Download - La Médecine Nucléaire Thérapeutique Dr Claire Bournaud, Centre de Médecine Nucléaire, Lyon
La Médecine Nucléaire Thérapeutique
Dr Claire Bournaud,
Centre de Médecine Nucléaire, Lyon
Principe de la radiothérapie métabolique -1-
La radiothérapie métabolique utilise le rayonnement émis par les radioéléments pour détruire des cellules cibles de tissus pathologiques.
Synonymes : radiothérapie interne radiothérapie vectorisée
Elle s’applique principalement au traitement des cancers.
L’isotope le plus utilisé est l ’iode 131
Principe de la radiothérapie métabolique -2-
- Provoquer une irradiation localisée des tissus à détruire- En amenant au plus près de ces tissus de la radioactivité
molécule vectrice spécifique du site à irradier rayonnement à faible rayon d’action contact tissu-radioactivité suffisamment long dépôt d ’énergie suffisant
Effets biologiques des radiations ionisantes -1-
Ils résultent du transfert d’énergie à la matière
Actions sur les systèmes enzymatiques
Actions sur l ’ADN :rupture d ’1 ou des 2 brins d ’ADNaltérations des basesaltérations des sucresmodifications de la structure de la molécule d ’ADNconséquences chromosomiques
Effets biologiques des radiations ionisantes -2-
Mécanismes de réparation de l ’ADN
irradiation
lésion
excision par une endonucléase
excision par une exonucléase
repolymérisation
soudure
Effets biologiques des radiations ionisantes -3-
Réparation de l ’ADN
fidèle fautive
élimination
cellule mutante
Effets biologiques des radiations ionisantes -4-
Effets cellulaires d’une irradiation :
Mort cellulaireimmédiatedifférée
Altération des fonctions cellulaires
Effets biologiques des radiations ionisantes -4-
Utilisation en Médecine Nucléaire
Isotope le plus souvent utilisé :
Iode 131gamma 360 KeV scintigraphie
bêta moins thérapeutique
T = 8 jours
peut être couplé à un vecteur (molécule spécifique
de l’organe à cibler)
Pathologie thyroïdienne
L’iode est utilisé pour la synthèse des hormones thyroïdiennes
iode I2
synthèse protéique
Tg
iodation de la Tg
TgT3
T4
T3T4
captationorganification
Utilisation pour le traitementdes cancers des hyperthyroïdies
Pathologie thyroïdienne bénigne
Maladie de Basedow
- 1ère cause d’hyperthyroïdie
- prédominance féminine (prévalence 1,9% contre 0,4% chez l’homme)
- prédisposition génétique
- maladie auto-immune : anticorps stimulant le récepteur de la TSH
- association possible à d’autres maladies auto-immunes
thyrotoxicose +
goitre+
exophtalmie
Pathologie thyroïdienne bénigne
Les nodules hypersecrétants
• Adénome toxique et goitre nodulaire toxique
Nodule thyroïdien toxique = hyperfonctionnel autonome = échappant au contrôle hypophysaire
thyrotoxicose +
nodule(s)
Scintigraphie : nodule(s) hyperfixant(s), extinction du reste de la glande
Pathologie thyroïdienne bénigne
• But du TTT : destruction des cellules qui secrètent en excès
les hormones thyroïdiennes
• Principes thérapeutiques : TTT médical (les antithyroïdiens)
Basedow
long (18 mois); rechute dans 50% des cas
Chirurgie (thyroïdectomie totale ou lobectomie)risques de la chirurgie
hypothyroïdie certaine
Iode 131administration facile, faible coût
hypothyroïdie parfois tardive
Pathologie thyroïdienne bénigne
• Objectifs du TTT par iode 131:— éradiquer l’hyperthyroïdie — éviter les récidives— éviter l’hypothyroïdie (??)
• Calcul de la dose à administrer :— dépend de l ’intensité de fixation— dépend de l ’homogénéité de fixation …
• Dose absorbée par le tissu thyroïdien nécessaire à
l ’efficacité du traitement :
— 50 à 200 Gy pour le Basedow (200 - 600 MBq)— 300 à 400 Gy pour l ’adénome toxique (370-740 MBq)
Pathologie thyroïdienne bénigne
• Risque théorique génétique, dégénératif
• Aggravation précoce et transitoire de l’hyperthyroïdie par effet de destruction des cellules thyroïdiennes
libération des stocks d ’hormones thyroïdiennesprévenu par préparation avec les ATS
• Majoration d ’une orbitopathie préexistanteconcerne la maladie de Basedow
prévenue par une corticothérapie
• Hypothyroïdie précoce, par inertie thyréotrope, pouvant être réversible
tardive, irréversiblesurveillance du bilan thyroïdien INDISPENSABLE
Risques de l ’iode 131
Cancer Thyroïdien Classification
Cancers développés à partir de cellules thyroïdiennes
* Cancers différenciés- Cellules folliculaires : Kc papillaire
Kc vésiculaire- Cellules C : Kc médullaire
* Cancers indifférenciéscancer anaplasique
Lymphomes
Métastases
Les Kc différenciés de souche folliculaire sont les seuls à exprimer le transporteur
d’iode
Cancer Thyroïdien Principes de prise en charge
Circonstances diagnostiquesnodule thyroïdien (le plus souvent)ganglion cervicalmétastase à distance
Démarche diagnostiqueTSH (pour éliminer un nodule toxique)Cytoponction à l’aiguille fine
si cancer ou douteux ……… chirurgie
Principes du traitement- Chirurgie : Thyroïdectomie totale
parfois associée à un curage ganglionnaire- Traitement isotopique- Traitement freinateur par L-Thyroxine
Cancer Thyroïdien
Traitement isotopique -1-
Objectifs et intérêts théoriquesfaciliter le suivi (destruction des résidus de tissu thyroïdien)diminuer les risques de récidives et de mortalité par cancerdépister (et traiter) les métastases éventuelles
Le bénéfice de la totalisation isotopique n’est pas démontré pour les tumeurs à très faible risque de
rechuteTrès faible risque
<1 cmN0, M0
chirurgie complète
Pas d’iode
Haut risqueT3, T4N1, M1
chirurgie incomplète
Indication formelle d’iode
Faible risqueT1 > 1 cm
T2Nx……
Indication probable
Cancer Thyroïdien
Traitement isotopique -2-
Stimulation préalable par la TSHarrêt du traitement freinateur (L-Thyroxine) depuis 4 semaines
ou stimulation exogène par TSH recombinante (Thyrogen)car l’expression du transporteur d’iode est TSH-dépendante
Choix de l’activité administréeforfaitaire
calculée en fonction du volume tumoral de la captation thyroïdienne
TTT des métastases : 100 - 200 mCiTotalisation : 30 – 100 mCi
Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -3-
0
20
40
60
80
100
15 20 25 30 35 40 45 50
Tau
x d
’ab
lati
on
(%
)
Activité d’iode 131 administrée (mCi)
Étude prospective randomisée, n = 509Exclusion des métastases, des sous-types histologiques agressifs Contrôle à 6 mois : Tg, scintigraphie diagnostique
p = 0,006
Bal et al., JCEM 2004
Cancer Thyroïdien
Traitement isotopique -4-
- Hospitalisation en milieu protégé
- Chambre « plombée »
- Visites non autorisées
- Toilettes reliées à des cuves de décantation(décroissance radioactive des déchets)
- Durée 3 à 5 jours
- Vérification de l’irradiation avant la sortie
Cancer Thyroïdien
Traitement isotopique -5-
Mesures permettant de limiter l’irradiation extra-thyroïdienne
- Protection des glandes salivaires boissons citronnées
- Protection de la muqueuse digestive régime sans résidulaxatifs
- Protection de la vessieboisson abondantes
Cancer Thyroïdien
Traitement isotopique -6-
Scintigraphie post-thérapeutique
- 3 à 5 jours après la dose
- Balayage lent : 15-20 cm/min
- Collimateur haute énergie (gamma = 360 KeV)
- Sortie sur films simples en niveaux de gris
- Clichés statiques complémentaires à la demande
du médecin
Cancer Thyroïdien
Résidu Cervical
Cancer Thyroïdien
Résidu Cervical
Cancer Thyroïdien
Métastase Osseuse
Cancer Thyroïdien
Métastases Pulmonaires
Cancer Thyroïdien
Surveillance
Examen clinique
Bilan Thyroïdien vérifier que la dose de L-Thyroxine est adaptée
Dosage de THYROGLOBULINEsynthétisée uniquement par les cellules thyroïdiennesdoit être indétectable après chirurgie complète et dose
d’iodeson augmentation indique la présence de tissu
thyroïdien et justifie des examens complémentaires (echo, TDM, …)
Scintigraphie corporelle à l’iode 131après stimulation de la TSH (Thyrogen ++)« blanche » en l’absence de récidive
MIBG-131I
Méta-iodo-benzyl-guanidine- Dérivé de la guanétidine- Précurseur des catécholamines (noradrénaline)- Captée par les terminaisons adrénergiques et
les dérivés de la crête neurale
MIBG-131I ou 123Itrès bon traceur pour le bilan d’extension des
tumeurs dérivées de la crête neurale (paragangliome, neuroblastome, phéochromocytome)
MIBG-123I
Métastases multiples d’un phéochromocytome malin
MIBG-131I
Traitement palliatif le plus souventefficacité anti-tumorale ?efficacité sur les symptômes
anti-secrétoire (baisse TA) antalgique
Dose thérapeutique de 100 à 150 mCi de MIBG-131Iforfaitairerenouvelable
En milieu hospitalier
Après blocage de la thyroïde par Lugol fort
Surveillance NFP (surtout si métastases osseuses)
Les tumeurs endocrines
Localisationprincipalement gastro-entéro-pancréatiqueORL peau …
Particularitéexpression des récepteurs de la somatostatine
Scintigraphie diagnostique à l’octréotide analogue des récepteur de la somatostatinemarqué à l’indium 111
Les tumeurs endocrinesexemples de scintigraphies à l’Octreoscan
Les tumeurs endocrinesTTT par Octreoscan radiomarqué
In 111 émetteur gamma
et électron Augerpériode physique 2.8 joursmarquage facilemais faible rayon d’action (10 microns)
Seul disponible à ce jourBonne tolérance
Efficacité limitéeréponse clinique 2/3 casréponse biologique 2/3 à 3/4 casréponse tumorale faible
Les tumeurs endocrinesTTT par Octreoscan radiomarqué
M. L…, 60 ans - Tumeur endocrine du pancréas découverte au stade métastatique - TTT par 6 cures d’Octreoscan thérapeutique en 2002-2003 - Stabilisation tumorale
Octreoscan post-thérapeutiquesept 2003
Octreoscan diagnostiquejanv 2005
Les tumeurs endocrinesPerspectives thérapeutiques
Nouveaux analogues de la somatostatineOctréotatemeilleure affinité pour les récepteursliaison plus prolongée au récepteur
Utilisation d’autres radio-isotopesémetteurs bêtaplus large rayon d’action
Ytrium 90Emetteur beta pur
Pas de problème de radioprotection … mais pas d’image
Toxicité rénale et hémato
Lutetium 177Emetteur beta/gamma
38% de réponses objectives
Le cancer médullaire de la thyroïde
Développé aux dépens des cellules CNe capte pas l’iodureExprime la calcitonine et l’ACEApproche de radioimmunothérapie en deux temps
Injection d’un anticorps bispécifiqueun bras anti ACE (de fixe aux cellules tumorales)un bras anti haptène (libre)
4 à 5 jours plus tard, injection de l’haptène radiomarquél’haptène se fixe au bras libre de l’anticorps
Utilisé pour le diagnostic de rechuteÉtude multicentrique (Nantes) en cours
Le cancer médullaire de la thyroïde
Scintigraphie aux antiACE
TEP 18FDG
Autre exemple de radio-immunothérapieLe TTT des lymphomes
Antigène CD20
Radio-immunothérapie des lymphomes
* Destruction des cellules tumorales ayant fixé l’AC, mais aussi des cellules de voisinage immédiat
- effet cytotoxique direct de l’Ac- induction de mécanismes d’apoptose- cytotoxicité dépendante du complément…
* Problème des tumeurs mal vascularisées
* Exposition continue à de petites doses de radioactivité d’intensité décroissante
Radio-immunothérapie des lymphomesExemple du Zevalin
Indication : Lymphome non Hodgkinien à cellules B, CD+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après TTT par le Rituximab (immunothérapie).
Principe : Ibritumomab Ytrium 90
Yttrium 90 : émetteur bêta purpériode 64 heures
Modalités : TTT en hôpital de jour sans hospitalisation
Radio-immunothérapie des lymphomesExemple du Zevalin
J1 : pré-TTT par le RituximabAc monoclonal chimérique anti CD20 non
marqué permettant de supprimer les cellules CD20 périphériques (optimise le ciblage ultérieur de l’Ac marqué)
J8 : perfusion IV de Rituximab puis perfusion lente de Zevalin-Y90
(dose adaptée au poids et au taux de plq)(maxi 1200 MBq)
Surveillance : NFP pendant 12 semaines
Traitement des métastases osseuses
Traitement palliatif à visée antalgiqueMétastases osseuses des cancers de prostateMétastases osseuses algiques
Effet antalgique durable (jusqu’à 6-8 mois)
Nécessité d’une surveillance NFSirradiation médullaire directe
Effet rebond transitoire possible
Effet anti-tumoral non prouvé
Coût +++
Traitement des métastases osseuses
Dose : fonction du poids (environ 10 MBq/kg)Traceurs utilisés :
Strontium 89 (Métastron)émetteur beta moins
Samarium 153-EDTMPémetteur gamma et beta-couplé à un dérivé phospatéimagerie scintigraphique possible
Rhénium 186-HEDPémetteur gamma et beta-imagerie scintigraphique possible