Le syndrome de Klinefelter:données épidémiologiques et diagnostic génétique
Pr Jean Pierre SIFFROIService de Génétique et d’Embryologie médicales
Hôpital d’enfants Armand Trousseau, Paris
Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesiswithout A-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating HormoneHarry F. Klinefelter, Edward C. Reifenstein, Fuller Albright Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1942;2(11):615-627
Description de 9 patients présentant un hypogonadismeparticulier, débutant à l’adolescence et touchant principalementle compartiment tubulaire du testicule: petits testicules, aspermatogenèsegynécomastie bilatérale mais fonction Leydigienne normale ou peu diminuée,FSH augmentée
Nature 1949;163(4148):676-77
♂♀ ♀
Patient de 24 ans- Dysgénésie gonadique
- Gynécomastie- Petits testicules- Barbe pauvre
- Voix « haut perchée »
47 chromosomes!Deuxième aneuploïdie décrite chezl’Homme et publiée 5 jours après
la trisomie 21
La description du premier patient XXY a été faite sans référenceau syndrome clinique décrit par Klinefelter 17 ans auparavant
Quelle est la fréquence exacte du syndrome de Klinefelter,et/ou de la constitution chromosomique 47,XXY, homogène ou en mosaïque?
sachant que près des 2/3 d’entre eux ne sont jamais diagnostiqués….
Etudes assez anciennes sur des populations de nouveau-nés non sélectionnés
Auteurs Nombre d’enfants mâles
47,XXY Mosaïques Total
Jacobs PA et al., 1974 7849 9 (1/872) 2 (1/3924) 1/713
Hamerton JL et al., 1975 7176 6 (1/1196) 0 1/1196
Buckton KE et al., 1980 1983 5 (1/396) 1 (1/1983) 1/330
Hansteen IL et al., 1982 955 0 1 1/955
Nielsen J and Wohlert M, 1991
17872 21 (1/851) 7 (1/2553) 1/638
Maeda T et al., 1991 7608 7 (1/1086) 1 (1/7608) 1/951
Retenir une fréquence à la naissance comprise entre 1/500 et 1/1000
Et dans la population des hommes infertiles?
McLachlan RI and O’Bryan MK, JCEM 2010;95:1013-1024
- 3% dans une population d’hommes infertiles non sélectionnés- 10% dans une population d’hommes azoospermiques
Mécanismes chromosomiquesà l’origine du syndrome de Klinefelter
Dans 80% des cas, la présence d’un X surnuméraire est dueà une erreur de ségrégation pendant la méiose
chez l’un des deux parents
Erreurs en première division méiotique principalementPère – Mère: ≈ 50/50
46,XY
46,XX23,X
23,X
M1Erreur en méiose 1 paternelle
M2
24,XY22
24,XY24,XY
47,XXY23,X
23,X
46,XY
46,XX24,XX
22
M1Erreur en méiose 1 maternelle
M2
23,X23,Y
23,X23,X
47,XXY24,XX
22
46,XY
46,XX23,X
23,X
M1
M2Erreur en méiose 2
maternelle uniquement
23,Y23,X
23,Y23,Y
47,XXY22
23,X
46,XY
23,X
23,X
M1
M2Si erreur en méiose 2
paternelle: autres caryotypes
23,Y23,X
47,XYY ou47,XXX
23,X
23,X
24,YY2224,XX22
46,XY
23,X
23,X
M1
M2Si erreur en méiose 2
paternelle: autres caryotypes
23,Y23,X
45,X 23,X
23,X
24,YY2224,XX22
Dans 20% des cas, le caryotype montre une mosaïque comportant des cellules XXYen association avec une deuxième population cellulaire, le plus souvent XY
Accident post-zygotique
Le % de cellules anormales varie d’un tissu à un autre selon la destinéeembryologique (gonades?) des cellules atteintes et leur pouvoir de prolifération
L’origine parentale du chromosome X surnuméraireinfluence t-elle le phénotype?
A priori, non!Pas de différence significative dans:
ü les mesures anthropométriques, dont le volume testiculaire et la longueur du pénisü le bilan hormonal
ü les troubles du comportementü le développement moteur et cognitif
Par contre, le nombre de triplets CAG dans la séquence du gène AR semble inversement corrélé à la longueur du pénis
(organe très androgéno-dépendant et efficacité du récepteur aux androgènesinversement proportionnelle au nombre de triplets CAG)
Mais il existe des données contradictoires…
Un moyen de diagnostic facile et ancien:la mise en évidence d’un corpuscule de Barr dans les noyaux en interphase
= présence d’un chromosome X inactivé (si n ≥ 2)
Photo Marie France Portnoï
Diagnostic biologique du syndrome de Klinefelter
Problème: chez une femme, le % de noyaux montrant un corpuscule de Barrn’est jamais de 100% mais plutôt autour de 30%
Difficulté d’interprétation dans les formes en mosaïque
Y
X
X
Seule l’établissement du caryotype donne le diagnosticdans un délai court et pour un coût raisonnable
XcenXcen
Ycen
Le diagnostic cytogénétique doit être complété par une étude en FISH,non pas pour confirmer le caryotype par une autre technique
mais pour rechercher et chiffrer une éventuelle mosaïque: +++ pour la prise en charge
Technique BoBs (BACs on Beads)=ADN de patient comparé à des ADNs témoinsd’une femme (rouge) et d’un homme (bleu)
Autant d’X qu’une femme
Autant d’Y qu’un homme
Plus d’Xqu’un homme
Plus d’Y qu’une femme
Technique moléculaire (ADN et non pas cellules vivantes), rapide,avec possibilité de travailler en série.
Inconvénient: diagnostic des mosaïques
Xcen
XcenSRY
Certains hommes avec uneazoospermie ont aussi deux
chromosomes X maisune partie de l’Y seulement
Hommes XX, SRY+(Translocation de la partie terminale
de l’Y sur l’extrémité de l’X)
Malformations génitales rares (si SRY+)Phénotype clinique et testiculaireproche du syndrome de Klinefeltermais petite taille (taille des femmes)
Merci de votre attention