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La Modulazione della frequenza nel cardiopatico
La Modulazione della frequenza nel cardiopatico
Simone Mininni
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• Cardiopatia ischemica
• Scompenso cardiaco
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Opzioni terapeutiche
• Il vecchio (calcio antagonisti e beta bloccanti)
• Il nuovo (ivabradina)
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Cardiopatia ischemica
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BETA-BLOCCANTI E ANGINA
• Riducono la frequenza cardiaca• Riducono la contrattilità miocardica
• Riducono la richiesta di ossigeno
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BETA BOCKERS – ADVERSE EFFECTS
CNS CardiovascularBad dreams Aggravation of severe CHFDepression Aggravation of occlusive
arterial disease Slow A-V conduction
Pulmonary
Bronchospasm in AsthmaticsDrug interactions
With drugs that impair A-V conduction (digoxin and some calcium channel blockers)
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CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS FOR ANGINA PECTORIS
Verapamil
Diltiazem
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CALCIUM CHANNEL BLOCKERS ON THE HEART
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PHARMACODYNAMICS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
EFFECT VERAPAMIL DILTIAZEM NIFEDIPINE/AM-LODOPINE
VASODILATION MODERATE MODERATED MARKED
DECREASED CONTRACTILITY
MILD NONE NONE OF REFLEX INCREASE
DECREASED A-V CONDUCTION
MILD MILD NONE
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CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTSADVERSE EFFECTS
Hypotension Heart failure
Headache AV Block
Constipation Peripheral edema
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Ivabradinariduzione selettiva della FC
If inhibition reduces the diastolic depolarization slope, thereby lowering heart rate
RR
Riduzione selettiva della FC
0 mV
-40 mV
-70 mV
chiusoaperto
chiuso
Ivabradine
Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42.
L’inibizione dei canali If controlla la FC riducendo la pendenza di depolarizzazione diastolica
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NB : l’EFFETTO DEL FARMACO SI HA SOLOSE IL PAZIENTE E’ IN RITMO SINUSALE
![Page 14: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/14.jpg)
β-bloccanti
Frequenza cardiaca
Conduzione cardiaca
Eccitabilità cardiaca
Contrattilità cardiaca
Pressione arteriosa
Verapamil Diltiazem
Ø
Ø
Ø
ØØ
IvabradinaIvabradina
Azione selettiva sulla FC
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Atenololo 100 mg od better Ivabradina 7.5 mg bid better
0- 35 sec +35 sec
•Durata totale dell’esercizio
•Tempo all’angina limitante
•Tempo alla comparsa di
angina
•Tempo alle depressione di
1mm tratto ST
Parametri ETT a valle dell’attività del farmaco dopo 4 mesi
Equivalence limits
P<0.0001
P for noninferiority
P<0.0001
P<0.0001
P<0.0001
STUDIO INITIATIVEEfficacia di ivabradina vs atenololo
Treadmill ETTTreadmill ETTTreadmill ETTTreadmill ETT
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
![Page 16: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/16.jpg)
Ivabradina+ atenololo
Placebo + atenololo
0
10
20
30
40
50
60
Durata totale dell’esercizioDurata totale dell’esercizio Tempo all’angina limitante
Tempo all’angina limitante
Tempo alla comparsa di angina
Tempo alla comparsa di angina
Sottoslivell 1-mmST
Sottoslivell 1-mmST
Cam
bia
men
to d
ei
par
am
e tri
ET
T
a 4
mes
i (s
e c)
P<0.001P<0.001 P<0.001P<0.001
P<0.001P<0.001 P<0.001P<0.001
Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:540–548.
*Valutato a valle dell’attività del farmaco
889 pazienti con angina stabile
Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I parametri del test da sforzo in pazienti già trattati con BB
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Selezione
Terapia di base + Ivabradina 5 mg bid Ivabradina 7,5 mg bid
M0 M6 M12 M18
Run-in
Randomizzazione
M24 M30
N = 10.917N = 10.917
Terapia di base + placebo
S-2
Terapia di base
Disegno dello studio
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816
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Caratteristiche baseline
Trattamenti
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816
ivabradinaivabradina
ivabradina
![Page 19: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/19.jpg)
RIDUZIONE DELLE RIVASCOLARIZZAZIONI
RIDUZIONE DELLE OSPEDALIZZAZIONI PER INFARTO FATALE E NON
Benefici sui pazienti con sintomi
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816
Popolazione con FC>70 bpm Popolazione con FC >70 bpm
ivabradina
ivabradina
![Page 20: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/20.jpg)
Costi sanitari della malattia coronarica, 2006,
Cure primarie 4%
Cure ambulatoriali 3%
Emergenze 1%Farmaci 19%
Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008) European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels.
Ospedale 73%
![Page 21: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/21.jpg)
Ivabradina nelle Linee Guida
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296
Linee Guida ESC per il trattamento del paziente coronaropatico
GRADO DI RACCOMANDAZIONE
![Page 22: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/22.jpg)
Effetti di ivabradina in pazienti con CAD stabile e senza scompenso clinico
Effetti di ivabradina in pazienti con CAD stabile e senza scompenso clinico
![Page 23: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/23.jpg)
Pazienti N=19 102 • Follow up medio: 27.8 mesi• 51 nazioni - 1139 centri
Popolazione•55 anni con CAD stabile•Con almeno un altro fattore di rischio CV (inclusa angina CCS II)•Senza disfunzione ventricolare o scompenso cardiaco (FE >40%)•FC 70 bpm
Ivabradina 7.5 mg bid
placebo, bid
Run-in14 a 30 giorni
M1 M2 Ogni 6 mesiD0 M3
Ivabradina 5, 7.5, or 10 mg bid a seconda di FC (target 55-60 bpm) e tollerabilità
M6
Disegno dello studio
Fox K et al. Am Heart J. 2013;166:654-661.
![Page 24: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/24.jpg)
19.102 pazienti (media 65 anni) con cardiopatia ischemica, FC≥70 bpm (media 77bpm) e FE conservata (media 56,4%)
Trattamenti di background ottimali secondo Linee Guida
4.6% nel gruppo Ivabradina trattati anche con Diltiazem o Verapamil
Popolazione di pazienti a basso rischio (incidenza annua eventi 2.8%)
Popolazione e trattamenti
![Page 25: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/25.jpg)
Ivabradina n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY)
HR = 1.08 [[95% CI 0.96-1.200.96-1.20] P=0.20
Endpoint composito primarioEndpoint composito primarioRISULTATO NEUTRORISULTATO NEUTRO
95509550 92979297 90779077 86118611
95529552 93119311 91309130 86568656
Tempo dalla randomizzazione (mesi)Tempo dalla randomizzazione (mesi)IvabradineIvabradine 55705570
56495649
37763776
37493749
18321832
18361836
349349
365365
Numbers at risk Numbers at risk
Placebo
PlaceboIvabradina
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 26: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/26.jpg)
Effetti sui sintomiEffetti sui sintomi(CCS class ≥II, n=12 049)(CCS class ≥II, n=12 049)
Paz
ien
ti (
%)
24.0
18.8
0.31 0.55
P<0.01
Rivascolarizzazione elettiva
Ivabradina 2.8% Placebo 3.2% HR 0.89
Rivascolarizzazione elettiva
Ivabradina 2.8% Placebo 3.2% HR 0.89Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 27: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/27.jpg)
ConsiderazioniPrimo: il dosaggio
• Più alto in SIGNIfY che in qualsiasi altro studio con ivabradina
• Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a10 mg bid se FC>60 bpm
• 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid, 27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e22% dei pazienti riceveva 5 mg bid
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 28: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/28.jpg)
Considerazioni Secondo: uso concomitante di diltiazem, verapamil o altri inibitori del CYP 3A4
• In SIGNIfY, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del CYP 3A4
• Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo diminuiva (non significativo)
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 29: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/29.jpg)
ConsiderazioniIpotesi Curva J
Frequenza Cardiaca
Even
ti
Bradicardia SIGNIfY 17.9% 4.6% in BEAUTIfUL
Finestra terapeutica
Dosaggio RCP CYP3A410 mg bid
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 30: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/30.jpg)
Conclusioni
Ivabradina va utilizzata alle dosi indicate in scheda tecnica
Non va somministrata in concomitanza con Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4
![Page 31: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/31.jpg)
Scompenso cardiaco
![Page 32: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/32.jpg)
BETA BLOCCANTI
• Andranno usati, se non controindicati, in tutti i pazienti con scompenso sintomatico o con FE inferiore a 40%.
• Se possibile iniziare cautamente il trattamento prima della dimissione.
Classe 1ª evidenza A
![Page 33: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/33.jpg)
BETA BLOCCANTI• Chi l’ha detto?
- il CIBIS II. - il COPERNICUS. - il MERIT HF. - il SENIORS.
Questi trials hanno randomizzato oltre 11000 pazienti con scompenso sintomatico medio e severo, impiegando rispettivamente il bisoprololo, il carvedilolo, il metoprololo succinato CR ed il nebivololo.
Il SENIORS considerava pazienti oltre i 70 anni.
![Page 34: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/34.jpg)
US Carvedilol HFUS Carvedilol HFNEJM 1996; 334: 1349-55NEJM 1996; 334: 1349-55
CarvedilolCarvedilol(n=696)(n=696)
PlaceboPlacebo(n=398)(n=398)
Risk reduction = 65%Risk reduction = 65%
pp<0.001<0.001
00 5050 100100 150150 200200 250250 300300 350350 400400
1.0
0.9
0.8
0.7
0.60.6
ß-Adrenergic Blockersß-Adrenergic Blockers
0.70.7
0.80.8
0.90.9
1.01.0
SurvivalSurvival%%
DaysDays
I-II HFI-II HF
![Page 35: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/35.jpg)
P< 0.00005P< 0.00005
Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12%Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12%Mean Follow-up 1.4 yearsMean Follow-up 1.4 years
DaysDays
BisoprololBisoprolol11.8%11.8%
PlaceboPlacebo17.3%17.3%
11
0.90.9
0.80.8
0.70.7
0.60.6
0.50.5
SurvivalSurvivalICCC NYHA III-IVICCC NYHA III-IVn=2647n=2647
00 800800400400 600600200200CIBIS-IICIBIS-IILancet 1999;353:9Lancet 1999;353:9
ß-Adrenergic Blockersß-Adrenergic Blockers
![Page 36: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/36.jpg)
1515
1010
55
MERIT-HFMERIT-HFLancet 1999; 353: 2001Lancet 1999; 353: 2001
MonthsMonths
MortalityMortality% %
00 33 66 99 1212 1515 1818 212100
PlaceboPlacebo
MetoprololMetoprolol
pp=0.0062=0.0062
RiskRiskReduction 34%Reduction 34%
ß-Adrenergic Blockersß-Adrenergic Blockers
NYHA II-IVNYHA II-IVN=3991N=3991
![Page 37: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/37.jpg)
11
SurvivalSurvival
YearsYears
0.90.9
0.850.85
0.70.7
0.750.75
0.80.8
0.950.95
00 0.50.5 11 1.51.5 22 2.52.5
CarvedilolCarvedilol116 / 975 (12%)116 / 975 (12%)
PlaceboPlacebo151 / 984 (15%)151 / 984 (15%)
HR 0.77 (0.60 - 0.98) p<0.031HR 0.77 (0.60 - 0.98) p<0.031
CAPRICORNCAPRICORNLancet 2001;357:1385Lancet 2001;357:1385
ß-Adrenergic Blockersß-Adrenergic Blockers
LVD / HFLVD / HFPost AMIPost AMI
![Page 38: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/38.jpg)
100100
9090
8080
6060
7070
5050242400 2020161612128844 2828
PlaceboPlacebo
CarvedilolCarvedilol
MonthsMonths
N = 2289N = 2289III-IV NYHAIII-IV NYHA
COPERNICUSCOPERNICUSNEJM 2001;344:1651NEJM 2001;344:1651
SurvivalSurvival%%
ß-Adrenergic Blockersß-Adrenergic Blockers
pp=0.00014=0.0001435% RR 35% RR
![Page 39: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/39.jpg)
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85
Disegno
Popolazione Trattamenti
![Page 40: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/40.jpg)
0 6 12 18 24 30
Mesi
40
30
20
10
0
IvabradinaPlacebo
(%)(%)
Ivabradina n=793
(14.5%PY) Placebo
n=937 (17.7%PY)
HR = 0.82
- 18%p<0.0001
Endpoint composito primario=•Morte CV•Ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso(HF)
3
Benefici sull’endpoint composito primario
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85
![Page 41: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/41.jpg)
Ospedalizzazione per scompenso Morte per scompenso
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85
Benefici ottenuti con Ivabradina «on Top» alla normale terapia per il paziente con scompenso
ivabradina
ivabradina
![Page 42: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/42.jpg)
Borer et al. Eur Heart J 2012; doi:10. 1093/eurheartj/ehs259Borer et al. Eur Heart J 2012; doi:10. 1093/eurheartj/ehs259
Ivabradina1186 pazienti SHIFT sono andati incontro a nuove ospedalizzazioni per scompenso durante lo studio
Il trattamento con Ivabradina è stato associato significativamente a minori ospedalizzazioni
![Page 43: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/43.jpg)
Ospedale= circa 80%
![Page 44: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/44.jpg)
Ivabradina nelle Linee Guida
Tutti i pazienti scompensati
Linee Guida ESC per il trattamento del paziente scompensato
![Page 45: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/45.jpg)
Qualità Di Vita Qualità Di Vita
“ … “ … capacità di essere efficienti, capacità di essere efficienti, sentirsi bene, godere degli sentirsi bene, godere degli aspetti sociali, emotivi, fisici ed aspetti sociali, emotivi, fisici ed intellettivi della vita … “intellettivi della vita … “
![Page 46: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/46.jpg)
La qualità della vita nello scompenso
Dottore…..• Respiro male• Non riesco a stare a letto, per respirare
devo affacciarmi alla finestra• Non dormo ma mi appisolo solo in
poltrona• Ho le gambe gonfie• Ho il cuore in gola• Non riesco a fare un passo
![Page 47: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/47.jpg)
Centro Studi ANMCO - Firenze
I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati in ospedale hanno una
ridotta quantità e qualità della vita
• 5% muore in ospedale durante la degenza
• 15% muore entro 6 mesi dalla dimissione
• 45% ritorna in ospedale almeno una volta
entro 6 mesi dalla dimissione
![Page 48: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/48.jpg)
SF-36 Score (%)
Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
Normalen=906
Depressione n=502
Epatite n=70
Dialisi n=120
Scompenso cardiaco
n=205
Valutazione della Qualità della Vita
![Page 49: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/49.jpg)
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
Popolazionenormale
n=906
NYHA I n=24
NYHA II n=98
NYHA III n=83
Qualità della vita nel paziente con scompenso cardiaco cronico
SF-36 Score (%)
Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.
![Page 50: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/50.jpg)
No significant improvement in quality of life inCHF patients receiving beta-blockers
(meta-analysis of 9 trials with 1954 pts)
Dobre D, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:152-159.
![Page 51: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/51.jpg)
The enigma of quality of life in patients with heart failure
Paradox in congestive heart failure:• ACE inhibitors improve quality of life in heart failure modestly or
only delay its progressive worsening• Beta-blockers do not affect quality of life • Therapies that significantly improve quality of life in heart failure
(diuretics , inotropic agents) do not seem to be beneficial in relation to survival
Quality of life in heart failure remains an open field, in which new therapies are required
![Page 52: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/52.jpg)
Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della
Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.
Risultati del sottostudio SHIFTRisultati del sottostudio SHIFT
Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm,
Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg
on behalf of the SHIFT Investigators
Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della
Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.
Risultati del sottostudio SHIFTRisultati del sottostudio SHIFT
Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm,
Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg
on behalf of the SHIFT Investigators
SSystolic ystolic HHeart failure treatment witheart failure treatment with
the the IfIf inhibitor ivabradine inhibitor ivabradine TTrialrial
![Page 53: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/53.jpg)
Scopo del sottostudio sulla Scopo del sottostudio sulla QdVQdV
Valutare se la riduzione della Frequenza Cardiaca (FC) con Valutare se la riduzione della Frequenza Cardiaca (FC) con
ivabradinaivabradina è associato ad un miglioramento della è associato ad un miglioramento della QdVQdV ed ed
parallelamente alla riduzione dell’endpoint primario dello parallelamente alla riduzione dell’endpoint primario dello
SHIFTSHIFT
**
![Page 54: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/54.jpg)
Metodo – Questionario Metodo – Questionario sulla sulla QdVQdV
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
(KCCQ)
È stato effettuato al basale, a 4, 12, e 24
mesi dopo la randomizzazione
Green CP et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1245-55.
**
![Page 55: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/55.jpg)
KCCQKCCQ
Specifico per la patologia, 23 Specifico per la patologia, 23 itemsitems,, valutazione con un valutazione con un punteggio punteggio da 0 a 100da 0 a 100 (il punteggio più alto = migliore (il punteggio più alto = migliore QdVQdV)) Limitazioni fisiche Limitazioni fisiche sintomi (frequenza, intensità)sintomi (frequenza, intensità) Qualità della vitaQualità della vita Attività socialeAttività sociale Capacità personaliCapacità personali
Punteggio clinico (CSS): Punteggio clinico (CSS): limitazioni fisiche e sintomi limitazioni fisiche e sintomi
Punteggio globale(OSS): Punteggio globale(OSS): CCS + CCS + qualità della vita e limitazioni delle attività socialiqualità della vita e limitazioni delle attività sociali
![Page 56: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/56.jpg)
968 pazienti con968 pazienti con
ivabradinaivabradina
976 pazienti conPlacebo
161 esclusi
KCCQ KCCQ valutato in 1944 pazientivalutato in 1944 pazienti
177 esclusi
2282 pazienti da 24 paesi con il questionario KCCQ autorizzato
Popolazione del SottostudioPopolazione del Sottostudio
Durate media dello studio: 24.5 mesi; massimo: 29.3 mesiDurate media dello studio: 24.5 mesi; massimo: 29.3 mesi
![Page 57: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/57.jpg)
Tempo (mesi)Tempo (mesi)
≥75
50-<75
<50
Incidenza dell’end point primario in relazione al Incidenza dell’end point primario in relazione al punteggio del punteggio del KCCQ KCCQ nel gruppo Placebo nel gruppo Placebo
(n=976)(n=976)
P<0.001P<0.001n = 455n = 455n = 455n = 455
n = 807n = 807n = 807n = 807
n = 682n = 682n = 682n = 682
Incidenza eventi %Incidenza eventi %
![Page 58: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/58.jpg)
Time (months)Time (months)
<50
50-<75
≥75
Incidence dell’ospedalizzazione per scompenso in relazione Incidence dell’ospedalizzazione per scompenso in relazione al al KCCQKCCQ nel gruppo nel gruppo
Placebo (n=976)Placebo (n=976)
P<0.001P<0.001
Incidenza (%)
![Page 59: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/59.jpg)
Cos’è il VO2 di picco?
Consumo di O2 al picco dello sforzo (cioè, misurato negli ultimi 30 secondi di esercizio).
Nei pazienti scompensati rappresenta una valida misura della capacità di sforzo ed in più è un indicatore prognostico
Sarullo F.M. et al. J. of Cardiov. Pharmac. and Ther. 2011; 15 (4): 349-355
Ivabradinaivabradina
![Page 60: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/60.jpg)
ivabradina
![Page 61: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/61.jpg)
ConclusioniConclusioni
Una peggiore qualità della Vita è associata ad un aumento di rischio CV.
L’elevata Frequenza Cardiaca a riposo è associata ad una peggiore
Qualità di Vita.
La riduzione della FC con La riduzione della FC con Ivabradina Ivabradina è associata al miglioramento della è associata al miglioramento della
QdV QdV con una correlazione direttacon una correlazione diretta
![Page 62: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/62.jpg)
“I farmaci attualmente prescritti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca che aumentano la sopravvivenza, come i beta-bloccanti, migliorano solo lievemente la qualità della vita dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca o non la migliorano affatto; al contrario, terapie come i diuretici migliorano la qualità della vita ma non hanno dimostrato effetti positivi per quanto concerne la sopravvivenza.
Abbiamo bisogno di nuove terapie come l’ivabradina che è in grado di migliorare sia la qualità della vita, sia la sopravvivenza.”
PRO
Heart Failure Congress 2011
Prof. Karl Swedberg
![Page 63: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/63.jpg)
![Page 64: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/64.jpg)
Grazie a voi ed a chimi sopporta!
![Page 65: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/65.jpg)
41 pazienti con SC classe NYHA II-III, FC 70 bpm, terapia standard, NO BB nei due mesi precedenti
Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract
![Page 66: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/66.jpg)
L’aggiunta di PROCORALAN al trattamento con carvedilolo accorcia i tempi di titolazione del BB, permette il raggiungimento di una dose media più elevata e porta ad
una maggiore riduzione della FC con miglioramento della capacità di esercizio
Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract
![Page 67: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/67.jpg)
Colin P et al Am S Physiol Heart Circ 2003; 284: H676-682
Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici
salina
atenololoProcoralan
700
450
200
-50
LV w
all s
tres
s (g
/cm
2 )
100 4000
* P<0.05 vs salina† P<0.05 vs Procoralan
200 300200 300
123 ms233 ms*
195 ms*†
Contrattilità preservataContrattilità preservata
Rilassamento preservatoRilassamento preservato
Procoralan aumenta il tempo di perfusione diastolica
![Page 68: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/68.jpg)
Aumento dello Stroke volume e mantenimento della gittata
Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici
Stroke Volume
De Ferrari GM et al. Eur Heart Fail. 2008;550-555
![Page 69: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/69.jpg)
2. Swedberg K. et al. LANCET 2010; 376:875-8 3. Cibis II investigators Lancet 1999 353: 9-13
Procoralan in associazione al Beta-bloccante nel trattamento del paziente con scompenso cardiaco
![Page 70: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/70.jpg)
Werdan et al. Clin Res Cardiol 2012; 101(5):365-373
Ivabradina
![Page 71: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/71.jpg)
2008 2013
CARDIOPATIA ISCHEMICA e SCOMPENSO
2014
![Page 72: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/72.jpg)
Uso delle dosi indicate in scheda tecnica
Non co-prescrivere a Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4
Quali schemi terapeutici seguire?
![Page 73: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/73.jpg)
Riduzione del rischio Riduzione del rischio coronarico osservato coronarico osservato
((HR HR >> 70 bpm) 70 bpm)
0.11432%0.68IM fatale
0.02322%0.78Ospedalizzazione per IM
o angina instabile
0.01630%0.70Rivascolarizzazione coronarica
0.00923%0.77Ospedalizzazione per IM
o angina instabile o rivascolarizzazione
0.00136%0.64Ospedalizzazione per IM
PRiduzione
rischioHREndpoint predefiniti
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.
![Page 74: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/74.jpg)
Ivabradina Ivabradina su pazienti con CAD su pazienti con CAD stabile, FE compromessa e stabile, FE compromessa e
anginaangina
Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30(19):2337-2345.
0.050.0524%24%Endpoint primarioEndpoint primario
0.020.0242%42%
0.190.1930%30%RivascolarizzazioneRivascolarizzazione
Ospedalizzazione per IMOspedalizzazione per IM
0.060.0631%31%
0.0020.00273%73%
0.040.0459%59%
PP value valueRRRRRR PP value valueRRRRRR
All angina patients All angina patients (n=1507)(n=1507) HRHR≥≥70 bpm 70 bpm (n=712)(n=712)
![Page 75: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/75.jpg)
Mortalità CVRISULTATO NEUTRO
9550 9382 9240 8828
9552 9405 9284 885157555822
3926
3882
1914
1910
366
386 Ivabradine
Placebo
Numbers at risk
Ivabradina n=329 (1.49% PY) Placebo n=301 (1.36% PY)
HR = 1.10 [95% CI 0.94-1.28] P=0.25
Tempo dalla randomizzazione (mesi)Tempo dalla randomizzazione (mesi)
PlaceboIvabradina
Mat
eria
le fo
rmat
ivo
ad e
sclu
sivo
uso
inte
rno
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 76: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/76.jpg)
IM non fataleRISULTATO NEUTRO
9550 9297 9078 8611
9552 9311 9130 8656
5570
5649
3776
3749
1832
1836
349
365
Ivabradina n=351 (1.63% PY) Placebo n=339 (1.56% PY)
HR = 1.04 [95% CI 0.90-1.21] P=0.60
Numbers at risk
Ivabradine
Placebo
PlaceboIvabradina
Mat
eria
le fo
rmat
ivo
ad e
sclu
sivo
uso
inte
rno
Tempo dalla randomizzazione (mesi)Tempo dalla randomizzazione (mesi)
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 77: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/77.jpg)
Endpoint composito primarioEndpoint composito primarionei sottogruppi consideratinei sottogruppi considerati
+18% di endpoint primario nella sotto popolazione con angina CCS II-IV e trattata con ivabradina
Mat
eria
le fo
rmat
ivo
ad e
sclu
sivo
uso
inte
rno
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 78: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/78.jpg)
Riduzione media della FC
Tempo (mesi)
FC (bpm)
Placebo
IvabradinaIvabradina
Riduzione media= 9.7 bpm 95% CI [-10.0 ; -9.5]
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
![Page 79: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/79.jpg)
Caratteristiche basali relative ai valori Caratteristiche basali relative ai valori minimi, medi e alti del minimi, medi e alti del KCCQKCCQ
media età, annimedia età, anni
Maschi, %Maschi, %
BMI, kg/mBMI, kg/m22
media FC bpmmedia FC bpm
Pressione sistolicaPressione sistolica
pressione diastolicapressione diastolica
Media FE %Media FE %
media eGFR mL/min/1.73mmedia eGFR mL/min/1.73m22
Classe NYHA II%Classe NYHA II%
Classe NYHA III%Classe NYHA III%
Classe NYHA IV%Classe NYHA IV%
![Page 80: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/80.jpg)
Caratteristiche BasaliCaratteristiche BasaliIvabradineIvabradine
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
media età, annimedia età, anni 6161 6161
Maschi, %Maschi, % 7575 7777
BMI, kg/mBMI, kg/m22 2828 2828
media durata SC, annimedia durata SC, anni 44 44
SC su base ischemica, %SC su base ischemica, % 6565 6363
NYHA classe II, %NYHA classe II, % 5959 5757
NYHA classe III, %NYHA classe III, % 4040 4242
NYHA classe IV, %NYHA classe IV, % 11 11
media della FE, %media della FE, % 2828 2828
Media della FC, bpmMedia della FC, bpm 8080 8080
![Page 81: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/81.jpg)
Trattamenti al BasaleTrattamenti al BasaleIvabradinaIvabradina
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
Beta Bloccanti, % 90 91
ACE inibitori, % 81 83
Sartani, % 16 15
Diuretici, % 85 83
antagonisti dell’Aldosterone % 67 64
Digitale, % 19 19
Devices, % 5 7
![Page 82: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/82.jpg)
Caratteristiche BasaliCaratteristiche BasaliIvabradineIvabradine
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
media età, annimedia età, anni 6161 6161
Maschi, %Maschi, % 7575 7777
BMI, kg/mBMI, kg/m22 2828 2828
media durata SC, annimedia durata SC, anni 44 44
SC su base ischemica, %SC su base ischemica, % 6565 6363
NYHA classe II, %NYHA classe II, % 5959 5757
NYHA classe III, %NYHA classe III, % 4040 4242
NYHA classe IV, %NYHA classe IV, % 11 11
media della FE, %media della FE, % 2828 2828
Media della FC, bpmMedia della FC, bpm 8080 8080
![Page 83: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/83.jpg)
Trattamenti al BasaleTrattamenti al BasaleIvabradinaIvabradina
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
Beta Bloccanti, % 90 91
ACE inibitori, % 81 83
Sartani, % 16 15
Diuretici, % 85 83
antagonisti dell’Aldosterone % 67 64
Digitale, % 19 19
Devices, % 5 7
![Page 84: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/84.jpg)
Caratteristiche BasaliCaratteristiche BasaliIvabradineIvabradine
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
media età, annimedia età, anni 6161 6161
Maschi, %Maschi, % 7575 7777
BMI, kg/mBMI, kg/m22 2828 2828
media durata SC, annimedia durata SC, anni 44 44
SC su base ischemica, %SC su base ischemica, % 6565 6363
NYHA classe II, %NYHA classe II, % 5959 5757
NYHA classe III, %NYHA classe III, % 4040 4242
NYHA classe IV, %NYHA classe IV, % 11 11
media della FE, %media della FE, % 2828 2828
Media della FC, bpmMedia della FC, bpm 8080 8080
![Page 85: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/85.jpg)
Trattamenti al BasaleTrattamenti al BasaleIvabradinaIvabradina
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
Beta Bloccanti, % 90 91
ACE inibitori, % 81 83
Sartani, % 16 15
Diuretici, % 85 83
antagonisti dell’Aldosterone % 67 64
Digitale, % 19 19
Devices, % 5 7
![Page 86: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/86.jpg)
Caratteristiche BasaliCaratteristiche BasaliIvabradineIvabradine
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
media età, annimedia età, anni 6161 6161
Maschi, %Maschi, % 7575 7777
BMI, kg/mBMI, kg/m22 2828 2828
media durata SC, annimedia durata SC, anni 44 44
SC su base ischemica, %SC su base ischemica, % 6565 6363
NYHA classe II, %NYHA classe II, % 5959 5757
NYHA classe III, %NYHA classe III, % 4040 4242
NYHA classe IV, %NYHA classe IV, % 11 11
media della FE, %media della FE, % 2828 2828
Media della FC, bpmMedia della FC, bpm 8080 8080
![Page 87: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/87.jpg)
Trattamenti al BasaleTrattamenti al BasaleIvabradinaIvabradina
N=968N=968
PlaceboPlacebo
N=976N=976
Beta Bloccanti, % 90 91
ACE inibitori, % 81 83
Sartani, % 16 15
Diuretici, % 85 83
antagonisti dell’Aldosterone % 67 64
Digitale, % 19 19
Devices, % 5 7
![Page 88: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/88.jpg)
CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTSMECHANISM OF ACTION IN ANGINA PECTORIS
Decreased in myocardial oxygen demandDecrease in afterloadDecrease in cardiac contractility ( V & D)*
Increase in myocardial oxygen supplyIncrease in coronary blood flow
* Verapamil & Diltiazem
![Page 89: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/89.jpg)
ß-Adrenergic BlockersMechanism of actionß-Adrenergic BlockersMechanism of action• Density of ß1 receptors
• Inhibit cardiotoxicity of catecholamines
• Neurohormonal activation
• HR
• Antiischemic
• Antihypertensive
• Antiarrhythmic
• Antioxidant, Antiproliferative
• Density of ß1 receptors
• Inhibit cardiotoxicity of catecholamines
• Neurohormonal activation
• HR
• Antiischemic
• Antihypertensive
• Antiarrhythmic
• Antioxidant, Antiproliferative
![Page 90: La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dcddf/html5/thumbnails/90.jpg)
ß-Adrenergic BlockersClinical Effectsß-Adrenergic BlockersClinical Effects
• Improve symptoms (only long term)
• Reduce remodelling / progression
• Reduce hospitalization
• Reduce sudden death
• Improve survival
• Improve symptoms (only long term)
• Reduce remodelling / progression
• Reduce hospitalization
• Reduce sudden death
• Improve survival