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L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques
aléatoires.
Licences (L3) parcours Bioinformatique et Biostatistiques 2006-2007
Alain Denise et Stéphane Vialette
Université Paris-Sud 11
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Introduction : motivations et généralités
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G G C 5’C 5’T T AAA A TTC C GGC C GGC C GGA A TTT T AAC C GGA A TT
MT
3’3’
Structure de l’ADN
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Promoteur Origine de réplication
ARNtARNrIntrons...
Analyse d’un génome
5’ 3’
Gène protéique
ARNm
Protéine
transcription
traduction
• Faire l’inventaire du contenu génétique. • Puis comprendre son organisation, les relations entre structure et fonction de l’information, les processus qui permettent son expression.
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CACCACAATTGCAAAACTCCCAAGCCCGTCCACAAAAGAAGGACGGATTCTCACAGTTCATGCCATCTGCAACTACGAAGAACCCATATGCCCAGTAACTCGACCGACTGGTTGTAATTTTACAAAAAGAGAGACAATTAAGAAAAGAAACAAGCGCCAGGCTTCCGTATCCCAGTTTTTCATCTCACTTTCTGGGCACGATTGTAATAATACTTCATGATAATAACTAAACTATATAAGTAGTGTCTCATCCGTAAATATACATTTAGACAGATTCTTGTATTTTCTCCGGGCAATTTTTAACTTTTTTTCTGTTAGGGCACATGACACTTGCCTATTATGGACAGCCAGTAAAGATGTGCCCATATATTGCCCCCTTTACGCTCTCTGCCAGTATTAGTGGGAAAAAAAAAACTGAAAAAAAAAAATCGCAGGACTACTAATAATCACGTGATATTTCTTTTCACTCTCTTCATAAAGTTGCTAAAAACACACAATCGAATGAGCCTCTGAGCAGTATAAATTGTACTTCAAAGCACTATGCATGAAAAACGCTTACATTAGTTCAGTTTGTCAAGGTTATGCTATTACTTGTACTTATTTCTTGCTATTGTTAGTGGCTCCCCACATTGACGTATTTTCACGTGATGCGCCTCACTGCGGAAGGCGCCACACATTGCCTGCAAAAAATTGTGGATGCACTCATTTGATAGTAAACTAAGTCATGTTAATCGTTTGGATTTGGCACACACCCACAAATATACACATTACATATATATATATATTCAAAATACAGCTGCGTCCAATAGATGAGCTTCCGCTTCGTTGTACAACCTACCTGCTATCTTGTTCACGGATATTTCTTGCTTTTAATAAACAAAAGTAACTCTAGAACAGTCAAGTCTTCGATAATTTTTTTAGTCACAGGGTCCGTCTAAAGTTTCTCTTTATTTGGAATAATAGAAAAGAAAGAAAAAAACGTAGTATAAAAGGAATGTCGCATACTTTAAAATCGAAAACGCTCCAAGAGCTGGACATTGAGGAGATTAAGGAAACTAACCCATTGCTCAAACTAGTTCAAGGGCAGAGGATTGTTCAAGTTCCGGAACTAGTGCTTGAGTCTGGCGTGGTCATAAATAATTTCCCTATTGCTTATAAGACGTGGGGTACACTGAATGAAGCTGGTGATAATGTTCTGGTAATTTGTCATGCCTTGACTGGGTCCGCAGATGTTGCTGACTGGTGGGGCCCTCTTCTGGGTAACGACTTAGCATTCGACCCATCAAGGTTTTTTATCATATGTTTAAACTCTATGGGCTCTCCATATGGGTCTTTTTCGCCATTAACGATAAATGAGGAGACGGGCGTTAGATATGGACCCGAATTCCCATTATGTACTGTGCGCGATGACGTTAGAGCTCACAGAATTGTTCTGGATTCTCTGGGAGTAAAGTCAATAGCCTGTGTTATTGGTGGCTCTATGGGGGGGATGCTGAGTTTGGAATGGGCTGCCATGTATGGTAAGGAATATGTGAAGAATATGGTTGCTCTGGCGACATCAGCAAGACATTCTGCCTGGTGCATATCGTGGTCTGAGGCTCAAAGACAATCGATTTACTCAGATCCCAACTACTTGGACGGGTACTATCCGGTAGAGGAGCAACCTGTGGCCGGACTATCGGCTGCACGTATGTCTGCATTGTTGACGTACAGGACAAGAAACAGTTTCGAGAACAAATTCTCCAGAAGATCTCCTTCAATAGCACAACAACAAAAAGCTCAAAGGGAGGAGACACGCAAACCATCTACTGTCAGCGAACACTCCCTACAAATCCACAATGATGGGTATAAAACAAAAGCCAGCACTGCCATCGCTGGCATTTCTGGGCAAAAAGGTCAAAGCGTGGTGTCCACCGCATCTTCTTCGGATTCATTGAATTCTTCAACATCGATGACTTCGGTAAGTTCTGTAACGGGTGAAGTGAAGGACATAAAGCCTGCGCAGACGTATTTTTCTGCACAAAGTTACTTGAGGTACCAGGGCACAAAGTTCATCAATAGGTTCGACGCCAATTGTTACATTGCCATCACACGTAAACTGGATACGCACGATTTGGCAAGAGACAGAGTAGATGACATCACTGAGGTCCTTTCTACCATCCAACAACCATCCCTGATCATCGGTATCCAATCTGATGGACTGTTCACATATTCAGAACAAGAATTTTTGGCTGAGCACATACCGAAGTCGCAATTAGAAAAAATTGAATCTCCCGAAGCCACGATGCCTTCCTATTGGAGTTTAAGCTGATAAACAAACTGATAGTACAATTTTTAAAAACCAACTGCAAGGCCATTACCGATGCCGCTCCAAGAGCTTGGGGAGGCGACGTTGGTAACGATGAAACGAAGACGTCTGTCTTTGGTGAGGCCGAAGAAGTTACCAACTGGTAGGGATAGATACCACACATACCTCAGGCATAACATAGATAAACCAGTACATGTATATCTATATCTATATTTATATATAGACAAACAGCATTAATTAACTATAACAAAGTTTCTAGTAACACTAACGGTAGTTAATTTCTCTTTTTTGTCCTCGTTGTTGAAAAACGAAAGAAGAATGAAAAAAAAAAAAACAAAAGAGTAATAGCTAGTGTTTTAGAGCTTTTCCACATTCTGACCGCACTTGTAGACAGCCACTCTTTGCATTGCCACTCGACATTACATGAACGACTGTTCTTCTCCCTGTCGCCTTAGCTTACTTCTTTGAAAAAAGCAAATCGCCCTTTTATGTAGGGACAAGTAACTTTTAGATC...
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Phase d’inventaire
1. Alignements. Aligner sur la séquence• des ARN messagers de l’organisme en question• des séquences codantes d’autres organismes.
2. Segmentation (approche « ab initio ») : modèles de Markov cachés, …
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A : 3/10C : 2/10G : 2/10T : 3/10
A : 1/10C : 4/10G : 4/10T : 1/10
2/10
1/10
8/10 9/10
Non codant Codant
Modèle de Markov caché : principes
Pr(ATTGAC) = 3/10 × 2/10 × 1/10 × 9/10 × 1/10 × …
Trouver la segmentation la plus probable d’une séquence :
Pr(ATTGAC) = 3/10 × 8/10 × 3/10 × 2/10 × 1/10 × …
Raffinements : fréquences d’oligonucléotides, phases du codant, caractères syntaxiques (Start, Stop, …)
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1. Alignements.• on ne détecte que des gènes déjà connus par ailleurs,
ou des ARN fortement exprimés.• problèmes d’ordre technique : contamination par des
ARN pré-messagers…• Imprécision des algorithmes d’alignement.
2. Segmentation. Dans A. thaliana, moins d’un gène sur deux est correctement reconnu ; deux gènes prédits sur trois sont faux. [Reese et al. 2000]
Phase d’inventaire : problèmes
On prédit mal, et on ne prédit que ce que l’on connaît déjà.
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Des différences observées entre séquences biologiques et séquences aléatoires, on peut déduire des faits biologiques.
Exemple : si un motif apparaît avec des fréquences très différentes dans une séquence réelle et dans une séquence aléatoire, alors il a probablement une fonctionnalité biologique.
Paradigme : comparaison biologie/aléatoire
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Paradigm : biological vs. random sequences
TTCATTATCTCCATTCGCTGGTGGGCAAGGACTTGAGCTATCGCCCTTTC...GCATAAAGTTATTCATAAACTGTCAGGGGTTCGGTTGCCGCTGGTGGAAC...AGGCTGGTGGACGCCTACGTTATTTTGCTGGTGGACTGGAAATCATCTAG...TCCAACGAAATAGCTGGTGGTCTACACTCATATCGTTATTAACAAACGAA...AGAAACTAATGGGTGTCACAGCTGGTGGGCTCGTATTTTGTAGGAGGTCA...
Biological sequence :
ATATATATATTTATCTTGCAACTCGGAGAATTCTATTAATATATGAACGA...ACGTAGATGACAACAATTAGCATGTGGATTTGTAAGGTAAGTTTCTTGTG...CGTTGGTTGGTCATCGATGCAATGAATGAGTCGTTTAAAATAAGACTCGA...TTGTCTCTCAAGTTTTTTTTGCATTACCATTCTAAGCTGGTGGATATAGG...GTTTACAAGTTTTAACCTTTTGTCACTCGTCACCTTATGTGTGGCTTTAA...
Random sequence :
Chi motif in E. coli.
Searching for overrepresented motifs
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>MET1 MET1 upstream sequence, from -702 to -1, size 702TTTTGACCCA……TCTCTTTCTAGAAATGCCATTATGCACGTGACATTACAAATTGTGGTGAAAAAAGG……TTCAAAAGA>MET2 MET2 upstream sequence, from -800 to -1, size 800GGGCACGATT……GACTACTAATAATCACGTGATAT……CCCCACATTGACGTATTTTCACGTGATGCGC……AGCGCCACA>MET3 MET3 upstream sequence, from -800 to -1, size 800AAGAGTACAA……AAAAAAGGTCACGTGACCAGAAAAGTCACGTGTAATTTTGTAACTCACCGCATTCT……ATAATTAAC>MET6 MET6 upstream sequence, from -222 to -1, size 222GGGAAGCTAGCTAGTTTTCCCAACTGCGAAAGAAAAAAAGGAAAGAAAAAAAAATTCTATATAAGTGA……TTCAATATT>MET14 MET14 upstream sequence, from -800 to -1, size 800TATTTTTTTA……AGACCGTGCCACTAATTTCACGTGATCAATATATTTACAAGCCACCTCAAAAAATG……AATTATTTC>ZWF1 MET19 upstream sequence, from -558 to -1, size 558GTAAGGTGTAGTTTTGCACCCGTGTACATAAGCGTGAAATCACCACAAACTGTGTGTATCAAGTACAT……TAAATAATA>MET17 MET25 upstream sequence, from -800 to -1, size 800TATACTAGAA……GCAAATGGCACGTGAAGCTGTCGATATTGGGGAACTGTGGTGGTTGGCAAATGACT……ATCCATACA>MET30 MET30 upstream sequence, from -800 to -1, size 800CCATTGCTGC……GTGTGTGGTACAATGTGTGTGTTTTAATGTAGAAATGAGGTTGTAGCACGTGATCG……GAGAAGGGC>MUP3 MUP3 upstream sequence, from -61 to -1, size 61TCTGTTTGTAGTCTAAGTTGCTGAGGGCAACGTAGACGTACAGTGCTCAAAATAAGTAAAA>SAM1 SAM1 upstream sequence, from -548 to -1, size 548AATATATATTTCTATTACTAAGTACTCGGATGGGTACCGAAAGTGGCAGATGGGCAGTGTTTACTCAA……CCTACTAGT
Extraction de promoteurs
Régions en amont de 10 gènes de S. cerevisiae. [J. van Helden]
La probabilité d’une telle représentation de CACGTG dans des séquences aléatoires serait environ égale à 10-9
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Paradigm : biological vs. random sequences
Assessing significance of alignment scores
HBA_HUMAN GSAQVKGHGKKVADALTNAVAHVDDMPNALSALSDLHAHKL HBB_HUMAN GNPKVKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNLKGTFATLSELHCDKL
HBA_HUMAN GSAQVKGHGKKVADALTNAVAHVDDMPNALSALSDLHAHKLRandomB1 QVGAKDLNALDGKVAHDMPAAVALGSAAHVDLSTNSKHHKLRandomB2 VAHSDLDAVKGDMPNGSAKKVAAQAAHGLSLTNHAHKLLVD…RandomBK HVDDMTNAGKKVPNAGSAQADAVADLHAHKLLVKGHLSALS
HBB_HUMAN GNPKVKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNLKGTFATLSELHCDKLRandomA1 HLSEKVLGTNLKGTGKFSDGCDKLLKAHNPKVLAGAFALHDRandomA2 KATEFATKVDGAFSDLSLLAHGKKVGGHLGNLPNLKHCDKL…RandomAK GTKKHGFSELPKVAHGNLDNDGHCGLAFSADKLVLATLKLK
Score130
Average score
25
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Z-value and p-value
)(
)()()(
XV
AScoreXEAZ
))(Pr()( AScoreXAPval
X = random variable, score of an alignment with a random sequence.
Alignments
X = random variable, number of occurrences of M in a random sequence.
)(
)(#)()(
XV
MoccXEMZ
))(#Pr()( MoccXMPval
Motifs
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Choix du modèle de séquences aléatoires
TTCGTTGTCTCCGTTCGCTGGTGGGCGGGGGCTTGGGCTGTCGCCCTTTC...GCGTGGGGTTGTTCGTGGGCTGTCGGGGGTTCGGTTGCCGCTGGTGGGGC...GGGCTGGTGGGCGCCTGCGTTGTTTTGCTGGTGGGCTGGGGGTCGTCTGG...TCCGGCGGGGTGGCTGGTGGTCTGCGCTCGTGTCGTTGTTGGCGGGCGGG...GGGGGCTGGTGGGTGTCGCGGCTGGTGGGCTCGTGTTTTGTGGGGGGTCG...
Séquence biologique :
TTAATTATATAAATTAGCTGGTGGCAAACCAATTCACATATACAAATTTA...CAATAAACTTATTAATAAAATCTAACCCCTTACCTTCAAGCTGGTGGAAA...ACGCTGGTGGAACAATAACTTATTTTGCTGGTGGAATCCAAATAATATAC...TAAAAACAAATAGCTGGTGGTCTACAATAATATACTTATTAAAAAAACAA...ACAAAATAATCCCTTTAAAAGCTGGTGGCATACTATTTTCTACCACCTAA...
Séquence biologique :
Etonnant !
Moins étonnant !
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AACGACGTGCCGTGCGCTCGACGT
Modèles classiques de séquences aléatoires [Fitch 83]
AACG : 1
Séquence biologique :
Occurrences :
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Modèles classiques de séquences aléatoires [Fitch 83]
AACGACGTGCCGTGCGCTCGACGT
AACG : 1ACGA : 1
Séquence biologique :
Occurrences :
![Page 17: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/17.jpg)
Modèles classiques de séquences aléatoires [Fitch 83]
AACGACGTGCCGTGCGCTCGACGT
AACG : 1ACGA : 1CGAC : 1
Séquence biologique :
Occurrences :
![Page 18: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/18.jpg)
Modèles classiques de séquences aléatoires [Fitch 83]
AACGACGTGCCGTGCGCTCGACGT
AACG : 1ACGA : 1CGAC : 1GACG : 1
Séquence biologique :
Occurrences :
![Page 19: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/19.jpg)
Modèles classiques de séquences aléatoires [Fitch 83]
AACGACGTGCCGTGCGCTCGACGT
AACG : 1 CGTG : 2 CGCT : 1ACGA : 1 GTGC : 2 GCTC : 1CGAC : 2 TGCG : 2 CTCG : 1GACG : 2 GCGT : 1 TCGA : 1ACGT : 2 GCGC : 1
Séquence biologique :
Occurrences :
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Modèle markovien
AACG : 1 CGTG : 2 CGCT : 1ACGA : 1 GTGC : 2 GCTC : 1CGAC : 2 TGCG : 2 CTCG : 1GACG : 2 GCGT : 1 TCGA : 1ACGT : 2 GCGC : 1
Occurrences :
Séquences ayant en moyenne les mêmes nombres d’occurrences de nucléotides que la séquence de référence.
Pr(G|AAC) = 1 Pr(T|GCG) = 1/2
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Modèle exact (shuffling)
AACG : 1 CGTG : 2 CGCT : 1ACGA : 1 GTGC : 2 GCTC : 1CGAC : 2 TGCG : 2 CTCG : 1GACG : 2 GCGT : 1 TCGA : 1ACGT : 2 GCGC : 1
Occurrences :
Séquences ayant exactement les mêmes nombres d’occurrences de nucléotides que la séquence de référence.
![Page 22: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/22.jpg)
Génération aléatoire de séquences génomiques selon le modèle exact (« shuffling »)
![Page 23: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/23.jpg)
Génération en fréquences exactes
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
AACG : 1 CGTG : 2 CGCT : 1ACGA : 1 GTGC : 2 GCTC : 1CGAC : 2 TGCG : 2 CTCG : 1GACG : 2 GCGT : 1 TCGA : 1ACGT : 2 GCGC : 1
Chemin eulérien dans le graphe suivant :
[Kandel, Matias, Unger, Winkler 96]
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AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Chemineulérien
Anti-arbrecouvrant
ordre des arcs adjacentsà un même sommet=
[Aardenne-Ehrenfest, de Bruijn 51]
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AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Chemineulérien
arbrecouvrant
ordre des arcs adjacentsà un même sommet=
1
2
1
1
2
AACGACGTGCGCTCGACGTGCGT
[Aardenne-Ehrenfest, de Bruijn 51]
![Page 26: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/26.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Chemineulérien
arbrecouvrant
ordre des arcs adjacentsà un même sommet=
1
2
1
1
2
AACGTGCGCTCGACGACGTGCGT
[Aardenne-Ehrenfest, de Bruijn 51]
![Page 27: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/27.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément[Aldous, Broder][Wilson]
![Page 28: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/28.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
[Aldous, Broder][Wilson]
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément
![Page 29: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/29.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
[Aldous, Broder][Wilson]
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément
![Page 30: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/30.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
[Aldous, Broder][Wilson]
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément
![Page 31: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/31.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
[Aldous, Broder 90][Wilson 97]
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément
![Page 32: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/32.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément[Aldous, Broder 90][Wilson 97]
![Page 33: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/33.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément[Aldous, Broder 90][Wilson 97]
![Page 34: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/34.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément[Aldous, Broder 90][Wilson 97]
![Page 35: L’algorithme de Kandel et al. pour la génération de séquences génomiques aléatoires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062800/5681420d550346895dae08db/html5/thumbnails/35.jpg)
AAC ACG CGA TCG
GTG CGT GAC CTC
TGC GCG CGC GCT
Génération en fréquences exactes
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément[Aldous, Broder 90][Wilson 97]
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Génération en fréquences exactes
Engendrer un arbre couvrant aléatoire uniformément[Aldous, Broder 90][Wilson 97]
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…
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