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La mala aria
Poche specie altamente specifiche hanno accompagnato l’uomo
nel corso dell’evoluzione
La maggior parte dei suoi attuali parassiti (oltre 200 specie di cui
almeno 50 si ritrovano con notevole frequenza) sono stati
acquisiti in tempi più recenti da vari animali selvatici e soprattutto
dagli animali domestici con cui l’uomo ha avuto più contatto
L’ incidenza delle parassitosi nella società umana ha avuto
un notevole incremento 9000 anni fa, a partire dall’epoca
neolitica, a seguito dell’addensarsi delle popolazioni in
comunità agricole.
Questo fatto fu di fondamentale importanza avendo
condizionato ad esempio nei millenni successivi il ruolo
della malaria
Plasmodium falciparum
è probabilmente il
risultato
dell’adattamento dei
plasmodi degli uccelli ai
primati in Africa, mentre
Pl. vivax si sarebbe
sviluppato più
recentemente in Asia
sud-orientale dove
esso, o suoi precursori,
sono passati dalle
scimmie all’uomo.
La gestione dei terreni e vicende climatiche concomitanti
hanno evitato per diversi secoli che la malaria agisse da freno
sull’evoluzione delle civiltà classiche nel Mediterraneo e nel
Medio Oriente.
L’endemia malarica era meno diffusa e sostenuta soprattutto da
specie meno patogene (P. malariae e P. vivax). Con il lento arrivo
dal sud di Anopheles labranchiae e sacharovi si diffonde P.
falciparum di cui queste specie diventano i principali vettori. Il
loro arrivo ebbe un ruolo importante nella caduta dell’Impero
Romano.
La malaria, come malattia caratterizzata da febbre
intermittente, era conosciuta fin dall’antichità:
Nei testi medici della civiltà sumera, assiro-babilonese,
egiziana, indiana.
Nel V secolo a.C. Ippocrate faceva una descrizione
dettagliata delle febbri e della splenomegalia
Nel periodo romano le febbri venivano attribuite agli
effluvi delle acque stagnanti
Nel 1571 il termine malaria appare per la prima volta sul
Dizionario Etimologico Italiano ad indicare la febbre
procurata da “mal aere”
L’uso del chinino stabilì la peculiare natura delle febbri
malariche: • Nel ‘600 fu portata in Europa la corteccia di un albero
peruviano che Linneo nel 1700 chiamò Cinchona,
comprendenti specie conosciute col nome di china
• Fu sperimentato per la prima volta a Roma all’Ospedale
Santo Spirito per la cura delle febbri intermittenti
• Nel ‘700 in Francia fu isolato il principio attivo detto
“chinino”
• Nel 1712 il medico Francesco Torti stabilì una
ramificazione indipendente per le febbri intermittenti
all’interno del suo “albero delle febbri”
La pianta della Cinchona
Nel 1880 Laveran identificò per la
prima volta il parassita nelle
cellule del sangue periferico
umano. La scoperta fu confermata
a Roma rinvenendo il parassita nei
pazienti dell’Ospedale Santo
Spirito affetti da febbri intermittenti.
Pr questa scoperta vinse il premio Nobel per la Medicina nel 1907
Il primo medico che intuì il
coinvolgimento delle zanzare fu
Giovanni Maria Lancisi (1710).
Ettore Marchiafava e Angelo Celli, un anno dopo a Roma,
studiarono il parassita e lo chiamarono Plasmodium
La scuola italiana
La ricerca malariologica ha una importante tradizione in Italia.
La Scuola Italiana di Malariologia (Camillo Golgi, Ettore
Marchiafava, Angelo Celli, Giovanni Battista Grassi, Giuseppe
Bastianelli) ha dato importantissimi contributi alla
identificazione dell'insetto che trasmette il parassita (P.
falciparum e P. vivax erano i più diffusi in Italia).
I Malariologi italiani hanno descritto
il ciclo biologico del parassita e del
vettore e hanno chiarito aspetti
importanti della malattia.
Hanno anche contribuito a dare al
nostro paese una legislazione
all'avanguardia nella lotta
antimalarica, con l'introduzione del
Chinino di stato.
La scuola italiana
In questi cento anni il problema “malaria” è stato oggetto
di continua ricerca nei suoi molteplici aspetti eppure la
malattia rappresenta ancora oggi una delle emergenze
sanitarie mondiali
Il Genere Plasmodium comprende alcune centinaia di specie
tutte parassite di Vertebrati con un ciclo di vita dixeno.
Cinque (6) specie di plasmodio rappresentano un rischio per la
salute dell’uomo:
•Plasmodium falciparum: il più importante per mortalità
•P. vivax responsabile della maggior parte dei casi di malaria
•P. ovale (P. ovale curtisi, P. ovale wallikeri)
•P. malariae
•P. knowlesi diffuso localmente nel sud est asiatico, è
recentemente emerso come locale ma importante causa di
malattia (severa). E’ una zoonosi, ad oggi non c’è evidenza di
una trasmissione uomo-uomo.
Trofozoiti di Plasmodium knowlesi
(striscio di sangue di un paziente
affetto da malaria contratta nelle
Filippine). Fonte: CDC, Atlanta,
- Diffuso in varie aree del Sud Est Asiatico: Cina, Thailandia, Myanmar, Filippine, Singapore e Indonesia.
- la trasmissione del parassita è avvenuta dall'animale all'uomo, e ad oggi non è dimostrata una trasmissione interumana.
- Gli ospiti naturali sono alcune specie di macaco (Macaca fascicularis e M. nemestrina)
MORFOLOGICAMENTE INDISTINGUIBILE DA P. MALARIAE
Plasmodium knowlesi
Plasmodium knowlesi
Correlato ad attività umane nelle foreste del Borneo e della Malesia
I vettori sono zanzare di foresta del gruppo Anopheles leucosphyrus
La fase di sviluppo sessuato avviene all’interno di alcune
specie di zanzare. Nel caso della malaria umana le zanzare
possono appartenere solo al genere Anopheles.
Genus Anopheles
Sottofamiglia:
Anophelinae
24 genera 3000 species
Genus Aedes
Genus Culex
Sottofamiglia:
Culicinae
Sottofamiglia:
Toxorhynchitinae
Fam. Culicidae Classe:
INSECTA
Famiglia:
Culicidae
37 generi >3500 specie
Ordine: Diptera
Malaria
Arbovirus
Filarie
MALARIA >200 milioni/casi/anno
>1.2 miliardi persone a rischio 500.000 decessi/anno
ARBOVIRUS (Dengue, Febbre gialla, Chikungunya, Encefalite Giapponese, ZIKA)
DENGUE >50 milioni/casi/anno
Metà della pop mondiale a rischio 22.000 decessi/anno
FILARIOSI LINFATICHE 120 milioni persone infette 40 milioni di persone con
elefantiasi
Ciclo biologico
ipnozoiti
Anopheles
Trasmissione • sporozoiti inoculati con
la saliva
•Circolazione sanguigna
• Intrappolati nel fegato
(receptor-ligand)
Schizogonia esoeritrocitaria
• Invasione degli epatociti
• Replicazione asessuata
• 6-15 giorni
• 1000-10,000 merozoiti
• no patologia evidente
Ipnozoite • Alcune forme mostrano una replicazione lenta
(ie, dormienti)
• merozoite si producono mesi dopo l’infezione
iniziale
• SOLO P. vivax e P. ovale
RECIDIVE t
FASE
Eritrocitaria •Parassita intracellulare
inizia la fase vegetativa
• I trofozoiti giovani sono
dette ‘forme ad anello’
• Ingestione dell’emoglobina
dell’ospite
•citostoma
•vacuolo alimentare
•emozoina (pigmento
malarico)
Schizogonia Eritrocitaria
• Divisione nucleare =
inizia lo stadio di
schizonte
• 6-40 nuclei
• merozoiti =
segmentazione
• Rottura dell’eritrocita
e rilascio dei merozoiti
• Fase ematica presenta
sintomatologia clinica
gametociti
Schizogonia eritrocitaria
• 48 hr in Pf, Pv, Po
• 72 hr in Pm
• 12 hr in Pk
Gametogenesi
• alternativa alla riproduzione
asessuta
• Indotta da fattori non noti • drug treatment #'s
• immune response #'s
• Le forme ad anello gametociti • Pf : ~10 days
• others: ~same as schizogony
• Dimorfismo sessuale • microgametociti
• macrogametociti
• no patologia
• Stadio infettante per le zanzare
Gametogenesi
• avviene nel’intestino della
zanzara • 3 replicazioni nucleari
• Formazione di 8
microgameti e 1
macrogamete
Sporogonia •Avviene nella zanzara (9-21 d)
• fusione del micro- e
macrogamete
• zigote oocinete (~24 hr)
•oocinete mobile attraversa
l’epitelio intestinale ('trans-
invasion')
Sporogonia •oocinete oociste • tra l’epitelio e la lamina
basale
•Replicazione asessuata
sporozoiti
•Rilascio degli sporozoiti
Sporogonia
• Gli sporozoiti
migrano attraverso
l’emocele
• Invasione delle
ghiandole salivari
Source: Greenwood B et al. Parasitology Today. 1991. 7: 277-281
La clinica
Clinica • Caratterizzata da attacchi febbrili acuti
(parossismo malarico): episodi periodici di febbre
alternati a periodi senza sintomi
• Le manifestazioni e la severità dipendono dalla
specie e dallo stato dell’ospite: immunità, stato
nutrizionale, genetica
• Recrudescenze possono avvenire dopo mesi o
anni: forme ematiche circolanti o terapia non efficace
• Complicazioni severe (P. falciparum)
• parossismo associato con lo scoppio dell’eritrocita e rilascio sincrono dei merozoiti
• temperatura normale fra i parossismi (il paziente si sente bene)
• falciparum può non avere sintomi classici - febbre continua - periodicità 24 ore
Parossismo malarico
Azione patogena dei plasmodi
P. vivax e P. ovale
Terzana benigna, primaverile (vivax)
Colpiti eritrociti giovani= livello parassitemia basso
Formano ipnozoiti =recidive per lo più stagionali
Deformano eritrociti
P. malariae
Quartana
Colpiti eritrociti maturi
Recrudescenze anche a distanza di anni
Nefriti per deposito immunocomplessi su membrana basale del glomerulo
Azione patogena dei plasmodi
Terzana maligna
Fortemente anemizzante
Preferisce eritrociti maturi
Anemia emolitica
Induce distruzione anche eritrociti sani per adsorbimento su questi di antigeni circolanti→aggressione da immunoglobuline e
complemento
Ipertrofia milza (iperfagocitosi emazie, inibizione eritropoiesi)
ANOSSIA
P. falciparum
Complicazioni Associate alla malaria da falciparum
• malaria cerebrale • anemia • iperpiressia • ipoglicemiacemia • Acidosi metaboliche (più gravi nei bambini) • malaria epatica e intestinale • edema polmonare • blackwater fever • malaria algida (shock)
Solo 1-2% degli attacchi di malaria evolve in forme gravi Causa: solo P. falciparum (potenziale biotico, citoaderenza)
Malaria cerebrale
•naturale (sporozoiti/Anopheles) •trasfusioni
- periodo di incubazione più corto - rischi di esito infausto (P. falciparum) - non ci sono recidive per vivax/ovale
•siringhe •congenita
- relativamente rara sebbene la placenta sia altamente infettata
Trasmissione della malaria
Pf Pv/Po Pm
Periodo prepatente 6-9 g 8-12g 15-18g
Periodo di
incubazione 6-25 g 8-27g 16g-8s
La diffusione della malaria è condizionata da 4 fattori
fondamentali:
AMBIENTE
UOMO
ZANZARA
PARASSITA
Ciascun fattore è variabile e la loro combinazione
dà origine a situazioni sempre diverse
EPIDEMIOLOGIA
P. vivax Il più diffuso, si trova nella maggior parte delle aree endemiche, anche a clima temperato
P. falciparum Tropicale e subtropicale
P. malariae Simile a P. falciparum, ma meno comune, distribuzione più focale
P. ovale Principalmente area tropicale di Africa occidentale
P. Knowlesi Diffuso in varie aree del Sud Est Asiatico
nei paesi in cui la malaria è stata debellata aumentano i casi di importazione da aree endemiche a causa dei rapidi e numerosi spostamenti umani
Distribuzione dei parassiti malarici
Ogni anno ≈10% di popolazione mondiale si ammala di malaria. In Africa: >90% dei casi di malaria e massima parte di morti per malaria. In Africa: uccide un bambino ogni 20 prima dei 5 anni di età
3,3 miliardi di persone in 97 paesi a
rischio
214 milioni di casi/2015
600.000 morti (WHO, 2015).
LAVORO, TURISMO, IMMIGRAZIONE
Oggi numerose sono le connessioni e interrelazioni tra
infezioni parassitarie e mobilità umana, amplificate e rese
evidenti dalla riduzione dei tempi di trasporto
VIAGGIATORI DA ZONE NON ENDEMICHE A ZONE
ENDEMICHE (da Nord a Sud)
Turisti, missionari, lavoratori che si recano dal Nord al Sud del
mondo per periodi brevi (< 3 mesi) o lunghi (> 3 mesi)
Esposti all’infezione con agenti patogeni
nei confronti dei quali non sono provvisti
di immunità.
Questi individui sono soggetti a maggiore
rischio di acquisire infezioni parassitarie
alle quali non sono normalmente esposti
nella loro area di abituale residenza
Malaria, Trypanosoma, Leishmania, Schistosoma, larva migrans cutanea,
Sarcoptes scabiei, Phthyrus pubis, Entamoeba hystolitica, Giardia,
Cryptosporidium….
DA NORD A SUD
VIAGGIATORI DA ZONE ENDEMICHE A ZONE
NON ENDEMICHE (da Sud a Nord)
Paradossalmente, può facilitare l’espressività clinica della
forma infettiva.
Es. per l’infezione malarica viene
acquisita in zona endemica una semi
immunità che protegge i residenti adulti
dall’espressione clinica della malaria
grave.
DA SUD A NORD
Prolungandosi il soggiorno in area non
endemica, in assenza degli stimoli
antigenici specifici indotti dal quotidiano
contatto con il parassita malarico, la
semiimmunità tende progressivamente a
decrescere consentendo il verificarsi di
forme cliniche anche gravi nel migrante
che, dopo lunghi periodi, torni nel proprio
Paese d’origine dove sarà esposto
nuovamente alla puntura infettante
Diagnosi di laboratorio
ricerca diretta del parassita nel sangue (gold standard) tramite striscio sottile: permette la diagnosi di specie, può
essere poco sensibile goccia spessa: non sempre permette la diagnosi di
specie, è più sensibile antigeni nel sangue (Tests immunocromatografici) PCR
Diagnosi microscopica
Emazia
Granulazioni
Parassita
Nucleo
Citoplasma
Vacuolo
Pigmento
Diagnosi microsopica morfologia eritrocitaria
Schizonte
Stadi del parassita
Gametocita
Trofozoita
PREVENZIONE E CONTROLLO
Principali strategie perseguite per il controllo della
malattia nei primi 50 anni del secolo scorso
Lotta alle zanzare
Approccio farmacologico
Approccio immunologico
Utilizzo del DDT
Alla fine degli anni ’40 le risorse per il trattamento ed il controllo della
malaria sembravano sufficienti per giustificarne l’eradicazione in tutto il
mondo.
Nel 1969 l’ OMS rinunciava all’obiettivo dell’eradicazione globale e
veniva rilanciata la ricerca sui vaccini
Indenni
Ipoendemiche
Ipo-mesoendemiche
Iperendemiche
Zone di endemia malarica nel 1946
1947-52 Eradicazione
Sporadici casi
di P. vivax in Sicilia fino
al 1962
1970 WHO dichiara
Italia malaria free
LA BONIFICA
DELL'AGRO PONTINO
febbraio 1928 Famiglia di contadini ritratta davanti all'ingresso della
propria capanna nell'Agro Pontino
I prodotti chimici
ad attività
larvicida sono
stati ampiamente
utilizzati per il
controllo delle
zanzare fino a che
si è capito che gli
insetticidi ad
attività residua
come il DDT
erano molto più
efficaci.
Distruzione degli ospiti intermedi
e dei vettori
Tuttavia questo tipo di prodotti, come il DDT, non sono
specifici per cui, dato che la loro utilizzazione non può
sempre essere focalizzata a certe determinate aree
ristrette o a certi periodi, si determina anche la
distruzione di altri organismi che non rappresentano il
bersaglio, il che può causare effetti indesiderati
sull'ambiente.
Distruzione degli ospiti intermedi
e dei vettori
Inoltre i residui dei pesticidi
possono accumularsi nei
prodotti della catena
alimentare.
Anche la resistenza da parte
degli organismi bersaglio a
questi prodotti costituisce un
problema non trascurabile.
Distruzione degli ospiti intermedi
e dei vettori
PREVENZIONE DELLE INFEZIONI
L'installazione di reti alle finestre o intorno ai letti
impedisce le punture delle zanzare. Vi è un grande
interesse nell'uso di reti impregnate con insetticidi.
PREVENZIONE DELLE INFEZIONI
STRATEGIE INTEGRATE DI CONTROLLO
Il concetto di controllo integrato prevede il
ricorso a tattiche diverse impiegate in maniera
strategica e si basa su una conoscenza
approfondita del ciclo biologico e dell'ecologia
del parassita e del vettore.
STRATEGIE INTEGRATE DI CONTROLLO
Il ricorso a un sistema integrato evita lo sforzo
concentrato su un unico metodo e si fonda sul
concetto che nessun singolo metodo di controllo è
efficace al 100%, mentre la attuazione combinata di
più metodi può permettere di conseguire un controllo
completo della malattia parassitaria.
Attuali strategie volte alla lotta contro la malaria
Rafforzamento delle strutture sanitarie
Miglioramento della rilevazione e diagnosi dei casi
Sviluppo di tecniche di controllo anti-vettoriale
Nuovi farmaci
Possibili vaccini
In questi ultimi 30 anni la ricerca malariologica
di base è diventata una ricerca malariologica
biomolecolare
Riconoscimento delle specie vettrici
Caratterizzazione della distribuzione geografica delle zanzare in
relazione a marcatori genetici e comportamentali
Studio dei meccanismi di resistenza delle zanzare
agli insetticidi
Studio delle interazioni tra zanzara e plasmodio
Studio delle caratteristiche genetiche del plasmodio nell’uomo e
nell’insetto
Manipolazione genetica del vettore
1
sviluppo di
resistenza
dei parassiti
ai farmaci
2
sviluppo di
resistenza
dei vettori
a insetticidi
3
deterioramento
del sistema
sanitario di
alcuni Paesi in
via di sviluppo
Relazione con altre malattie
Relazione con altre malattie
Anemia falciforme - nota anche come anemia mediterranea - e
protezione dall’infezione di malaria:
VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE
In Africa (o aree endemiche di malaria ) circa il 40% della
popolazione è portatrice di un gene per una particolare forma
di emoglobina detta emoglobina S (Hbs); il resto della
popolazione è portatrice di emoglobina normale (Hba).
Gli individui omozigoti per Hbs sono affetti da una grave
forma di anemia detta "anemia falciforme" dalla particolare
forma a falce dei loro globuli rossi , e normalmente muoiono
durante l' infanzia o, comunque, prima di riprodursi.
Come è, quindi, possibile che questo gene si sia mantenuto
con una così alta percentuale?
VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE
E' stato dimostrato che il gene HbS è frequente in aree dove è
diffuso un particolare tipo di malaria che colpisce la maggior
parte degli omozigoti per l' emoglobina normale Hba.
In tali aree, pertanto, gli individui omozigoti portatori di
entrambe le condizioni Hbs (malato) e Hba (sano) o muoiono o
si riproducono con molta difficoltà.
Al contrario, gli eterozigoti risultano molto
resistenti alla malaria
VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE
Relazione con altre malattie
correlazione tra l'anemia falciforme e la malaria:
VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE
Tale situazione determina il mantenimento dell'
allele HbS grazie alla eterozigosi Hba/Hbs, e del perchè
nelle aree malariche siano avvantaggiate quelle popolazioni
in cui è presente il gene Hbs con una elevata frequenza.