30.5%)para PF Y CI: 17.9%;30.5%)para PF Y 36.5%( 29.3%;43.6%) para TPF36.5%( 29.3%;43.6%) para TPF
- Tasa respuesta ( 67.8% vs 53.6 - Tasa respuesta ( 67.8% vs 53.6 %) p=.006%) p=.006
TPFTPF
%%
PFPF
%%Alopecia Alopecia severasevera 55.555.5 11.711.7
TrombocitopTrombocitopeniaenia 5.2 5.2 17.917.9
Neutropenia Neutropenia 76.976.9 52.552.5
Muertes Muertes toxicastoxicas 3.73.7 7.87.8
EFECTOS SECUNDARIOS
Vermorken et al,J Clin Oncol 2004; 22(NºN14S): 5508
A los 51meses resultados favorables a A los 51meses resultados favorables a TPFTPF
SGSG(HR 0.71, p = 0.0052; media 14.2 (HR 0.71, p = 0.0052; media 14.2 meses vs 18.6 ).meses vs 18.6 ). Remenar el al. ASCO 2006 Annual Meeting
Proceeding Part I Vol. 24
TPF TPF +CRT+CRT vs PF vs PF +CRT+CRT
Hitt et al. J. Clin Oncol. 2005 23:8636-8645
RESULTADOS RESULTADOS
Hitt et al. J. Clin Oncol. 2005 23:8636-8645
Tiempo a la progresión en meses:TPF 16; PF 12
ASCO 2006 Proceedings part 1 Vol. 24
SUPERVIVENCIA GLOBALSUPERVIVENCIA GLOBAL
Hitt et al. J. Clin Oncol. 23:8636-8645
ENFERMEDAD RESECABLE TODOS PACIENTES
EFECTOS SECUNDARIOS
GORTEC 00-01 TPF vs PFGORTEC 00-01 TPF vs PFpreservacion organo hipofaringe y laringepreservacion organo hipofaringe y laringe
TPFTPF X 3 X 3
RC O RP RT( 70 Gy)RC O RP RT( 70 Gy)
220 No respuesta Cx radical220 No respuesta Cx radical + RT + RT
PF PF X 3X 3
Platino: 100 mg/m2 dia1,5-Fu: 1000mg/m2 IC dias 1-5
Docetaxel 75 mg/m2 dia1,Platino 75 mg/m2 dia1,5-Fu 750mg/m2 IC dias 1-5
Calais et al, ASCO 2006 Annual Meetings Proceedings Part I Vol. 24
Objetivo primario: preservación laringe a los 3 años
RESULTADOS GORTEC 00-01RESULTADOS GORTEC 00-01TPF vs PF TPF vs PF
• 81.2 % vs 67.4 % cumplieron todo el tratamiento
• Tasa respuestas completa: 82.8 vs 60.8% p=.0013
• Preservación órgano a 3 años: 73 % vs 63%
• Factores relacionados con mejor respuesta:
- Hb> 14 g/dl
- Cumplimiento tratamiento> 80%
Calais et al, ASCO 2006 Proceedings Part I Vol. 24
TPF %TPF % PF %PF %
AlopeciaAlopecia 1919 22
NeutropenNeutropeniaia
5757 3535
Mucositis Mucositis III o IVIII o IV
44 99
Fiebre Fiebre neutropenineutropenicaca
22 66
EFECTOS SECUNDARIOS
Calais et al, ASCO 2006 Annual Meetings Proceedings Part I Vol. 24
TPFTPF+CRT vs CRT fase II+CRT vs CRT fase II CRTCRT + RT( 66-76 Gy)+ RT( 66-76 Gy) BRAZO A BRAZO A Disección ganglionar N2/ N3 si Disección ganglionar N2/ N3 si
82 RC del primario 82 RC del primario TPFx3TPFx3 CRT CRT+RT( 66-76 Gy)+RT( 66-76 Gy) BRAZO B BRAZO B
TPF (Docetaxel 75mg/m2 dia1, Cisplatino 80mg/m2 dia1, 5FU 800mg/m2 IC dias 1-4)TPF (Docetaxel 75mg/m2 dia1, Cisplatino 80mg/m2 dia1, 5FU 800mg/m2 IC dias 1-4)CRT (2 ciclos Cisplatino 20 mg/m2 dias 1-4, 5FU 800 mg/m2 IC dias 1-4 semanas 1 y 6 durante RTCRT (2 ciclos Cisplatino 20 mg/m2 dias 1-4, 5FU 800 mg/m2 IC dias 1-4 semanas 1 y 6 durante RT Objetivo primario: respuesta completaObjetivo primario: respuesta completa
Paccagnella el al. 2006 Asco Annual Meetings Proceedings Part 1, Vol 24
RESULTADOSRESULTADOS
Toxicidad inducción: Toxicidad inducción: granulocitopenia G3/4 granulocitopenia G3/4 56%( fiebre 56%( fiebre neutropénica: 7.5%) neutropénica: 7.5%)
RC: 20% (95% CI 8-RC: 20% (95% CI 8-37%) brazo A y 64% 37%) brazo A y 64% (95% CI 45-80%) en (95% CI 45-80%) en brazo Bbrazo B
Misma duración CRT Misma duración CRT en ambos brazosen ambos brazos
BRAZO BRAZO A %A %
BRAZO BRAZO B %B %
MucositisMucositis 4242 2626
DisfagiaDisfagia 2020 99
ReaccióReacción n cutáneacutánea
1212 8.68.6
AsteniaAstenia 55 33
TOXICIDAD CRT
Paccagnella el al. 2006 Asco Annual Meetings Proceedings Part 1, Vol 24
LOCALMENTE AVANZADO LOCALMENTE AVANZADO LARINGE Y FARINGE FASE IIbLARINGE Y FARINGE FASE IIb
PRESERVACIÓN ÓRGANO PRESERVACIÓN ÓRGANO TPFTPF x 3 x 3 CRTCRT
103 103 CRTCRTTPF: Docetaxel 75 mg/m2/d1, Cisplatino 100 TPF: Docetaxel 75 mg/m2/d1, Cisplatino 100
mg/m2/d1y 5-Fu 1000 mg/m2 IC D1-4mg/m2/d1y 5-Fu 1000 mg/m2 IC D1-4CRT: CDDP 1000 mg/m2 c/3 s CRT: CDDP 1000 mg/m2 c/3 s + RT 70 Gy+ RT 70 Gy
Knecht et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1 Vol. 24
RESULTADOSRESULTADOS
Tasa de respuesta total tras Tasa de respuesta total tras inducción: 84%. RC: 55%.inducción: 84%. RC: 55%.
Tasa respuesta total tras Tasa respuesta total tras todo el tto: 97% brazo A vs. todo el tto: 97% brazo A vs. 93% brazo B93% brazo B
Toxicidad grado 3/4 durante Toxicidad grado 3/4 durante induccion: neutropenia induccion: neutropenia (95%) y renal (25%) (95%) y renal (25%)
Toxicidad grado 3/4 durante Toxicidad grado 3/4 durante CRT:Mucositis(40%) en brazo CRT:Mucositis(40%) en brazo B y mucositis(43%), B y mucositis(43%), neutropenia(46%) y renal(24%) neutropenia(46%) y renal(24%) en el brazo Aen el brazo A
TPF x3 TPF x3 + CRT+ CRT
Brazo ABrazo A
CRTCRT
Brazo BBrazo B
Preser-Preser-vación vación órganoórgano
NSNS
91%91% 87%87%
SLESLE
P=.017P=.017
85 %85 % 66%66%
A LOS 2 AÑOS
Knecht et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1Vol. 24
CETUXIMAB
SEÑAL EGFRSEÑAL EGFR
Baselga. Eur J Cancer 2001; 37 Suppl 4:S16-S22.
Expresión en casi el 100% canceres cabeza y cuello
ERBITUX ERBITUX + RT + RT
Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.
Pacientes con enfermedad mesurable( estratificados por IK, enfermedad ganglionar y el regimen de RT)
RT + ERBITUX inicial 400 mg/m2 infusion 2 horas
250 mg/m2 infusion 1hora semanalmente 7–8 dosis
Seguimiento hasta progresion enfermedad o 5
años
Randomizacion
RTuna o dos veces al dia o boost
concomitante 6-7 semanas
ERBITUXERBITUX+ RDT+ RDT
PS > 60%PS > 60% Objetivo 1º: Control locoregionalObjetivo 1º: Control locoregional Objetivos 2º: Supervivencia global, Objetivos 2º: Supervivencia global,
supervivencia libre de progresion,tasa de supervivencia libre de progresion,tasa de respuestas totales, seguridad y calidad de respuestas totales, seguridad y calidad de vidavida
Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.
RESULTADOSRESULTADOS
Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Locoregional control (%)
Months ERBITUX + RT (n=211) RT alone (n=213)
Log-rankp=0.005
Hazard ratio0.68 (CI: 0.52–0.89)
24.414.9
RESULTADOSRESULTADOS
Incremento de casi 10 meses en la duración del Incremento de casi 10 meses en la duración del control locoregional( 24.4 vs 14.9) p= 0.005control locoregional( 24.4 vs 14.9) p= 0.005
Incremento de casi 20 meses supervivencia Incremento de casi 20 meses supervivencia global( 49 vs. 29.3) p=0.03global( 49 vs. 29.3) p=0.03
Incremento de casi 5 meses en supervivencia libre Incremento de casi 5 meses en supervivencia libre de progresión( 17.1 vs. 12.4) p= 0.006de progresión( 17.1 vs. 12.4) p= 0.006
No incremento significativo toxicidad aguda por No incremento significativo toxicidad aguda por RDT( Mucositis grado 3-5: 52% vs. 56% p= 0.44)RDT( Mucositis grado 3-5: 52% vs. 56% p= 0.44)
Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.
QT INDUCCION CON ERBITUX QT INDUCCION CON ERBITUX FASE IIFASE II
41 pacientes 6 ciclos semanales : paclitaxel 135 41 pacientes 6 ciclos semanales : paclitaxel 135 mg/m2, carboplatin auc 2 y cetuximab 400 mg/m2 mg/m2, carboplatin auc 2 y cetuximab 400 mg/m2 semana 1. Posteriormente 250 mg/m2 semanales.semana 1. Posteriormente 250 mg/m2 semanales.
S/t orofaringeS/t orofaringe CxCx± RT, RT, CRT segun el riesgo± RT, RT, CRT segun el riesgo EFECTOS TÓXICOS:EFECTOS TÓXICOS:34% leucopenia 3/4; 47% 34% leucopenia 3/4; 47%
foliculitis 3(media de 5 ciclos cetuximab); 4% foliculitis 3(media de 5 ciclos cetuximab); 4% hipersensibilidad GRAVEhipersensibilidad GRAVE
Respuesta primario: 17% RP y 83%Respuesta primario: 17% RP y 83% RC RC Respuesta nodal:70% RP y 27% RCRespuesta nodal:70% RP y 27% RC 24% libres enfermedad tras QMT induccion24% libres enfermedad tras QMT induccion 4 pacientes con recidiva: 2 local y 2 sistémica tras QMT 4 pacientes con recidiva: 2 local y 2 sistémica tras QMT
induccióninducción
Kies et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1 Vol. 24