La Terapia Anticoagulante nell’Anziano con FA
Niccolò Marchionni
Cattedra di Geriatria, Università di FirenzePresidente Società Italiana diCardiologia Geriatrica (SICGe)
SOD di Cardiologia e Medicina GeriatricaAzienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze
Epidemiologia e fattori di rischio di FA
Key point
• L’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio di FA
Age (years) 45-49 -3 – 1 PR (ms) <160 0
50-54 -2 – 2 160 – 199 155-59 0 – 3 >200 260-64 1 – 4 Age / Cardiac
murmur 45-54 5
65-69 3 – 5 55-64 470-74 4 – 6 65-74 275-79 6 – 7 75-84 180-84 7 – 7 >85 0>85 8 – 8 Age / HF 45-54 10
BMI (Kg/m2) <30 0 55-64 6
>30 1 65-74 2>75-84 0
SBP (mmHg) <160 0 Tx Hypertension No 0
>160 1 Yes 1
Women / Men; Age / Cardiac murmur: Age at which significant cardiac murmur developed; Age / HF: Age of heart failure
Schnabel RB et al, Lancet 2009
Schnabel RB et al, Lancet 2009
1 2 2 3 46
8
12
16
22
30
0
10
20
30
Risk Score0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 >10
Predicted 10-year risk of atrial fibrillation
10-y
ear r
isk (%
)
<
>Participants – N = 4764; Women: 55% Age: 45-95 yearsA Fib (10 years): N= 457 (10%)
Ictus cardioembolico in FA:fattori di rischio
Key points
• L’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio di ictus cardioembolico secondario a FA
• Le comorbilità hanno un ruolo?
Bejot Y, 2009
0 0 4
28
108
0 1 2
216227
12
73
0
40
80
120
160
200
240
Age (years)<40 40-50 50-60 60-70 70-80 >80
CE/
AF
Stro
ke ra
te (N
/100
.000
/yea
r) MenWomen
CE/AF stroke = 572/3064 (18.7%)
CE/AF 80.6 vs. other strokes 73.6 years
Linee Guida ESC per la gestione della FA
2010
C - recent Congestive heart failure 1H - Hypertension 1A - Age >75 years 1D - Diabetes mellitus 1S2 - History of Stroke or TIA 2
Risk Factors Score
Gage, JAMA, 2001Rockson, JACC, 2004
CHADS2 Risk Stratification Scheme
Validation of clinical classification schemes for predicting strokeResults from the National Registry of Atrial Fibrillation
CHADS2 ≥2
NO SI
Età > 75 anni
≥2 altri fattori di rischio*
Considerare altri fattori di rischio *
NO SI
NO SI
1 altro fattore di rischio*
NO
SI
Anticoagulanti orali (OAC)
OAC (o ASA)
Nessuno (o ASA)
ASA, acido acetilsalicilico; TIA, attacco ischemico transitorio
Algoritmo clinico per l’uso della terapia anticoagulante nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429
* Età 65-74 anniSesso femminile
Vasculopatia
2010
Gage, JAMA, 2001Rockson, JACC, 2004
Limiti del CHADS2
•Statistica C: 0.60 discriminazione modesta
•Pazienti “a basso rischio” con rischio di ictus non trascurabile
•60-65% dei pazienti classificati come “a rischio intermedio” warfarin o ASA?
•La predittività del CHADS2 è, nell’insieme, poco soddisfacente
Lip GYH, et al. Lancet 2012
Stroke Risk Factor ScoreCongestive Heart Failure / LV Dysfunction 1Hypertension 1Age >75 years 2Diabetes mellitus 1Stroke / TIA / TE 2Vascular Disease (MI, PAD, aortic plaque) 1Age 65-74 years 1Sex category (female) 1
Stroke Risk Assessment in AF: the CHA2DS2-VASc Score
Maximum score = 9; Score >1 – OAC; Score = 1 – ASA (75-325 mg) or OAC (preferred); Score = 0 - ASA (75-325 mg) or None (preferred)
Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel RiskFactor-Based ApproachThe Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation Lip, Chest, 2010
Linee guida ESC per la gestione della FA
2010
Go AS et al. Circulation 2009
GFR =186•[serum creatinine (mg/dL)]-1.154•(age)-0.203•(0.742 if female)
Estimated Glomerular Filtration Rate (mL/min/1.73 m2)
Thro
mbo
embo
lism
Rat
e(p
er 1
00 p
erso
n-ye
ars)
Study period: July 1996 – December 1997
through September 30, 2003
EventsN = 676 / 10,908
1.63
2.76
4.22
≥60N=7,690
72 yrs
45-59N=2,499
76 yrs
<45N=1,338
78 yrs
4.1.1 Risk stratification for stroke…
3. Stroke… risk assessment2010
2012
Global AF registry: Paesi partecipanti
Regione Centri PazientiAmerica del Nord 18 1802
America del Sud 23 1127Europa Occidentale 19 1975
Europa orientale 22 2536
Healey J et al. ESC 2011; e-slides available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011)
Regione Centri PazientiMedio Oriente 8 896
Africa 20 1089India 22 2520Cina 20 1951Asia 11 1278
Paesi partecipanti
Global AF registry: l’uso di anticoagulanti orali è modesto e varia fra i singoli paesi
OAC = anticoagulanti orali; TIA = attacco ischemico transitorioHealey J et al. ESC 2011; e-slides available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011)
100
80
60
40
20
0America del Nord
Uso
di O
AC, C
HADS
2 ≥ 2
(% p
azie
nti)
*P≤0.005 vs. America del Nord
America
del Sud
Europa
Occidentale
Europa
Orientale
MedioOriente
Africa India Cina Asia
Pazienti con storia precedente di FA
CHADS2: Insufficienza cardiaca congestizia, Ipertensione, età ≥75 anni, diabete mellito, Ictus o TIA pregresso
**
*
* *
*
*
M. Di BariSummer School, 6.7.12
Strumenti di valutazione del rischio di sanguinamento nella FA
Low0
Moderate1-2
High≥3
Bleeding Risk (HAS-BLED)
Lip GYH, et al. Lancet 2012
Letter Clinical Characteristic PointsH Hypertension 1A Abnormal Renal / Liver Function 1S Stroke 2B Bleeding 1L Labile INRs 2E Elderly 1D Drugs / Alcohol 1
Bleeding Risk Assessment in AF: HAS-BLED Bleeding Risk Score
Maximum score = 9; Hypertension – Sap >160 mmHg; Drugs – antiplatelets agents or NSAIDSScore > 3 – High risk patient: Caution and regular review following the initiation of antithrombotic therapy (OAC & ASA)
A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the Euro Heart Survey
Pisters, Chest, 2010
Sotto-utilizzazione dei VKA nei pazienti con FA
Età (anni)
Uso
del w
arfa
rin n
ei p
azie
nti
eleg
gibi
li (%
)
Utilizzo globale= 55%
100
<55
80
60
40
20
055–64 65–74 75–84 85
44%
58% 61% 57%
35%
Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927
Warfarin è sotto-utilizzato soprattutto nei pazienti anziani, che sono quelli a più alto rischio di ictus cardioembolico (CHADS2 score)
Prevenzione dell’ictus cardioembolico nell’anziano con FA
Key points
• Il rischio della TAO aumenta con l’età, ma anche il suo beneficio
• Quale è il beneficio NETTO?
0 100 200 300 400
0
2
4
6
8
10
Durata terapia con warfarin (giorni)
Inci
denz
a em
orra
gie
mag
gior
i(e
venti
per
100
ann
i-per
sona
)
13.08
4.75
Età ≥ 80 anniN=153
Età < 80 anniN=319
P=0.009
N=472Età=77 (65-97)
Circulation, 2007
No Si No Si No Si
1
4.94.3
5.7
3.5
8.1
0
2
4
6
8
Ris
chio
rela
tivo
annu
ale
Fattori di rischio
10 <65 65 - 75 >75
11.7
1.11.7 1.7
1.2
Gruppi di età (anni)
Fattori di rischio: diabete, ipertensione, storia di ictus/TIA
PlaceboWarfarin
Rischio annuale di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, per gruppi di etàThe Atrial Fibrillation Investigators
AFI, Arch Int Med, 1994Rockson, JACC, 2004
Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio tromboembolico vs. rischio emorragico (1)
Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011
• Registro di tutti i casi (n=132372) di FA non valvolare dimessi da ospedali danesi, FU massimo 12 anni
• Rischio tromboembolico valutato con CHADS2 e CHA2DS2-VASc, rischio emorragico con HAS-BLED
Trattamento Prevalenza Rischio embolico Rischio emorragicoNessuno 45% 1.86 (1.78–1.95) 0.84 (0.81–0.88)VKA 28% 1 1ASA 19% 1.81 (1.73–1.90) 0.93 (0.89–0.97)VKA+ASA 8% 1.14 (1.06–1.23) 1.64 (1.55–1.74)
Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio trombotico vs. rischio emorragico (2)
Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011
• Net clinical benefit = (incidenza ictus ischemico in assenza di terapia – incidenza ictus ischemico in presenza di terapia) – 1.5 x (incidenza emorragia intracranica in presenza di terapia – incidenza emorragia intracranica in assenza di terapia)
Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio trombotico vs. rischio emorragico (3)
Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011
The ATRIA Cohort of AF ptsN = 13559; Age: 73 years
Net Clinical Benefit :
(annual rate of ischemic strokes / systemic emboli prevented by warfarin) minus (intracranial hemorrhages due to warfarin) * impact weight
The impact weight was 1.5, reflecting the greater clinical impact of intracranial hemorrhage versus thromboembolism
Limiti della terapia con antagonisti della Vitamina K (VKA)
Risposta non prevedibile
Monitoraggio routinario dei fattori della coagulazione
Lenta insorgenza/termine d’azione
Resistenza a warfarin
La terapia con antagonisti
della vitamina K presenta diversi
limiti che ne rendono
difficoltoso l’impiego nella pratica clinica
Numerose interazioni con altri farmaci
Numerose interazioni alimentari
Frequenti aggiustamenti della dose
Finestra terapeutica ristretta (INR range 2-3)
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
Requisiti dei nuovi farmaci anticoagulanti
Efficacia almeno pari al warfarinPredicibilità della rispostaAmpia finestra terapeuticaBasse incidenza e gravità di effetti indesiderati
Dose orale fissaNessuna necessità di monitoraggio regolare della coagulazioneBasso potenziale di interazione con farmaci o alimenti
Rapida comparsa e scomparsa dell’effettoFavorevole rapporto costo-efficacia
Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5
Prevenzione dell’ictus cardioembolico nell’anziano con FA
Key points
• I nuovi anticoagulanti orali
• Quali vantaggi rispetto ai VKA?
Linee guida ESC per la gestione della FA
20122010
4.1.2.5 Investigational agents
2010
2012
Ictus o embolia sistemica:dabigatran
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Dabigatran 110 mg
vs. warfarin
Dabigatran 150 mg
vs. warfarin
Non inferiorità
valore di p<0.001
<0.001
Superiorità
valore di p 0.30
<0.001
Mar
gine
= 1
.46
HR (95% CI)Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
Rivaroxaban Warfarin Event Rate
Event Rate
HR(95% CI) Valore p
On TreatmentN= 14,143
1.70 2.15 0.79 (0.65,0.95) 0.015
ITTN= 14,171 2.12 2.42 0.88
(0.74,1.03) 0.117
Rivaroxabanmeglio
Warfarinmeglio
Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations
1 20.5
Ictus o embolia sistemica:rivaroxaban
Patel MR, at al. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365:883-91
Apixaban 212 pazienti, 1.27% per anno
Warfarin 265 pazienti, 1.60% per anno
HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiorità)=0.011
No. at Risk
Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754
Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768
P (non-inferiority)<0.00121% RRR
Paz
ient
i con
eve
nti (
%)
0 6 12 18 24 30
Mesi di follow-up
Ictus o embolia sistemica:apixaban
4
2
1
0
3
Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981-92
Major bleeding rates
Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)p=0.31 (sup)
2,71
3,113,36
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)p=0.003 (sup)
322 / 6,015 375 / 6,076 397 / 6,022
RRR20%
% p
er y
ear
RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)p<0.001 (superiorità)
Ictus emorragico:dabigatran
Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)p<0.001 (superiorità)
Num
ero
di e
vent
i
14 12
45
0
10
20
30
40
50
Dabi 110 mg BID Dabi 150 mg BID Warfarin
0.10%
0.38%RRR69%
RRR74%
0.12%
Choice of anticoagulant
Antiplatelet therapy with ASA plus clopidogrel or – less effectively – ASA only, should be considered in patients who refuse any OAC or cannot tolerate anticoagulation for reasons unrelated to bleeding. If there are contraindications to OAC or antiplatelet therapy, left atrial appendage occlusion, closure or excision may be consideredColour CHA2DS2-VASc: green = 0, blue = 1, red ≥2; line: solid = best option; dashed = alternative option*Includes rheumatic valvular disease and prosthetic valves; ASA = acetylsalicylic acid; NOAC = novel oral anticoagulant; VKA = vitamin K antagonist
Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253
No antithrombotictherapy NOAC VKA
1
No (i.e. non-valvular AF)
Yes
No
≥2
Oral anticoagulant therapy
Assess bleeding risk (HAS-BLED score)
Consider patient values and preferences
Atrial fibrillation
Valvular AF*
Yes
0
<65 years and lone AF (including females)
Assess risk of strokeCHA2DS2-VASc score
2012
Ischemic strokeIsc
haem
ic st
roke
(%/y
r)
0.0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
Events/n: 111/6076 143/6022
Dabigatran 150 mg BID
Warfarin
0.86%
HR 0.76 (95% CI: 0.59–0.97)
P=0.03 (Sup) RRR24%
0.92%
1.21%
BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiorityConnolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–6
2012
Conclusions1. Physicians may be apprehensive about prescribing OAC to elderly
patients, given concerns about a higher risk of hemorrhage.2. However, age alone should not prevent prescription of OAC in
elderly patients, given the potential greater net clinical benefit among such patients.
3. Appropriate stroke and bleeding risk stratification and choice of antithrombotic therapy are essential.
4. Once OAC is initiated, good INR control (at least 65% TTR) and the provision of a health care infrastructure to support such INR therapeutic targets are crucial to prevent warfarin-associated complications.
2010
2012: NOAC preferable!!