![Page 1: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/1.jpg)
L’effetto tossico di uno xenobioticoL’effetto tossico di uno xenobiotico
dipende dalla concentrazione chedipende dalla concentrazione che
raggiunge a livello degliraggiunge a livello degli
organi bersaglioorgani bersaglio
![Page 2: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/2.jpg)
lungs fat
bone tissuesoft tissues
otherorgans
kidneys
urinedegradationby enzymes
liver
extracellularfluid
stomach
intestine
bile
feces
blood
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Perfusione Perfusione dei vari organidei vari organi(ml min.(ml min.-1-1 kg kg-1-1))
ee
% di peso % di peso corporeocorporeo
lungs 1%
heart 8%
cardiac muscle 0,4%
kidneys 0,3%
brain 2%
stomach,intestine, liver,spleen 3,5%
skin 7%
skeletal muscles 43%
adipose tissue 15%
connettive tissue 7%
800
4500
550
750
40-50
20-60
10
10
![Page 4: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/4.jpg)
spazio interstiziale
spazio intravascolare
spazio intracellulare
vaso sanguigno cellula tissutale
![Page 5: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/5.jpg)
Struttura dei capillari in vari distrettiStruttura dei capillari in vari distretti
fegatofegatomilzamilza
renireni mucosa mucosa gastro-intest. gastro-intest.
muscolo muscolo cervellocervellomidollo midollo spinalespinale
![Page 6: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/6.jpg)
BARRIEREBARRIERE
anche placentare, oculare, testicolareanche placentare, oculare, testicolare
ematoencefalica:ematoencefalica:
![Page 7: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/7.jpg)
L’assorbimento di una sostanza L’assorbimento di una sostanza dipende dalla sua capacità di dipende dalla sua capacità di
attraversare attraversare membrane semi-permeabilimembrane semi-permeabili
![Page 8: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/8.jpg)
Esempio di membrana biologicaEsempio di membrana biologica
cellula
spazio interstiziale
![Page 9: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/9.jpg)
Passaggio attraverso le Passaggio attraverso le membrane:membrane:
endocitosiendocitosi
trasporto attivotrasporto attivo
diffusione facilitatadiffusione facilitata
filtrazionefiltrazione
diffusione passivadiffusione passiva
![Page 10: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/10.jpg)
Diffusione passiva:Diffusione passiva:
- - via più comune di assorbimentovia più comune di assorbimento
- - nonnon substrato specifica substrato specifica
- dipende da:- dipende da:• gradiente di gradiente di concentrazione concentrazione (legge di Fick)(legge di Fick)
• lipofilia/grado di lipofilia/grado di ionizzazione ionizzazione (equazione di (equazione di
Henderson-HasselbachHenderson-Hasselbach
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Filtrazione:Filtrazione:
- - di scarsa importanza in tossicologiadi scarsa importanza in tossicologia
- - nonnon substrato specifica substrato specifica
- dipende da:- dipende da:
dimensionedimensione
idrofiliaidrofilia
![Page 12: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/12.jpg)
Diffusione facilitata:Diffusione facilitata:
- - implica un “carrier”implica un “carrier”
- substrato specifica- substrato specifica
- saturabile- saturabile
- - nonnon comporta dispendio di energia comporta dispendio di energia
- - nonnon può essere inibita da veleni può essere inibita da veleni
metabolicimetabolici
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Trasporto attivo:Trasporto attivo:
- implica un “carrier”- implica un “carrier”
- substrato specifico- substrato specifico
- saturabile- saturabile
- comporta dispendio di energia- comporta dispendio di energia
- può essere inibito da veleni metabolici- può essere inibito da veleni metabolici
![Page 14: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/14.jpg)
Endocitosi:Endocitosi:
fagocitosifagocitosi pinocitosipinocitosi
![Page 15: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/15.jpg)
Vie di assorbimento:Vie di assorbimento:
Tratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale
Tratto respiratorio Tratto respiratorio
CuteCute
![Page 16: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/16.jpg)
Tratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale
• diffusione passivadiffusione passiva
• trasporto mediato da trasporto mediato da
carrier carrier
• pinocitosipinocitosi
effetto di primo passaggioeffetto di primo passaggio
![Page 17: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/17.jpg)
Tratto respiratorioTratto respiratorio
diffusione passivadiffusione passiva
filtrazione filtrazione
fagocitosifagocitosi
![Page 18: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/19.jpg)
CuteCute
![Page 20: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/20.jpg)
CuteCute
diffusione passivadiffusione passiva
filtrazione filtrazione
![Page 21: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/21.jpg)
DistribuzioneDistribuzione
liquidi extracellulariliquidi extracellulari
liquidi intra + extracellulariliquidi intra + extracellulari
compart. acquoso + lipidicocompart. acquoso + lipidico
![Page 22: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/22.jpg)
Vol. apparente di distribuzioneVol. apparente di distribuzione
QQtt = V C = V Ctt
QQtt = quant. di sost. al tempo t = quant. di sost. al tempo t
CCtt = conc. plasmatica al tempo t = conc. plasmatica al tempo t
![Page 23: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/23.jpg)
dieldrina 1 26.3 3.32 -- 158 --
piombo 1 1.7 1.1 6.6 -- 77
sangue
fegato
cervello
reni
tess. a
dip.
ossaXenobio
tico
Livelli relativi in sangue e tessuti dopo esposizione a dieldrina e piombo
![Page 24: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/24.jpg)
Legame alle proteine plasmaticheLegame alle proteine plasmatiche
[R] [X] [R] [X] = Kd= Kd
[RX] [RX]
Fattori che influenzano il legame alle Fattori che influenzano il legame alle proteine plasmaticheproteine plasmatiche::
pH, temperatura, presenza di altre molecole pH, temperatura, presenza di altre molecole con affinità di legamecon affinità di legame
![Page 25: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/25.jpg)
Emivita biologicaEmivita biologicaTempo necessario affinché la quantità di Tempo necessario affinché la quantità di
farmaco nell’organismo si riduca della metàfarmaco nell’organismo si riduca della metà
CCtt = C = C00 * e * e-kt-kt
CCtt = conc. plasmatica al tempo t = conc. plasmatica al tempo t
CC00 = conc. iniziale al tempo zero = conc. iniziale al tempo zero
per Cper Ctt = 0,5 * C = 0,5 * C00::
tt1/21/2 = 0,693/ K = 0,693/ Kelel
![Page 26: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/26.jpg)
Eliminazione di uno xenobiotico Eliminazione di uno xenobiotico è risultato di: è risultato di:
biotrasformazionebiotrasformazione
escrezioneescrezione
![Page 27: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/27.jpg)
Clearance totaleClearance totale
volume di sangue purificato dallo volume di sangue purificato dallo
xenobiotico nell’unità di tempoxenobiotico nell’unità di tempo
ClCltt = K = Kelel * V * Vdd
KKelel = costante di eliminazione = costante di eliminazione
VVdd = volume apparente di distribuzione = volume apparente di distribuzione
![Page 28: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/28.jpg)
Escrezione renale: Escrezione renale:
• filtrazione glomerularefiltrazione glomerulareselettività data solo dal P.M.selettività data solo dal P.M.
• secrezione tubularesecrezione tubularesist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o sist. di trasporto a bassa specificità (per acidi o per basi)per basi)
• riassorbimento tubulareriassorbimento tubularesist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici)sist. di trasporto specifici (raro per xenobiotici)o diffusione passivao diffusione passiva
![Page 29: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/29.jpg)
Esempi di escrezione renale di xenobioticiEsempi di escrezione renale di xenobiotici
a solo filtrazione (mol. piccole, idrofile, ionizzate a pH 6)b filtrazione e riassorbimento (mol. piccole, lipofile,
non ionizzate a pH 6)c filtrazione e secrezione (acidi e basi organiche idrofile,
ionizzate a pH 6)d flitrazione secrezione e riassorbimento (acidi e basi organiche
lipofile, poco ionizzate a pH 6
![Page 30: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/30.jpg)
Escrezione biliareEscrezione biliare
significativa per molecole significativa per molecole polari con massa molecolare polari con massa molecolare > 300 Da (generalmente > 300 Da (generalmente composti coniugati)composti coniugati)
sistemi di trasporto attivosistemi di trasporto attivo
![Page 31: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/31.jpg)
bifenile
monoclorobifenile
diclorobifenile
pentaclorobifenile
154
188
223
326
80
50
34
11
20
50
66
89
massa mol. urine feciXenobiotico
Correlazione tra massa molecolare e via di escrezione (ratti)
esaclorobifenile 361 1 99
% di escrezione
![Page 32: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/32.jpg)
Destino delle sostanze Destino delle sostanze escrete con la bileescrete con la bile
escrezione con le feciescrezione con le feci
riassorbimentoriassorbimento conversione enzimatica e conversione enzimatica e riassorbimentoriassorbimento
![Page 33: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/33.jpg)
Ricircolo enteroepaticoRicircolo enteroepatico
![Page 34: L’effetto tossico di uno xenobiotico dipende dalla concentrazione che raggiunge a livello degli organi bersaglio](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062404/5542eb72497959361e8d9a9b/html5/thumbnails/34.jpg)
Altre vie di escrezioneAltre vie di escrezione
polmonarepolmonare
fecalefecale
con sudore o salivacon sudore o saliva
capelli, unghie, pellecapelli, unghie, pelle
latte, placentalatte, placenta