LAL de l’adulte
Expérience du GRAALL
Nicolas Boissel
Hôpital Saint-Louis
Paris
Société Tunisienne d’Hématologie
Journées de Tozeur
2008
Acute Lymphoblastic Leukemia –
Progress in Children, Less in Adults
Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia –
30 Years' Experience
at St. Jude Children's Research Hospital
D. Hoelzer, 1994
G.K. Rivera, 1994
Incidence de la LAL
Hétérogénéité clinique
Chessells, Leukemia, 1998
Age at presentation
1-9 10-14 15-19 20-39 40+
(%) (%) (%) (%) (%)
Sexe 57 60 67 64 58
Liver not enlarged 34 44 65 72 75
Spleen not enlarged 39 37 46 59 75
Nodes not enlarged 21 31 44 53 71
WBC>100 G/L 11 20 18 19 12
Hb ≥ 10 g/dL 10 30 32 41 41
T-ALL 6 22 19 20 8
B-ALL 86 68 70 60 75
Hétérogénéité cytogénétique
Children Adult
(%) (%)
Hyperdiploidy >50 25 6
Hypodiploidy <45 1 4
TEL-AML1 t(12;21) 22 2
E2A-PBX1 t(1;19) 5 3
BCR-ABL t(9;22) 4 25
MLL rearrangements 11q23 6 7
Random 28 41
Pui, NEJM, 1998
Cortico/chimiosensibilité
In vitro Résistance : adulte > enfant
CTC > L-Aspa > AraC > DNR > VCR
Pas de différence pour LAL-T
Pas de différence entre LAL-T et LAL pré-B chez l’adulte
Styczynski, BJH, 2000
In vivo
0
5
10
15
20
25
<10 10-14 15-20 15-19 20-34 35-60
LAL-B
0
10
20
30
40
50
60
70
<10 10-14 15-20 15-19 20-34 35-60
LAL-T
% C
ort
icoR
GRAALL-03 FRALLE-93 GRAALL-03 FRALLE-93
LAL de l’adolescent
Age
(année)
Pts CR
(%)
EFS
(%)
France FRALLE 93 15-20 77 94 67
LALA 94 100 83 41
Holland DCOG 15-18 47 98 69
HOVON 44 91 34
UK ALL97 15-17 61 98 65
UKALLXII 67 94 49
Sweden NOPHO92 15-20 36 99 74
Adult ALL Group 23 90 39
USA CCG 16-20 197 90 63
CALGB 124 90 34
LAL de l’adolescent
FRALLE vs LALA
Boissel, JCO 2003
0
,2
,4
,6
,8
1
0 1 2 3 4 5 6
FRALLE-93
LALA-94 EF
S
years
P<0.0001
41 % (± 14)
67 % (± 13)
Comparaison des traitements
FRALLE vs LALA
Induction Prednisone: 1260 mg/m2 (FRALLE) vs 840 mg/m2 (LALA)
L- asparaginase: 6 x 10,000 UI/m2 (FRALLE) vs 0
Intensifications retardées (2 vs 0)
Dose / Intensité Doses cumulées
Délais de consolidation
19
4,340
180,000
24 mois
6
840
9,000
30 mois
LALA-94-SR FRALLE-93-C1
VCR / VDS (#)
Prednisone (mg/m2)
L-ASPA (UI/m2)
Comment progresser
chez l’adulte ?
Le « copier – coller » Dana Farber Cancer Institute (US)
CALGB/CCG : Intergroup trial C10403 (US)
PETHEMA (E)
Hôtel-Dieu (F)
L’ ̀inspiration ́ pédiatrique GRAALL-03 (F)
GMALL 07/2003 (D)
PETHEMA ALL-96
AJA 15-18 ans vs 19-30 ans
LAL de risque standard
(WBC ≤ 30 G/L, pas de t(9;22), de t(1;19), de 11q23)
Ribera, JCO 2008
Hôtel-Dieu / Paris :
FRALLE « intégral »
Haiat, EHA 2007
EORTC ALL HR-4
1998-2001
20
33 [18-56]
FRALLE 2000
2001-2006
20
23 [16-54]
N=
Age (années)
GRAALL-2003
L’approche « inspirée »
Approche pédiatrique
Préphase de corticoïdes
↑ doses cumulées :
PDN, VCR, and L-aspa
Consolidation renforcée
Intensification retardée
Entretien de 2 ans
Approche adulte
Séquence HyperC
Irradiation SNC
Greffe allogénique pour
les patients à haut-
risque
Introduction précoce du
G-CSF
GRAALL-2003
Facteurs de risque
Baseline factors Leucocytes ≥ 30 G/L (LAL-B)
SNC +
t(1;19) et/ou E2A-PBX1
t(4;11) et/ou MLL-AF4
Low hypodiploidy ou near triploidy
Poor early response CsR et/ou ChR
Absence de RC en 1 cure
MRD élevée à la rémission
Prophase, Induction Consolidation 1 & 2
Late intensification Consolidation 3
CNS irradiation Maintenance VCR-PDN (12 mo)
MTX-6MP (24 mo)
GRAALL-2003
Protocole
allogeneic SCT if high-risk
*
*
* *
* MRD 1, 2, 3, 4
PDN DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM
CMP-ASPA DXM VCR VP16
ASPA ASPA-6MP MTX
IT IT (2) IT
GCSF G-CSF GCSF GCSF
DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM
CMP-ASPA DXM VCR VP16
ASPA ASPA-6MP MTX
IT (1) IT
GCSF G-CSF GCSF GCSF
GRAALL-2003
Induction
Day 15 Day 8 Day 22
750 mg/sqm/d
Day 1
30 mg/sqm/d 50 mg/sqm/d
MTX-IT triple IT triple IT
Day -7
CsR : > 1 G/L PB blasts at Day 1
ChR : > 5% BM blasts at Day 8
CycloPh.
Vincristine
Daunorubicin
L-Aspa
Prednisone
6,000 IU/sqm/d
2 mg/d
HyperC sequence IIII 500 mg/sqm x 4
GRAALL-2003
Doses cumulées
PDN (mg) 840 7,260 4,340
VCR (mg) 6 22 19
L-ASPA (IU.103) 9 144 180
VP16 (mg) 0 450 1,200
CPM (g) 12.5 6 or 7* 0
Ara-C (g) 4,3 or12** 24 0.96
LALA-94 GRAALL-2003 FRALLE 93
* single dose or repeted bolus
** without or with intensive consolidation
GRAALL-2003
Résultats de l’induction
B-lineage
N= 149
T-lineage
N= 76
All
N= 225
CR / 1 course 131 73 204
CR / 2 courses 4 2 6
CR rate 135 (91%) 75 (99%) 210 (93.5%)
Refractory Disease 1 0 1
Induction death 13 (9%) 1 (1%) 14 (6%)
CsR 18% 38% 25%
ChR 41% 33% 39%
Huguet, JCO in press
GRAALL-2003
Résultats
0 6 12 18 24 30 36 42 48
months
Overall survival
0 6 12 18 24 30 36 42 48
months
LAL-T
LAL-B
Event-free survival
Huguet, JCO in press
OS à 42m : 60% (43-66) EFS à 42 mois
LAL-T 62% (50-72)
LAL-B 52% (42-59)
GMALL 07/2003
GB > 30.000 si LAL-B,
RC retardée (>3sem),
Pro-B , early-T, T mature
Ph1/BCR-ABL
t(4;11)/ALL1-AF4
SR :Risque standard SR
HR : Haut Risque HR≥1 facteur
VHR : Très Haut Risque = BCR-ABL
Induction
MR
D
HD-MTX
HD-ARAC
Conso 2
5 cycles SR Réinduction Entretien
Géno > Phéno > Auto HR
selon MRD
MR
D
Survie à 5 ans = 54% SR 64%, HR 52%, VHR 43%
<35 ans = 64%
CR = 89 % Phéno = Géno
Gökbuget, ASH2007
GRAALL vs LALA
Comparaison historique (1)
GRAALL
N= 214
LALA
N= 712
P
RC / 1 cure 194 550 <0.001
RC / 2 cures 6 75
RC (%) 200 (93%) 625 (88%) 0.02
Résistance (%) 1 (0.5%) 54 (8%) <0.001
Décès précoce (%) 13 (6%) 33 (5%) 0.37
GRAALL vs LALA
Comparaison historique (2)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 months
LALA-94
GRAALL-2003
Event-free survival
EFS à 42 mois, 57% (50-63) versus 33% (29-36); P<.001
GRAALL-2003
Impact de l’âge (1)
Meilleur cutoff = 45 years 172 patients ≤ 45 ans
53 patients de 46 à 60 ans
Patients > 45 ans : Moins bonne compliance au protocole
Taux de décès lié au treitement plus élevé
Risque de rechute identique
GRAALL-2003
Impact de l’âge (2)
15-45 ans 46-60 ans P
Patients (N) 172 53 -
Taux de RC 95% 87% .05
DC en induction 4% 13% .02
IC de DC toxique (42 m)* 5% 23% <.001
IC de DC en RC (42 m) 5% 22% <.001
IC de rechute (42 m) 32% 30% .97
* Risque compétitif = greffe allogénique
GRAALL vs LALA
Résultats par âge
0 6 12 18 24 30 36 42 48
months
age = 15-45 years/trial = LALA-94 age = 15-45 years/trial = GRAALL-2003 age = 46-55 years/trial = LALA-94 age = 46-55 years/trial = GRAALL-2003
Event-free survival
GRAALL-2003
Résultats par risque
0 6 12 18 24 30 36 42 48 months
Standard risk
High Risk
Disease-free survival (censure à l’allogreffe)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 months
No donor
n=58
Donor
n=74
Disease-free survival High Risk
P=.05 P=.43
Impact de la MRD IgH/TcR
à la rémission
Beldjord, ASH 2006
127 CR patients (82 BCP-ALL and 45 T-ALL)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 months
mrd = less than 10E-3
mrd = 10E-3 or more
Cumulative incidence of relapse
0 6 12 18 24 30 36 42 48 months
DONOR = 0
DONOR = 1
Disease-free survival in poor MRD responders
Conclusions du GRAALL-03
L’approche “pédiatrique” du GRAALL a permis une
amélioration des résultats par rapport au protocole
LALA-94.
Les résultats sont meilleurs chez les patients les
plus jeunes (≤ 45 ans) en raison d’une meilleure
tolérance.
Adaptation des doses/protocoles, amélioration
des soins de support ?
Quelle place pour la greffe allogénique …?
Meilleur critère = MRD post-induction ?
Et les adolescents ?
GRAALL-03 vs FRALLE-2000
LAL-B
0
,2
,4
,6
,8
1
0 1 2 3 4
FRALLE-2000
GRAALL-2003
Event-free survival
years
p=0.001
3-y 88 % (± 9)
3-y 66 % (± 13)
GRAALL-03 vs FRALLE-2000
LAL-T
0
,2
,4
,6
,8
1
0 1 2 3 4
FRALLE-2000
GRAALL-03
Event-free survival
years
p=0.61
3-y 63 % (± 24)
3-y 75 % (± 17)
GRAALL-2005
LAL Ph1 neg, 18-60y
Deux randomisations
Séquence HyperC (induction/intensfication)
Tous les patients (LAL-B/T)
Bon et mauvais répondeurs précoces
Rituximab, toutes les phases du traitement
LAL-B CD20+
303 patients randomisés (octobre 2008)
Remerciements Centres investigateurs du GRAALL
(France, Belgique, Suisse)
Services cliniques
V. Lhéritier
F. Huguet, A. Buzyn, Y. Chalandon,
A. Delannoy, JP. Vernant,
N. Ifrah, H. Dombret
Laboratoires d’Hématologie
K. Beldjord, JM. Cayuela, H. Cavé,
N. Grardel, M. Bakkus, B. Schäfer,
E. Macintyre
R. Garand, MC. Béné
*
Induction
Consolidation
Further Tx in non-
transplanted patients
HyperCVAD-1
IM 800 D1-14
Randomization at Day 1
AFR07
IM 800 D1-28
HyperCVAD-2
IM 800 D1-14
*
No HCR :
off study
HyperCVAD-3/4/5/6/7/8
IM 600 D1-14
•Donor MR or MU (55y or less)
•Other, but MRD-2 <10-4
6MP-MTX
IM 600 D1-14
6MP-MTX
IM 600 D1-14
PBSC collection if Auto
HyperCVAD-maintenance/9/10
IM 600/d
13 months
Interphase
Transplant SCT
*
*
* : MRD
GRAAPH 02/2005 Design