LA MUCOVISCIDOSE
1 - Epidémiologie – Physiopathologie
2 - Séméiologie
2.1 - Manifestations respiratoires
2.2 - Manifestations digestives
2.3 - Manifestations hépatiques
2.4 - Autres manifestations
3 - Diagnostics positif / antenatal
3.1 - Dosage de la trypsine
immuno-réactive –TIR)
3.2 - Test de la sueur
3.3 - Recherche de la mutation
4 - Traitement
4.1 - Prise en charge respiratoire
4.1.1 - Kinésithérapie respiratoire
4.1.2 - Antibiothérapie
4.1.3 - Autres mesures
4.2 - Prise en charge digestive et
nutritionnelle
5 - Nouvelles voies « thérapeutiques »Pr. Marie-Madeleine GALTEAU
3èA/5èA
Epidémiologie – Physiopathologie
Maladie génétique la plus fréquente dans la population « caucasienne » à transmission selon mode autosomique récessif
Incidence : 1/2500 naissances vivantes soit 250 nx cas/an soit 4000 à 6000 sujets atteints en France à ce jour
Hétérozygotes (sains) : env. 4 % de la population
Exocrinopathie frappant les glandes séreuses et à sécrétion muqueuse
Principalement touchés : appareil respiratoire, tube digestif et glandes annexes, glandes sudoripares, tractus génital
Circonstances de découverte très variables : de ileus méconial (10% des NN atteints) à aucun symptôme jusqu’à adolescence
Aucun traitement efficace mais seulement symptomatique
Espérance de vie : actuellement 25-30 ans ( avec précocité de prise en charge)
Gène CF (250 kb):
- Localisé sur le chromosome 7 en 7q31
- Code pour la protéine CFTR
(Cystic Fibrosis Conductance Regulator : régulateur
transmembranaire d’une conductance )
- Plus de 1000 modifications identifiées sur ce gène
Protéine CFTR (1480 aa) :
- Rôle de canal pour l’ion chlorure dans les
cellules épithéliales
- Autres rôles
Structure schématique de la protéine CFTR
domaine
extracellulaire
domaine
intracellulaire
N-Gly
Phe508
Cl -
domaine
transmembranaire
Riordan et al. 1989 – P. Fanen
TMD-2TMD-1
ATP
Phosphorylations
Schwiebert et al. 1999 – P. Fanen
Fonctions de la protéine CFTR
Welsh & Smith, 1993 – P. Fanen
Classification des mutations du gène CFTR
Classe V défaut de stabilité ARNm
Classe VI : défaut de stabilité prot.
Modifications les plus fréquentes du gène CFEtude collaborative en France
F508 67,18
G542X 2,86
N1303K 2,10
1717-1G>A 1,31
G551D 0,98
W1282X 0,91
R553W 0,89
I507 0,70
1078delT 0,66
2183AA>G 0,64
R1162X 0,44
3659delC 0,39
R347P 0,34
R334W 0,31
621+1G>T 0,26
R117H 0,15
S1251N 0,15
E60X 0,13
Claustres et al., 2000
Relations Génotype/Phénotype
Fonction pulmonaire, âge de début et taux de Cl- dans sueur
peu corrélés à un génotype particulierF508
Env. moitié des patients atteints homozygotes forme classique Homozygotes ont forme plus sévère que hétérozygotes
Patients composites F508 / A455E
Atteinte pulmonaire modérée
R117H Forme adulte avec atteinte des canaux déférents
Séméiologie
Manifestations respiratoires
• Obstruction des bronchioles par un mucus épais et visqueux
• Infections répétées à germes opportunistes : - Staphylococcus aureus- Haemophilus influenzae- Pseudomonas aeruginosa (résistant à de nombreux antibiotiques agent pathogène unique des voies respiratoires)
Manifestations digestives
- Ileus méconial : occlusion intestinale due à un méconium anormalement épais.
- Insuffisance pancréatique exocrine (85% des cas) due à l’obstruction des canaux excréteurs
- Maldigestion lipidoprotéique et malabsorption
Manifestations hépatiques
- Hépatomégalie : 30% des cas
- Insuffisance hépatique (9% des cas) due à l’obstruction des voies biliaires intra ou extra hépatiques
- Cirrhose biliaire : 2-5% des cas
Autres manifestations
- Anomalies des glandes sudoripares excès de sel dans la sueur
- Perte excessive de sel déshydratation aiguë si exposition chaleur
- Stérilité masculine : azoospermie obstructive : 98% des cas
- Stérilité féminine : anomalie du mucus cervical : 80% des cas
Feldman D. Ann biol clin 2002
Diagnostic positif
> 60 mmol/l < 40 mmol/l
Elucigene CF20
RIA ou immunofluo
Trypsine immuno réactive j3
Diagnostic antenatal
- Dans des familles à risque (1 enfant atteint ou 1 des parents hétérozygotes)
- Recherche mutation F508 au 2ème trimestre grossesse
- Test recherche mutations chez le père
Mutation présente : risque enfant atteint : 1/4
Mutation absente : risque enfant atteint : 1/3000
- Dépistage de 80% des couples à risque
- Dépistage systématique non recommandé
+
Traitement
Exclusivement symptomatique
Prise en charge respiratoire
Kinésithérapie respiratoire : très régulière, quotidienne
• liquéfier les sécrétions mucolytiques
• préparer l'évacuation des sécrétions par la toux • fragmenter les sécrétions
Vibrations manuelles
Aérosols
Gymnastique et rééducation respiratoire
Prise en charge respiratoire
Antibiothérapie : principes généraux
Adaptation de la posologie et durée du traitement à la sensibilité des germes et aux caractéristiques
pharmacocinétiques des patients
• Volume de distribution par Kg est
• Demi vie d’élimination est
• Les éliminations rénales et non rénales sont
• Modifications par l’état nutritionnel
lactamines : doses et rythme d’injections
prévalence allergies (6-22%)
aminosides : posologie mais index thérapeutique étroit dosages sériques
Prise en charge respiratoire
Antibiothérapie : Stratégies
Staphylococcus aureus• Antibiothérapie préventive : pas recommandée chez nourrissons et enfants
• Au cours des crises infectieuses : germe sensible à méticilline : lactamine per os ac. Fusidique, 14 j germe résistant à méticilline : pristinamycine-rifampicine, en i.v. dans formes graves
• Traitement d’entretien : stratégie en cours de définition
Pseudomonas aeruginosa• Vaccin : en cours d’essais cliniques
• Prophylaxie primaire : mesures hygiène
• Primocolonisation : 2 antibiotiques bactéricides en i.v., 14-21 j
± aérosol avec antibiotique(s), 3-6 mois
• Affection chronique : cures systématiques d’association d’antibiotiques en i.v. tous les 3 mois
Prise en charge respiratoire
Autres mesures
Bronchodilatateurs
Nouvelles molécules fluidifiantes : rhDNase (aérosols)
Vaccinations
Oxygénothérapie nocturne
Prise en charge digestive et nutritionnelle
Extraits pancréatiques : microsphères gastro protégées
diminution de la stéatorrhée
Augmentation des apports lipidiques et donc énergétiques amélioration de l’état nutritionnel
Supplémentation en vitamines liposolubles et en oligo- éléments
Supplémentation en chlorure de sodium
Nouvelles voies thérapeutiques
Thérapie génique
Thérapie protéique
Transplantation cœur-poumon
Quelques références
• Fanen P. : La mucoviscidose et le gène CFTR
www.infobiogen.fr/services/ chromcancer/IntroItems/CisticFibFr.html
• Roussey M. : La mucoviscidose
www.med.univ-rennes1.fr/ etud/pediatrie/mucoviscidose.htm
• Pavirani A. et al. Essais cliniques de thérapie génique de la mucoviscidose : état des lieux et perspectives. M/S 1999, 15, 595-605.
• Claustres M. et al. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France. Hum Mut, 2000, 16, 143-56.
• Feldman D. Diagnostic moléculaire de la mucoviscodose : évaluation de la trousse Elucigène ® CF20 dans le sang et les cellules buccales. Ann biol clin, 2001, 59, 277-83.
• Conférence consensus : Prise en charge du patient atteint de mucoviscidose. ANAES-SFP, Paris 2002
www.has-sante.fr/anaes/Publications. nsf/wEdition/TL_LILF-5HTFS6