Download - Lečenje i kontrola bronhijalne astme
Prof. dr Zorica LazićFakultet medicinskih nauka, Univerzitet u KragujevcuKlinika za pulmologiju,Klinički centar,Kragujevac
Hronična Hronična inflamacija inflamacija disajnih putevadisajnih puteva
HHiperreaktivnostiperreaktivnost disajdisajnnih putevaih puteva ReverzibilnaReverzibilna opstrukcija opstrukcija
Ponavljene epizode vizinga, osećaja Ponavljene epizode vizinga, osećaja nedostatka vazduha, teskobe u grudima nedostatka vazduha, teskobe u grudima i kašalji kašalj
Karakteristike astmeKarakteristike astmeKarakteristike astmeKarakteristike astme
1970s–1980s
Bronhokonstrikcija
(Spirometrija)
1980s–1990s
Inflamacija(PC20, Inflam ćelije, FeNO)
1990s–2000s
Remodelovanje
Smanjiti simptome
Prevenirati simptomePrvenirati napade
Prevenirati remodelovanje
Prevenirati simptomePrvenirati napade
Bronhijalna Hiperreaktivnost
Trajna opstrukcijaSimptomi
Uvodjenje antiasmatskih lekova
PotpunakontrolaPotpunakontrola
GINA
velika upotreba SABA
isoprenalin 1940
salbutamol 19681975
1980povećanje upotrebe IKS
1985
1990
LABA
fiksna kombinacija IKS/LABA
19951997
LTRA
2004
bronhospazam inflamacija remodelovanje
Anti-IgEAnti IL-4,5
Novi IKS
IKS 1972Beklometazon dipropionat
Hronična inflamacijaHronična inflamacija
StruStrukturne promenekturne promene
AAkutna inflamacijakutna inflamacija
SteroidSteroidni ni odgovorodgovor
VremeVreme
InflamInflamacija u astmiacija u astmi
Steroidi to mogu sprečiti
KonceptMinimalMinimalnenePerPerzzistentistentneneinflaminflamacijeacije
SSimptomimptomii
Simptomi astme
Inflamacijadisajnih puteva
Kontrolišemo simptome, Kontrolišemo simptome, da li i inflamaciju ?da li i inflamaciju ?
Terapija zasnovana na broju eozinofila u sputumu bila je uspešnija (manje egzacerbacija) u poređenju sa terapijom koja se bazirala na simptomima i preporukama BTS
Green RH et al Lancet 2002;360:1715–1721.
Inflamatorni markeri kao terapijski Inflamatorni markeri kao terapijski vodiči vodiči (eozinofili u sputumu)(eozinofili u sputumu)
Egzacerbacije
120
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Meseci
BTS terapija (n=37)
Terapija zasnovana na nalazu sputuma (n=37)
Održanja eozinofilia 1-3% sa najmanjom dozom antiiinflamatornog leka< 1% prekid terapije; >3% veće doze antiinflamatornog leka Steroidi per os 24 vs. 73 (p = 0,008) Hospitalizacija zbog egzacerbacije (1 vs. 6; p = 0,047)
35 vs. 109 p = 0,01
Supresija inflamacije
Prekidanje akutnog napada
Prevencija novih napada
Inhalacioni kortikosteroidi (IKS)Antileukotrijeni (LTRA)Dugo delujući β2 agonisti (LABA)Sporooslobađajući teofilinOralni kortikosteroid (najniža doza)Anti-IgE
β2 agonisti kratkog dejstva
Bez dnevnih simptoma (ili minimalno*)
Bez ograničenja aktivnosti
Bez noćnih simptoma
Bez (ili minimalna) potrebe za lekovima
za otklanjanje simptoma
Normalna funkcija pluća
Bez egzacerbacija
Cilj lečenja astme je postizanje kontrole
*minimalno = dva puta nedeljno ili ređe
Pokazatelji Kontrolisana(sve od sledećeg)
Delimično kontrolisana
(jedan od pokazatelja u
bilo kojoj nedelji)
Nekontrolisana
Dnevni simptomi Nema (≤ 2x nedeljno)
> 2 x nedeljno
Tri ili više pokazatelja delimično
kontrolisane astme u toku
bilo koje nedelje
Ograničena aktivnost Nema Neka
Noćni simptomi/buđenje
Nema Neki
Potreba za lekovima za otklanjanje simptoma/hitno lečenje
Nema (≤ 2x nedeljno)
> 2 x nedeljno
Plućna funkcija (PEF ili FEV1)
Normalna<80% predviđenog ili
najbolje lične (ako se zna)
Egzacerbacije NemaJedna ili više/ godišnje
Bilo koje nedelje ‡
Korak 1 Korak 2 Korak 3 Korak 4 Korak 5
Edukacija
Po potrebi brzode- lujući β2-agonist
Po potrebi brzodelujući β2-agonist
Izaberi jedan Izaberi jednuDodati jedan
ili više Dodati jedan
ili oba
Niska doza IKS
Niska doza IKS plus dugodelujući
β2-agonist
Srednja ili visoka doza IKS plus dugodelujući
β2-agonist
Oralni kortikosteroid (najniža doza)
Opcije lekova za kontrolu
Modifikatori leukotriena**
Srednja ili visoka doza IKS
Modifikatori leukotriena
Lečenje saAnti-IgE
Niska doza IKS plus modifikator leukotriena
Sporooslobađajući teofilin
Niska doza IKS plus sporooslobađajući
teofilin
Smanjiti PovećatiStepenast pristup
inhalacioni kortikosteroidi
Zlatni standard
u Astmi
Kod svih oblika perzistentne astme
Maksimalna korist/minimalni rizik
U kombinaciji sa drugim lekovima
Modifikatori leukotriena, dugodelujući beta 2 agonisti ...)
primeniti najmanju dozu
Suprimiraju inflamatorni odgovor◦ Smanjuju infiltraciju i aktivnost inflamatornih ćelija ◦ Smanjuju edem mukoze disajnih puteva◦ Smanjuju sintezu i oslobadjanje inflamatornih medijatora
Suprimiranjem inflamacije redukuju BHR
GM-CSFGM-CSF IL-8IL-8 eotaxineotaxin
acetilacija acetilacija histonahistona
InflamInflamatorni stumulusiatorni stumulusi
Nepušači
NF-NF-B B
GRGR
HDAC2HDAC2
acetilacija histonaacetilacija histona
KortikosteroidiKortikosteroidi
SteroidSteroidniniodgovorodgovor
Kortikosteroidi - supresija inflamacije
Duvanski dimDuvanski dim
OOksidativni stresksidativni stres
acetilacija histonaacetilacija histona
PeroxynitritePeroxynitrite
Pušači
HDAC2HDAC2
NF-NF-B B
GM-CSFGM-CSF IL-8IL-8 eotaxineotaxin
rezistencija rezistencija na steroidena steroide
GM-CSFGM-CSFIL-8IL-8eotaxineotaxin
Rezistencija kod pušača sa astmom
Efekti kortikosteroida u astmi
• Redukuju težinu simptoma astme
• Popravljaju plućnu funkciju
• Redukuju primenu SABA
• Redukuju egzacerbacije/ hospitalizacije/ mortalitet
• Usporavaju pogoršanje plućne funkcije
• Mogu prevenirati remodelovanje disajnih puteva
• Popravljaju kvalitet života
Bez noćnih
simptoma
Dani
% p
ob
oljšan
je
100%
PEFFEV1
BHR
GodineMeseciNedelje
Bez primene SABA
…….Egzacerbacije……
Lekovi za kontrolu astme
Stalna potreba za korišćenjem lekova za brzo otklanjanje
simptoma je znak da inflamacija nije pod kontrolom
Suissa S et al., N Engl J Med 2000;343:332-336
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5R
ate
rati
o f
or
death
fr
om
asth
ma
No. of canisters of inhaledcorticosteroids per year
IKS smanju smrtnost u astmi
ERS/ATS Joint Course on Basics in Asthma – Oslo June 8-10 2005
Stepen smrtnosti zbog astme bio je 2.25 puta viši ukoliko IKS nisu korišćeni.
Stepen smrtnosti smanivao se za 21% sa svakim dodatnim kanisteron IKS upotrebljenim tokom godine
Redovna primena redukujerizik 4 puta
Manje od 50% pacijenata koristi inhalacione
kortikosteroide.
*IKS – Inhalacioni kortikosteroidi
45%
21% 18%13%
9%
50
40
30
20
10
0
Since being diagnosed with asthma, have you ever switched from one asthma medication to another or discontinued an asthma medication because…? Base: Currently or Has Ever Used Asthma Medication (Patients)
Razlozi da bolesnici sami promene ili prekinu terapiju
Sao
pšte
na in
cide
nca
(%)
Prestanak tegoba
Osetili neželjene efekte
Zabrinutost zbog mogućuh neželjenih efekata
Lek je bio previše skup
Lek nezgodan za uzimanje
Inflamacija disajnih puteva perzistira uprkos primene IKS
Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16.
20,00010,000
1,000
100
10
1
Eozinofili 103/gsputum
Kontrolna grupa
Blaga i srednje teška
IKSmala doza
(n=10)
IKSvisoka doza
(n=15)
OKS(n=10)
OKS ± IKS(n=7)
teška astma
p<0.01
p<0.001
p<0.001
p<0.01Klinička studija 74 bolesnika
Zašto se inflamacija održava i pored primene IKS?
Inhibicija steroid-
senzitivnih medijatora
LTRA
The slide represents an artistic rendition.Adapted from Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27;
Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999;245:205–227; Price DB et al Thorax 2003;58:211–216.
IKS
Blokada efekta
leukotrijena
Cisteinil leukotrijeniSteroid-senzitivni
medijatori(npr. citokini)
Korak 1 Korak 2 Korak 3 Korak 4 Korak 5
Edukacija
Po potrebi brzode- lujući β2-agonist
Po potrebi brzodelujući β2-agonist
Izaberi jedan Izaberi jednuDodati jedan
ili više Dodati jedan
ili oba
Niska doza IKS
Niska doza IKS plus dugodelujući
β2-agonist
Srednja ili visoka doza IKS plus dugodelujući
β2-agonist
Oralni kortikosteroid (najniža doza)
Opcije lekova za kontrolu
Modifikatori leukotriena**
Srednja ili visoka doza IKS
Modifikatori leukotriena
Lečenje saAnti-IgE
Niska doza IKS plus modifikator leukotriena
Sporooslobađajući teofilin
Niska doza IKS plus sporooslobađajući
teofilin
Smanjiti PovećatiStepenast pristup
Za odrasle i adolescente, primeniti nisku dozu inhalacionih kortikosteroida sa inhalacionim
dugodelujućim β2-agonistom u fiksnoj kombinaciji
ili odvojene komponente (Kategorija A)
Inhalacija dugodelujućeg β2-agonista se ne sme
koristiti kao monoterapija
Korak 3 – Lek za otklanjanje simptomaplus jedan ili dva za kontrolu
Lečenje za postizanje kontrole astme
Kombinacija IKS + LABA
++
++
KortikosteroidKortikosteroid ββ22-agonist-agonist
ββ22-adrenoreceptor-adrenoreceptor
BronhodilatacijaBronhodilatacijaAntiinflamacijski efekatAntiinflamacijski efekat
GlukokortikoidniGlukokortikoidnireceptorreceptor
Fiksna kombinacija ICS+LABA deluje efikasnije nego istovremena primena pojedinačnih lekova koji čine tu fiksnu kombinaciju (ev.A).
Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška
Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje
Brzo delujući bronhodilatator SABA po potrebi
Niske Umerene Visoke
Inhalacioni kortikosteroidi
Dodatna terapija
OKS
Prilagodjavanje te
rapijeSABA po potrebi
Postepeno povećanje IKS
Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška
Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje
Brzo delujući bronhodilatator SABA p.p.
Niske Umerene Visoke
Inhalacioni kortikosteroidi
Dodatna terapija
OKS
Prilagodjavanje te
rapije
SABA ili ICS/formoterol p.p.
fiksna kombinacija IKS/formoteroli za kontrolu i za otklanjanje simptoma
SMARTMART
SABA umesto fiksne kombinacije IKS/LABA kao reliever se preporučuje kod bolesnika sa blagom astmom koji su na monoterapiji IKS.
Kod bolesnika starijih od 12 godina sa umereno teškom astmom koja je nekontrolisana primenom fiksne kombinacije IKS/LABA , preporučuje se primena fiksne kombinacije budesonid/formoterol kao lek za otklanjanje simptoma u istoj dozi koja se primenjuje za postizanje kontrole
Preporuka
’’09.09.
Inhalator u kome se nalazi kombinacija formoterola i budesonida može da se koristi i za brzo olakšanje disanja i za kontrolisanje bolesti.
Pokazano je da ovo rezultira redukcijom egzacerbacija i poboljšanjem kontrole astme odraslih i adolescenta malim dozama lekova. (DOKAZ A)
Vizing
FEV1
Dispneja
Kašalj
Upotreba SABA
PEF varijabilnost
Dobra kontrola
Loša
kontrola
Patients with poorly controlled asthma
Patients with well-controlled asthma
Kontrola astme nije zadovoljavajućaKontrola astme nije zadovoljavajuća
Eur Resp Rev 2012
58% ima noćna buđenja najmanje jednom nedeljno
70% ima nedostatak daha više nego 3–6 puta nedeljno
80% koristi lekove za otklanjanje simptoma najmanje 2–3 puta nedeljno
Desfougeres JL et al. Accepted. ERS 2007
9 od 10 pacijenata veruje da je normalno što im astma ometa svakodnevni život
Bellamy D et al. Prim Care Respir J, 2005; 14: 252-258
Gde je problem? Pogrešna dijagnoza
Neadekvatna procenaLoša saradnja
Neadekvatna promena terapije.
Neredovna kontrola
Varijabilan Većina inhalatora ne stiže do
malih disajnih puteva
Mali disajni putevi značajni u patogenezi astme
Teško se procenjuju
< 2mm
Karakteristike aerosola
Veličina česticaGustina
LipofilnostHigroskopnost
Karakteristike pacijenata
Težina bolestiVrsta inhalatora
Inhalacioni manevarInspirijumski volumeninspirijumski protok
Zadržan dah
1. Leach CL et al. Chest 2002;122:510-516.2. Newman S et al. Respir Med 2006;100:375-384.3. Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497-504.
Veličina čestica: 6µm 3µm 1.5µm
Ukupna plućna depozicija: 46% 51% 56.3%
Depozicija u malim dis. put.: 24.6% 34.3% 43.9%
MMAD (µm) 3
(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)
ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group
MMAD (µm) 3 2
(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)
ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group
MMAD (µm) 3 2 1.5
(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)
ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group
generacije
0
1
2
3
4
5
15
23
Adcock I.M. et al; Am J Respir Crit Care Med 1996;154:771-82
Alveole Vaskularni endotel Vaskularni glatki mišići Epitel disajnih puteva Inflamatorne ćelije
Courtesy ITW – Dutch Inhalation Technology Working Group
Generacije
0
1
2
3
4
5
15
23
(Barnes PJ, Nature 1982:299;444)
Glatki mišići disajnih puteva
Epitelne ćeije
Vaskularni endotel i glatki mišići
Presinaptički završeci
Inflamatorne ćelije (eoz, limfocit, mastociti makrofagi)
ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group
Proceniti kontrolu astme Lečiti do postizanja kontrole Pratiti radi održavanja kontrole
Proceniti, lečiti i pratiti prema stepenu kontrole astme, a ne stepenu težine
GINA 2006 (www.ginasthama.org)