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LE PORFIRIE
Sono malattie legate alla mancanza di uno degli enzimi che convertono l’acido δ amminolevulinico (ALA) nell’eme
L’eme entra nella costituzione di: emoglobina e mioglobina, citocromi, perossidasi e catalasi. Le protoporfirine sono molecole fluorescenti
Le porfirie sono classificate in eritroidi o epatiche a seconda della sede anatomica maggiormente colpita
Re Giorgio III
Mary Stuart
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Nelle porfirine i sostituenti possono essere disposti in modo asimmetrico (porfirine III) o simmetrico (porfirine I)
La protoporfirina IX è di tipo III
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L’eme è una forma di ferro solubile biologicamente disponibile per il trasporto di elettroni. La presenza di doppi legami coniugati fa sì che esso assorba nell’UV e che sia fluorescente
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Eme nell’emoglobina
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Citocromo c
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Eme nella catalasi
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Spettro di assorbimento Spettro di fluorescenza
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La prima reazione della via metabolica che portaalla sintesi dell’eme
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Propionil CoA-----> Metilmalonil CoA----> Succinil CoA
CH3CH2C=OCoA
CH3CH-COOHC=OCoA
COOHCH2CH2C=OCoA
Biotina Vitamina B12
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Sintesi porfirinica (EME)
Cellule eritroidi 85%
Fegato 15%
Delta-ammino levulinico sintasi
Porfobiligeno sintasi
Porfobilinogeno deaminasi
Uroporfirinogeno cosintasi III
Uroporfirinogeno decarbossilasi
Coproporfirinogeno ossidasi
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Delta ALA Sintasi: 2 isoforme
mRNA della forma eritrocitaria
mRNA presente nelle altre cellule
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Anemia sideroblastica
Dovuta a mutazioni della forma eritrocitaria della ALA sintasi
Porta ad un accumulo di ferro nel mitocondrio pero’ la sintesidell’eme e’ difettosa
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Matrice mitocondrialecitosol
ComplessoChaperone-ALA sintasi
Trasportatore +proteasi
Chaperone +ATP
ALA sintasiAttiva(emivita 60 min)
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Sintesi dell’eme
La condensazione del succinilCoA e della glicina dà l’ -amino- -chetoadipato che viene decarbossilato a δ -aminolevulinato (ALA) dalla ALA sintasi, un enzima mitocondriale che costituisce la tappa limitante della via
Nel citosol 2 molecole di ALA vengono condensate dalla ALA deidratasi a dare il porfobilinogeno
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Sintesi dell’eme
2 molecole di porfobilinogeno condensano testa-coda, grazie alla uroporfobilinogeno sintasi, a dare l’anello tetrapirrolico
L’uroporfobilinogeno III viene decarbossilato a coproporfobilinogeno III che entra nel mitocondrio dove verrà convertito a protorfirinogeno III a protoporfirina IX e infine a eme
L’ultimo passaggio è l’introduzione dell’atomo di ferro ad opera della ferrochelatasi
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Shemin pathway• E’ la via di biosintesi dell’acido δ-aminolevulinico (ALA) degli
animali• La reazione è catalizzata dalla ALA sintasi che utilizza PLP
come cofattore, a partire da glicina e succinil CoA
Nelle piante, nei batteri e negli archea la sintesi parte dall’acido glutammico
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La δ -acido aminolevulinico sintasi è un omodimero
Ciascun monomero è costituito da 3 domini: il dominio centrale lega il PLP e contribuisce alla dimerizzazione
La proteina umana ha una similarità del 49% con quella cristallizzata
Mutazioni che alterano il folding, inattivano l’enzima e impediscono la dimerizzazione causano l’anemia sideroblastica
δ -acido amino levulinico sintasi di Rodobacter capsulatus
δ -acido aminolevulinico sintasi
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Il meccanismo di reazione comporta il legame delle due molecole di ALA in 2 siti distinti sull’enzima (sita A e sito P)
Ciascuna di esse forma una base di Schiff con un residuo di LysIl deficit di PGB sintasi causa una porfiria epatica acuta
ALA DEIDRATASI O PGB SINTASI
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ALA deidratasi (porfobilinogeno sintasi, PGB) da P. aeruginosa
Le PGB sono enzimi con masse molecolari di 280-300 kDa, costituite da 8 subunità
Ogni monomero ha un TIM barrel fold, un loop chiude il sito catalitico
Nel sito catalitico è presente un metallo che può essere Mg2+ o Zn2+
E’ molto sensibile all’inibizione da partedi metalli pesanti (avvelenamento da piombo)
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La PGB deaminasi e la uroporfilinogeno sintasi creano l’asimmetria della porfiria
La PGB deaminasi utilizza un cofattore legato covalentemente al sito attivo che deriva da 2 molecole di PGB. Mutazioni a livello di alcune Arg del sito attivo causano Porfiria acuta intermittente (AIP)
Mutazioni della sintasi danno la porfiria eritropoietica congenita (malattia di Gunther), caratterizzata dall’accumulo di uroporfirinogeno I che è tossico
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.
La decarbossilasi decarbossila i 4 gruppi acetato a gruppi metile del coproporfirinogeno III. Un deficit di uroporfirinogeno III decarbossilasi causa la porfiria cutanea tarda. L’enzima è un dimero, formato da due monomeri α/β barrel
La decarbossilazione successiva converte i gruppi propionici a gruppi vinilici dando il protoporfirinogeno IX ed è catalizzata dalla coproporfirinogeno III ossidasi, localizzata sul lato interno della membrana mitocondriale esterna
Un suo defict causa la coproporfiria ereditaria
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coproporfirinogeno III ossidasi da E. coli
L’enzima è un omodimero costituito da un foglietto centrale circondato da -eliche
Nel sito catalitico ci sono 4 residui conservati di His
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Gli ultimi due passaggi consistono in:
1. un’ossidazione del protoporfirinogeno IX a protoporfirina IX, catalizzata da un’ossidasi. L’enzima umano è una flavina dimerica che utilizza O2. il suo deficit causa la porfiria variegata
2. nell’inserzione del ferro ad opera della ferrochelatasi. Il Fe3+ ambientale deve essere ridotto per essere chelato
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Difetti a livello di ciascuno degli 7 enzimi della sintesi dell’eme sono causa di una forma di porfiria
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A livello subcellulare la biosintesi dell’eme si svolge in parte nel mitocondrio in parte nel citosol
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Nel 1913 H. Metz Beyer dimostrò che la malattia fotosensibile mutilante descritta 2 anni prima era dovuta alla presenza di un eccesso di porfirine
La luce UV fotoeccita le porfirine che allo stato di tripletto reagiscono con l’ossigeno molecolare generando il radicale dell’ossigeno che provoca vari danni
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I sintomi possono essere di 2 tipi:
1. Lesioni bollose – tipiche dei pazienti affetti da porfiria cutanea tarda (PCT) o da porfiria variegata (VP)
2. Fotosensibilità immediata – tipica dei pazienti affetti da porfiria eritropoietica (EP)
Le urine sono rosso scuro e fluorescenti
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Edema durante un attacco acuto di porfiria eritropoietica
Porfiria cutanea tarda
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Si conoscono 7 diverse porfirie:
1. Il deficit di ALA sintasi – causa l’anemia sideroblastica, malattia legata all’X
2. Il deficit di acido levulinico deidratasi (ADP) o plumboporfiria – dà una porfiria epatica acuta, a ereditarietà autosomica recessiva, con paralisi progressiva degli arti
3. La porfiria acuta intermittente (AIP) – dovuta al deficit di porfobilinogeno deaminasi; malattia autosomica dominante; tra sintomi dolore addominale, sintomi gastroenterici, deficit motori e sensoriali
4. La porfiria congenita (CP) o malattia di Gunther – dovuta a deficit di uroporfirinogeno III cosintasi. Sintomi: urine brune; fotosensibilizzazione cutanea, fluorescenza rossa dei denti; anemia. E’ l’unica porfiria esclusivamente eritrocitaria.
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5. La porfiria cutanea tarda (PCT) – è dovuta ad un deficit di uroporfilinogeno decarbossilasi. Sintomi: lesioni bollose sulle parti del corpo esposte alla luce; siderosi e cirrosi epatica
6. La coproporfiria ereditaria (HCP) – malattia autosomica dominante, dovuta a un deficit di coproporfirinogeno ossidasi, enzima mitocondriale. Sintomi neuroviscerali; tetraplegia e paralisi respiratoria; fotosensibilità cutanea
7. La porfiria variegata (VP) – malattia autosomica dominante, dovuta a deficit di protoporfirinogeno ossidasi. Variegata perché possono coesistere disturbi neuroviscerali e fotosensibilità
8. La protoporfiria eritropoietica (EP) – dovuta a deficit di ferrochetalasi, che causa accumulo di protoporfirine libere negli eritrociti, nelle feci e nel plasma. Sintomi: fotosensibilità e compromissione epatica
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I sintomi sono dovuti anche alla localizzazione dell’intermedio che si accumula
Le diverse porfirie hanno sintomi diversi (scottature, edema, vesciche) a seconda della solubilità dei diversi intermedi
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In presenta di un deficit ereditario non grave alcune porfirie possono essere scatenate da farmaci
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La porfiria cutanea tarda è spesso una malattia acquisita
Radicali liberi provocano la sintesi a livello epatico di un inibitore della uroporfilinogeno decarbossilasi. Consumo di alcool, assunzione di estrogeni e epatiti sono fattori scatenanti la malattia
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La PCT può essere causata anche da altri agenti epatotossici come l’esacloro benzene, un fungicida usato in Turchia negli anni ’50 per contrastare l’infezione da parte del fungo Tilledia foetida
La PCT presenta altri danni epatici: cirrosi, epatocarcinoma
La somministrazione di clorochina (che si lega all’uroporfirinogeno e ne favorisce l’escrezione) dà la remissione dei sintomi in circa 3 mesi
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Terapia
• La terapia è sintomatica (protezione dalle radiazioni UV)
• Nei casi gravi con interessamento epatico si può ricorrere al trapianto di fegato
• La somministrazione di eme (in forma solubile, arginato di emina) può dare sollievo ai sintomi
• Nelle forma scatenate da fattori ambientali, riduzione dell’assunzione di alcol, farmaci, estrogeni; diete ricche di carboidrati
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Tipo I inducibile dal substrato
Tipo II costitutivo
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![Page 49: LE PORFIRIE Sono malattie legate alla mancanza di uno degli enzimi che convertono lacido δ amminolevulinico (ALA) nelleme Leme entra nella costituzione](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062303/5542eb4f497959361e8be8b8/html5/thumbnails/49.jpg)
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Intossicazione da Pb
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Fonti ambientali
• Costruzione di condutture per scarichi urbani in aumento fino alla seconda guerra mondiale, poi sostituito con materie plastiche.
• Batterie• Additivo nelle benzine• Incenerimento dei rifiuti• Industrie metallurgicheNOTA BENE: Il Pb presente negli alimenti
deriva soprattutto da inquinamento ambientale
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Tossicità
• Assorbimento più elevato nei giovani• Bersagli primari i globuli rossi, poi il sistema
cardiovascolare, gastrointestinale, nervoso, riproduttivo e renale.
• Alcuni enzimi della via biosintetica dell’eme sono suscettibili all’intossicazione da Pb: eme sintetasi, -ALAD (deidrasi), ferrochelatasi, -ALAS (sintasi), uroporfirinogeno decarbossilasi e coproporfirinogeno ossidasi.
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TOSSICITÀ DEL PIOMBOManifestazioni della tossicità da piombo al variare delle concentrazioni ematiche di PB negli adulti e nei bambini
-ALA = -aminolevulinato.
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Biosintesi dell’eme
Ala-sintasi
Ala-deidrasi
Ferrochelatasi
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ALA deidrasi citoplasma•ALA deidrasi: ottamero ogni subunità lega 8 ioni Zn, 4 dei quali sono essenziali per l’attività; quando Pb si lega al posto dello Zn si ha inibizione enzimatica.
•I conseguenti alti livelli di ALA nel sangue sono responsabili dei disordini neurologici provocati dal Pb. ALA ha struttura simile a GABA (-aminobutirrico)
mitocondrio
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Test clinici
• Misura del Pb ematico (piombemia): il più specifico!!! • Misura della protoporfirina: dal momento che il Pb
inibisce la ALA-deidrasi e la ferrochelatasi si accumulano acido delta aminolevulinico e protoporfirina; valori di quest’ultima >35 g/dL ; Anche nelle anemie da carenza di Fe
• Misura della inibizione di ALA-deidrasi