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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 1
La programmazione di
uno studio clinico:
dalla domanda al disegno
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 2
L’evoluzione della Scienza“Ho mal d’orecchio”2000 AC “Tieni, Succhia questa radice miracolosa”
1000 DC “Quella radice è veleno. Recita questa preghiera”
1850 DC “Questa preghiera è superstizione. Bevi questa pozione”
1940 DC “Questa pozione è veleno. Ingoia questa pillola”
1985 DC “Questa pillola non funziona. Prendi questo antibiotico”
2000 DC “ Questo antibiotico non è Biologico e Naturale. Tieni, succhia questa radice ecobiodinamica”
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 3
Errore = Soluzione inadeguata di un
problema scientifico
L’errore nella pratica clinica e nella ricerca clinica
Errore = Risultato scorretto nella soluzione
di un esercizio
Ricerca clinica
Conoscere
Risolvere un quesito irrisolto (problema)
Pratica clinica
Riconoscere
Risolvere un quesito già risolto prima (esercizio)
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 4
L’esperienza e l’intuito clinico sono essenziali ma non sufficienti per la validità e la generalizzabilità delle conclusioni
Medicina basata sulle prove (EBM)
La forza delle conclusioni dipende da una valutazione critica della conoscenza disponibile, secondo criteri e metodi condivisi e predefiniti
• quali informazioni utilizzare?• come valutare la qualità della conoscenzadisponibile?• come applicare la conoscenza alla pratica?
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• Non è etico ciò che non è rilevante scientificamente
• Non è etico ciò che non è corretto metodologicamente
• Non è necessariamente etico ciò che è metodologicamente corretto
La buona ricerca clinica
1. Non è etico ciò che non è scientificamente rilevante
• Uno studio clinico deve rispondere ad un bisogno reale
• La domanda deve essere clinicamente e biologicamente giustificata
• Deve essere garantita la sostanziale ‘equipoise’ con il trattamento di confronto
Etica e metodologia della ricerca clinica
4
2. Non è etico ciò che non è metodologicamente corretto
• Uno studio clinico metodologicamente scorretto:
� può portare a conclusioni inutili, sbagliate, potenzialmente dannose
� espone a rischi ingiustificati i malati
� è uno spreco di risorse
Etica e metodologia della ricerca clinica
3. Non è necessariamente etico ciò che è metodologicamente corretto• studio sostanzialmente irrilevante
• gruppo di controllo inappropriato
• rapporto rischi-benefici ingiustificato
• domanda di non-inferiorità ingiustificata
• interruzione dello studio ingiustificata
• mancata pubblicazione dei risultati
Etica e metodologia della ricerca clinica
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 9
Uno studio metodologicamente corretto non è necessariamente accettabile sul piano etico� nel disegno dello studio
� nell’analisi dei dati
� nella pubblicazione dei risultati
� nell’interpretazione dei risultati
� frode scientifica
La cattiva ricerca clinica
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 10
Percentuale di studi con dose media di fluoxetina >30 mg/die
43
12.5
0 10 20 30 40 50
Sperimentale
Controllo
fluoxetina-b
raccio
di trattam
ento
% di studi
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 11
Uno studio metodologicamente corretto non è necessariamente accettabile sul piano etico� nel disegno dello studio
� nell’analisi dei dati
� nella pubblicazione dei risultati
� nell’interpretazione dei risultati
� frode scientifica
La cattiva ricerca clinica
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 12
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 13
L’interruzione precoce dello studio sovrastima l‘effetto
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 15
Uno studio metodologicamente corretto non è necessariamente accettabile sul piano etico� nel disegno dello studio
� nell’analisi dei dati
� nella pubblicazione dei risultati
� nell’interpretazione dei risultati
� frode scientifica
La cattiva ricerca clinica
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 16
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 18
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 19
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 20
Uno studio metodologicamente corretto non è necessariamente accettabile sul piano etico
� nel disegno dello studio
� nell’analisi dei dati
� nella pubblicazione dei risultati
� nell’interpretazione dei risultati
� frode scientifica
La cattiva ricerca clinica
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 21
Si valutano diversamente le prove a favore o contro le proprie convinzioni
Clinici differenti richiedono una differente intensità delle prove
A posteriori si conclude che dei risultati non previsti sarebbero stati diversi se fossero state diverse le condizioni di studio
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 22
Uno studio metodologicamente corretto non è necessariamente accettabile sul piano etico� nel disegno dello studio
� nell’analisi dei dati
� nella pubblicazione dei risultati
� nell’interpretazione dei risultati
� frode scientifica
La cattiva ricerca clinica
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 23
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 26
� Obiettivo
� Disegno
� Protocollo
Le parole chiave della ricerca
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 28
Scusate, per andare dove dobbiamo andare, da che parte dobbiamo andare?
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 29
L’aspetto più importante di uno studio e’ il suo obiettivo primario
Obiettivo
Endpoint - OscuramentoDisegno
Selezione dei malati
Trattamenti
Follow-up
Analisi statistica
Interpretazione
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 30
Quando uno studio è scientificamente rilevante?
• biologicamente plausibile• clinicamente plausibile• originale• rilevante clinicamente qualunque sia il risultato!• buon rapporto costi-benefici
Effettiva utilità o interesse dell’ipotesi oggetto di studio
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 31
E’ la struttura operativa dello studio che permette di giungere a risultati
• credibili
• riproducibili
• generalizzabili
Disegno
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 32
Il protocollo dello studio
• È il documento operativo dello studio• È il documento per la richiesta di fondi• È il documento sottoposto all’approvazione dei Comitati etici
• È il documento per la valutazione dell’andamento dello studio
• È il documento storico di riferimento
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 33
Le fasi di studio
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 34
Le domande dell’efficacia per la pratica clinica
1. Che prove esistono che un determinato intervento modifichi positivamente la storia naturale della malattia? � VALIDITA’
2. Quanto sono applicabili alla pratica le prove di efficacia? � GENERALIZZABILITA’
3. Il trattamento è fattibile nella vostra pratica clinica? � CLINICA
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 35
0
5000-10000
RICERCA di BASE ed APPLICATA ((2-10 anni)
SVILUPPO PRECLINICO
(Test di laboratorio e sull’ animale)
I
II
Pratica
clinicaAIC
2 4 6 8 10 12 14 16
ANNI
No COMPOSTI PER STADIO
250
5
1
Lo sviluppo di un farmaco
III
{SVILUPPO
CLINICO
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 37
Le fasi di studio: domande
FASE 1 Il farmaco può essere usato nell’uomo?
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 38
Le fasi di studio
Obiettivi NumerositàSoggetti
FarmacocineticaTossicità
Volontari saniMalati avanzati
20-100FASE 1
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 39
• Nuovi trattamenti (o combinazioni)
• Tossicità poco nota
• Incrementi scalari di dose
• Benefici attesi minimi
Fase 1 - Caratteristiche
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 42
Le fasi di studio: domande
FASE 1
FASE 2
Il farmaco può essere usato nell’uomo?
Il farmaco agisce sulla malattia?
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 43
Le fasi di studio
Obiettivi Soggetti
FarmacocineticaTossicità
Volontari saniMalati avanzati
Attività terapeuticaTollerabilità a breve termine
Malati 50-200
FASE 1
FASE 2
Numerosità
20-100
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 44
La fase 2…
• ha lo scopo di determinare se un nuovo trattamento è sufficientemente sicuro e attivoda raccomandarne la sperimentazione di fase 3
• non produce conoscenze definitive sulla efficacia di un nuovo trattamento, ma solo informazioni preliminari
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 47
Le fasi di studio
FASE 3
FASE 1
FASE 2
Il farmaco può essere usato nell’uomo?
Il farmaco agisce sulla malattia?
Il farmaco migliora la prognosi del malato?
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 48
Le fasi di studio
Efficacia terapeutica Malati 300-10.000
Obiettivi Soggetti
FarmacocineticaTossicità
Volontari saniMalati avanzati
Attività terapeuticaTollerabilità a breve termine
Malati
FASE 3
FASE 1
FASE 2 50-200
Numerosità
20-100
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 51
ATTIVITA’capacità del trattamento di indurre le modificazioni della malattia grazie alle quali si presume che l’ammalato possa avere un beneficio
EFFICACIA
capacità del trattamento di indurre un beneficio clinico negli ammalati ai quali viene somministrato
Fase 2 – Fase 3
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 52
La distinzione fra attività ed efficacia
AIDS Aumento della sopravvivenzaRitardo nella
progressione clinica
Patologia AttivitàEfficacia
Ipertensione Riduzione incidenza/mortalità cardiovascolare
Cancro Aumento della sopravvivenza
Aumento dei CD4
Riduzione della carica virale
Riduzione della pressione arteriosa
Riduzione della massa tumorale
Epatiti croniche Aumento della sopravvivenzaRitardo nella
progressione alla cirrosi
Riduzione delle transaminasiRiduzione della carica virale
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Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 53
Le fasi di studio
IV Efficacia terapeutica (pratica clinica)Farmacovigilanza
Malati
III
Attività terapeuticaTollerabilità a breve termine
Efficacia terapeutica (condizioni controllate)
Malati
Obiettivi SoggettiFase
I
II
FarmacocineticaTossicità
Volontari saniMalati avanzati
Attività terapeuticaTollerabilità a breve termine
Malati
> 10.000
300-10.000
50-200
Numerosità
20-100