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LES MEDICAMENTSRADIOPHARMACEUTIQUES
DEFINITIONS-CLASSIFICATIONS
RADIOPH ARMACIE
SCMN-PURPAN
M. TAFANI
IFMEM 2004
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INTRODUCTION
CADRE REGLEMENTAIREDEFINITIONS : Médicament-Médicament RP
Loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992Décret n°2000-1316 du 26 décembre 2000Bonnes Pratiques de Préparations à l’Hôpital
UTILISATIONS MEDICALES DES RI
CLASSIFICATIONS DESRADIOPHARMACEUTIQUES
RADIOISOTOPE UTILISECAS DES RP TECHNETIESCAS DES EMETTEURS +
MODE DE LOCALISATIONRP DE TYPE PASSIFRP DE RYPE ACTIF
CLINIQUE
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PRINCIPALES TECHNIQUESD’IMAGERIE MEDICALEPlace de la scintigraphie
IMAGERIE AVEC R.I. SANS R.I.
Imagerie par transmission:
• Echographie• Radiographie
• Scanner• Endoscopie
Imagerie par émission:
• Scintigraphie • IRM
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Les médicaments Les médicaments radiopharmaceutiquesradiopharmaceutiquesDouble réglementationDouble réglementation
Loi du 8 décembre 1992Loi du 8 décembre 1992
Article L-5121-1 du CSPArticle L-5121-1 du CSP
Liste I des substances vénéneusesListe I des substances vénéneuses
Article L5126-5Article L5126-5
Arrêté mars 1974 (R 5234)Arrêté mars 1974 (R 5234) autorisationautorisationindividuelleindividuelle àà un médecin un médecin « « de de détenirdétenir et utiliser à des fins médicales et utiliser à des fins médicales
des REA en sources non scelléesdes REA en sources non scellées »»
MEDICAMENT REA
N° CIREA -Agrément IRSNN° CIREA -Agrément IRSNMonopole pharmaceutiqueMonopole pharmaceutique
« Un médicament est une substance ou une composition qui possède des propriétés curatives oupréventives à l’égard des maladies humaines ou animales ainsi que tout produit pouvant êtreadministré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger oumodifier leurs fonctions organiques « (CSP Livre V)
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TROUSSE
MEDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE
PRECURSEUR
GENERATEUR
Loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992(article L. 5121-1 du CSP)
+
( vecteur ) ( marqueur )
( traceur )
= tout médicament qui, lorsqu ’il est prêt à l ’emploi, contient un ouplusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à desfins médicales.
Tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à laproduction d’un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toutautre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique
Toute préparation qui doit être reconstituéeou combinée avec des radionucléides dans leproduit radiopharmaceutique final
Tout autre radionucléide produit pour lemarquage radioactif d’une autre substanceavant administration
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Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.
Installation et fonctionnement(R. 5104-15)
approvisionnement, gestion et dispensation desproduits du monopole pharmaceutique dont font partie :
3 missions de base
réalisation des préparations magistrales
division des produits officinaux
TROUSSES
MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES
PRECURSEURS
GENERATEURS
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Installation et fonctionnement(Article R. 5104-15)
5 missions
soumises à autorisation
réalisation des préparations hospitalières
réalisation des préparations pour essais cliniques
délivrance des aliments diététiques
stérilisation des dispositifs médicaux
préparation des médicaments radiopharmaceutiques
Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.
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QUALITE PHARMACEUTIQUE pour toutes les préparations
Les P.U.I doivent fonctionner conformément auxBonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière (BPPH)
Ligne directrice particulière des BPPH
PRÉPARATIONS RADIOPHARMACEUTIQUES
( personnel, locaux, matériel, préparation, contrôle,
gestion des déchets, gestion des anomalies…)
Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.
Installation et fonctionnement(Article R. 5104-20)
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Dossier de demande d’ AUTORISATION
(R. 5104-21)
Pour chaque activité envisagée
moyens spécifiques pour les accomplir
Décret n°2000-1316 relatif aux P.U.I.
Quels sont les locaux et équipements affectés àcette activité ?
Quels personnels participent à son fonctionnement ?
Quels systèmes d’information ?
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De la découverte de la radioactivitéDe la découverte de la radioactivitéà la médecine nucléaire ...à la médecine nucléaire ...
•• 1896 1896 : : H. Becquerel radioactivité naturelle
•• 19341934 : : F. et I. Joliot radioactivité artificielle
•• 19391939 : : E. Segré technétium-99m
MEDECINE NUCLEAIREMEDECINE NUCLEAIRE
Diagnostic ThérapeutiqueDiagnostic Thérapeutique
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Les médicaments Les médicaments radiopharmaceutiquesradiopharmaceutiques(RP)(RP)
1913 Radium1913 Radium1940 Phosphore 321940 Phosphore 321942 Iode 1311942 Iode 1311954 Colloïdes1954 Colloïdes1971 1971 PolyphosphatePolyphosphate 99m99m TcTc19801980
DTPADTPADMSADMSAAC*AC*MIBIMIBIHMPAOHMPAOIBZMIBZMFDGFDG
2000 Molécules spécifiques2000 Molécules spécifiquesDatScanDatScan,,PeptidesPeptidesAntiAnti-sens-sens
IONS
Molécules complexes
Molécules Complexité
Spécificité croissantes
Imagerie anatomique
Imagerie fonctionnelle
Imagerie métabolique
« moléculaire »
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CLASSIFICATION DES RPSELON LE RADIONUCLEIDE
Radionucléide provenant d’un générateur
Fission67 h99Mo140
(90)
TI6 h99mTc
ProductionParent
t1/2Parent
Parent (Kev)
Abondance(%)
Mode dedécroissance
T1/2Nucléide
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Radionucléides à t1/2 longue
68 Zn(p,2n) 67 Ga93-184
300-393
EC (100)78 h67 Ga
111Cd(p,n) 111 In171, 245EC (100)67,4 h111 In
203Tl(P,3n) 201 Tl167
RX( 69, 83)
EC (100)72,98 h201 Tl
124 Xe(p,2n) 123 I159EC (100)13,2 h123I
Production (Kev)DécroissancePériodeNucléide
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Radionucléides à t1/2 longue
185Re(n, )186Re137- (92)
EC (8)
3,8 j186 Re
235U(n,f) 133 Xe81- (100)5,3 j133 Xe
235U(n,f) 131 I284 à 521- (100)8,0 j131 I
50 Cr(p, ) 51Cr320EC (100)27,7 151Cr
Production (Kev)DécroissancePériodeNucléide
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Les principales spécialités RPLes principales spécialités RP
•• Radioéléments prêts à lRadioéléments prêts à l ’’emploiemploi
Diagnostic Diagnostic ThérapeutiqueThérapeutique201201Tl, Tl, 5151Cr, Cr, 6767GaGa 131131II
•• GénérateursGénérateurs 99 99Mo/Mo/99m99mTc,Tc, 81 81Rb/Rb/81m81mKrKr
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RADIOPHARMACEUTIQUESTechnétium
• Représentation:99mTc
• Modalités d'obtention:– Générateur– Radionucléide parent:
99Mo
GENERATEUR ELUMATIC III
1- Capsule métallique 2- Colonne de verre
3- Alumine 4- Filtre
5- Capsule métallique 6- Blindage de plomb
7- Soluté physiologique8- Flacon d’élution
99mTc
99Tc
= 140 keV
T = 6 h
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RADIOPHARMACEUTIQUESpréparations technétiées
NOM
CHIMIQUE/DCI
NOM COMMERCIAL PRINCIPALES INDICATI ONS
Sulfure de
rhénium
colloïdal
NANOCIS
(Cis Bio
International)
-Lymphographies
Phytate de
sodium
HEPATOCIS
(Cis Bio
International)
-Exploration morpholo gique du
foie (mise en évidenc e des
tumeurs bénignes ou malignes du
foie; explorations des
hépatomégalies)
-Scintigraphies pulmo naires de
ventilation (aérosol)
Hydroxyméthylè
ne-
diphosphonate
de sodium
(HMDP)
OSTEOCIS
(Cis Bio
International)
-Scintigraphie osseus e
Mébrofénine CHOLECIS
(Cis Bio
International)
-Scintigraphie hépato-biliaire
Examétazime CERETEC
(Amersham)
-Etude scintigraphique du dé bit
sanguin cérébral régi onal
Sestamibi CARDIOLITE
(Dupont Pharma)
-Scintigraphie myocardique
Tiatide MAG 3 TechneScan
(Mallinckrodt)
-Néphrogramme isotopi que
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RADIOPHARMACEUTIQUES TECHNETIES
préparation• Préparation injectable
• Préparation extemporanée :– Trousse: vecteur, réducteur (SnCl2), tampon– Eluat du Générateur: le technétium 99 métastable (99mTc O4
-)
• Préparation– Réaction de complexation après réduction du Tc (-7)– Réaction dépendante de la T°, pH, vol…
• Obtention du RP– BPPH, CQ = ASSURANCE QUALITE
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ASSURANCE QUALITEPréparation, dispensation
QUALITERP
RADIOPROTECTION
INNOCUITERP
Procédure Mode opératoire F. Enregistrement
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MODES OPERATOIRESPREPARATION
![Page 23: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/23.jpg)
MODES OPERATOIRESCONTROLES DE QUALITE
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![Page 25: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/25.jpg)
CONTROLES DE QUALITEDES RP
GENERATEURS
– PURETERADIONUCLEIDIQUE (PRN)99Mo <0,1%
– RENDEMENT DUGENERATEUR
– pH, CARACTERESORGANOLEPTIQUES
– CONCENTRATION ENALUMINE <5ppm
– PURETE RADIOCHIMIQUE(PRC) 99mTcO4
- > 95 %
RP TECHNETIES…
– pH, CARACTERESORGANOLEPTIQUES
– PURETE RADIOCHIMIQUE(PRC) 99mTc X > 95 %
STERILITE STERILITE
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Activités Radiopharmacie 2001
GESTION/APPROVISIONNEMENT
• 702 914 euros
• 650 commandes
PREPARATION/DISPENSATION
• 1878 préparations à Rg,1745 à Purp
• 15000 patients (900 000ZN à Rg, 800 000 ZN àPurp)
• 119 marquages PN• 110 examens H2
15O• 130 examens hématologie
nucléaire
CONTRÔLES
• 1100 contrôles qualité
(PRN, PRC, stérilité ,endotoxines, air…)
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Hygiene et Préparation dispensationdes RP
• SYSTEME CLOSHotte blindée ventilée
( + Activimètre et informatique associée)
• SYSTEME OUVERTHotte à flux laminaire (Hématologie nucléaire) +/- écran Pb
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HYGIENE ET PREPARATIONDES RP EN SYSTEME CLOS
• Environnement– Pièce de préparation– Hotte blindée
• Matériels– Petit matériel– Protèges seringues…
• Préparation– Grandes règles à suivre
• Dispensation– Multidoses, pas de prise à
air– Identification
• Contrôles• Traçabilités
NEUROLITE
Tampon PhosphateTampon Phosphate (flacon B)(flacon B)
*TcO*TcO4-4-
100 mCi100 mCi dans dans2 ml2 ml max. max.
II -II -
AA
NEUROLITENEUROLITE®®
(flacon A)(flacon A)
BB
NaCl 0.9%NaCl 0.9%3 ml3 ml
BB**
Transférer 1 ml du flacon A dans le flacon B en moins de 30 secTransférer 1 ml du flacon A dans le flacon B en moins de 30 sec
Transférer 1 ml du flacon ATransférer 1 ml du flacon Aen moins de 30 secen moins de 30 sec
Attente 30 mnAttente 30 mn
Perfusion cérébralePerfusion cérébraleAdulte : Adulte : 25 mCi25 mCi
Enfant (Enfant (cf cf tableau)tableau)
I -I -
Tampon PhosphateTampon Phosphate (flacon B)(flacon B)
Stabilité Stabilité 8 h8 h à T°Cà T°C ambiante ambiante
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![Page 30: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/30.jpg)
HYGIENE ET PREPARATIONDES RP EN SYSTEME OUVERT
• Environnement– Pièce de préparation dédiée– Hotte à flux laminaire– Sas d’entrée– (sur)Habillement stérile
• Matériels– DM à usage unique– Matériel dédié…– Procédures d’entretien spécifiques
• Préparation– Une seule préparation à la fois– Aide à la préparation
• Contrôles– Environnement et surfaces : régulier– Stérilité Préparation : systématique– Traçabilités
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RP- +
positon électron
photonphoton
511 511 keVkeV
photonphoton
511 511 keVkeV
RP marqués aux émetteurs +
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LA PRODUCTION DE l’OXYGENE 15 PAR LE
CYCLOTRON
=>Irradiation d’azote à 2% d’oxygène par des deutons
=> d+ + 14 N 15 O+ n
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LA PRODUCTION DE L’H215O PAR LE
GENERATEUR
=>Mélange oxygène 15 gaz avec de l’hydrogène gaz
=>Chauffage à 150°C dans un four eau marquée
Générateurinjecteur
H215O
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Générateurinjecteur
NaCl0.9%
N2 - 150
99%-1%
N2 - H295%-5%
NaCl + H215O
Patient
PompeIVAC
Cyclotron
Rejet du gazN’ayant pas réagi
Eau nonradioactive
Dialyse
Four à catalyse(150°)
Mélangeur
GM
Perfusion d’entretien
Millipore Vented0,22 m
Millipore non Vented0,22 m
290 ml/mn
150 ml/mn
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Centre de Tomographie par Émission de Positons du C.H.U. de Toulouse – Pr F. Chollet
C C02/07/193715/03/02N°223
Débit au repos
Coupes coronales, espacées de 2,5 mm.
Coupes sagittales, espacées de 2,5 mm.
D G
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Centre de Tomographie par Émission de Positons du C.H.U. de Toulouse – Pr F. Chollet
DUSSAUD Colette04/01/194820/03/02N°227
Débit au repos
Coupes coronales, espacées de 2,5 mm.
Coupes sagittales, espacées de 2,5 mm.
D G
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Schéma de radiosynthèse du FDG
18F-
F
[18F]- Fluoro-deoxy-glucose : FDG
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Les médicaments Les médicaments radiopharmaceutiquesradiopharmaceutiquesFDGFDG
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Radiosynthèses de la fluoro-Dopa
N+
O
HH N
N
Ph
Ph
O
OtBu 18
F
CH 2IH3CO
H3CO
Cs OH.H 2O
CH 2Cl 2
+
N
Ph
Ph
O
OtBu
H CH 2
18F
OCH 3
OCH 3
HO
HO18
F
COOH
NH 2
1) HI, 200°C
2) HPLC
6-[18
F]FLUORO-L-DOPA
nca 18
F-
1 2
3
4
Br -
Substitution électrophile
[18F]F2
Substitution nucléophile
[18F]F-
6-[18F]Fluoro-L-Dopa
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RP DE TYPE PASSIF
DIFFUSION99mTcO4 pour l’imagerie cérébrale133Xe et 81mKr pour la ventilation pulmonaire201Tl pour l’imagerie cardiaque
DILUTION ISOTOPIQUE125I-SAH pour la mesure du volume plasmatique51CR-globules rouges pour la mesure de la masse sanguine
BLOCAGE DANS LES CAPILLAIRES, SEQUESTRATION CELLULAIRE99mTc macroagrégats de SAH pour la perfusion pulmonaire99mTc-GR (111In-Pq) pour l’exploration splénique
PHAGOCYTOSE99mTc -colloïdes pour l’imagerie hépatique
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RP DE TYPE ACTIFVOIE METABOLIQUE (substitution isotopique)
123I, 131I pour l’imagerie (thérapie) thyroïdienne11C-méthionine,18F-tyrosine -> synthèse protéique201Tl pour l’imagerie cardiaque
VOIE METABOLIQUE (précurseur, substrat métabolique)18F-DOPA ->synthèse de la dopamine/neurones dopaminergiques123I-acides gras-> métabolisme myocardique123I-norcholestérol -> imagerie surrénales
CAPTATION METABOLIQUE99mTcO4
- dans les scintigraphies thyroïdiennes18F-FDG métabolisme loco régional
LIGAND DE RECEPTEUR123I IBZM, 123I IBF pour les récepteurs D2123I FP-CIT, 123I -CIT …pour les transporteurs de la dopamineAnticorps : anti ACE iodé pour imagerie et thérapeutique
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Maladie deParkinson
-CIT
Noyau caudé
PutamenInnis, 1994
Corrélée :
- à la sévérité des signes cliniques
- au stade d ’évolution de la maladieAsenbaum, 1997 ; Seibyl, 1995, Rinne, 1995, Ichise, 1999.
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Radioligands des transporteurs de la Dopamine(DAT)
Radioligands iodés [123I]
TEM
Radioligands fluorés [18F]
TEP
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• Mme H. 60 ans : tremblement à doublecomposante.
D G
Scintigraphie au -CIT.
Hypofixation du putamen droit : Maladie de Parkinson débutante
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Marquage des Anticorps
In111+In111
![Page 46: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/46.jpg)
Applications cliniques
Diagnostique Thérapeutique Cible
CEA-Scan®Fab’-99mTc -
K côlon, rectum
(primitif ou méta)
Poumons, ovaires,
LeukoScan®Fab’-99mTc -
Infection osseuse
(ostéomyélite),
pied diabétique
OncoscintAnti TAG 72-111In -
K colorectaux
RituximabAnti CD20-90Y/131I
Lymphomes
non-hodgkiniens -
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![Page 48: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/48.jpg)
SCINTIGRAPHIES OSSEUSES
HMDP
OO
OH
OH
OH
OH
OHH
PP
C
![Page 49: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/49.jpg)
SCINTIGRAPHIES OSSEUSES
![Page 50: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/50.jpg)
QUADRAMET®
![Page 51: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/51.jpg)
Tc
CH3
|
R = CH2 C OCH3
|
CH3
Isobutyl
CN
–R
CN
–RC N–RR N C
RN
C
RN
C+
sestamibi
MIBI
SCINTIGRAPHIES CARDIAQUES
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SCINTIGRAPHIES CARDIAQUES
![Page 53: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/53.jpg)
MAG 3 Mercaptoacétyltriglycine
Technescan MAG 3®
Mallinckrodt
– Bétiatide 1 mg (benzoylmercaptoacétyltriglycine)
– Tartrate disodique : 16,9 mg
– SnCl2 : 0,04 mg
COOH
CH2
O
O
O
O
NS
Tc
NN
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SCINTIGRAPHIES RENALES
![Page 55: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/55.jpg)
DMSAAcide dimercaptosuccinique
• RENOCIS® ScheringDMSA 1mgSnCl2 0,36 mgAc ascorbique, inositol
• Technescan DMSA®Mallinckrodt
DMSA 1,2 mgSnCl2 0,5 mgAc ascorbique, inositol
CH CH
COOH COOH
SH SH
DMSA
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SCINTIGRAPHIES RENALES
![Page 57: LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUESdermatod1.free.fr/Mednucl/Radiopharmacie.pdf · 2006-04-24 · Les médicaments radiopharmaceutiques Double réglementation Loi du 8 décembre](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022011812/5e29c10155d58e58893aa4c4/html5/thumbnails/57.jpg)
SCINTIGRAPHIES CEREBRALES
HN NH
S S
COOEtEtOOC
Tc
O
HN NH
S S
COOEtHOOC
Tc
O HN NH
S S
COOHHOOC
Tc
O
Tc99m-L,L-ECD
Tc99m-L,L-ECM Tc99m-L,L-EC
Composés hydrophilesincapables de traverser la
barrière hémoménigée
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PHARMACOLOGIE
•EFFETS INDESIRABLES
•INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
•CONTRE-INDICATIONS
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EFFETS INDESIRABLESRadio-
PharmaceutiquesNombre de
casSymptômes
observés
Diphosphonates99mTc
23 Rash, malaise,démangeaison, nausées,
goût métallique, oedème dela face.
MAG399mTc
5 Rash,démangeaisons.
Macroagrégatsd’albumine
99mTc
3 Démangeaisons,fourmillements,
oppression,rash, nausées,vomissements.
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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESFurosémide Rein (99mTc) Augmentation de la
fonction rénale, diagnostic
trompeur
Méprobamate Tyroïde (131I) Fixation thyroïdienne
anormale
Nifédipine Os (99mTc) Réduction de la fixation
squelettique
Paracétamol Hépatique (99mTc) Diminution de la vidange
gastrique, due à une
hépatotoxicité
Pénicilline Filtration glomérulaire
rénale (51 Cr)
Diminution de la filtration
glomérulaire.
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CONTRE-INDICATIONS
•ABSOLUE = GROSSESSE
(3 premiers mois)
•RELATIVES
allergies à l’iode, saturation de la thyroïde...