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Les nouveaux antibiotiques anti-BGN
Julie Traclet
DESC de Réanimation médicale
Juin 2009 - module infectieux
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Introduction
Etat du problème : Augmentation du nombre de résistances aux
antibiotiques (SARM, entérocoques résistants à la vancomycine, pseudomonas multirésistants…),
Diminution du nombre de nouveaux antibiotiques développés -> une dizaine de molécules depuis 10 ans,
Diminution de la recherche des laboratoires pharmaceutiques dans ce domaine,
Bacilles Gram négatif (BGN) : Développement de ß-lactamases dont ß-lactamases à
spectre élargi, Développement de carbapénémases.
Song JH, Int J Antimicrob Agents, 2008.
Kattan JN, Clin Microbiol Infect, 2008.
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Les carbapénèmes
ß-lactamines de large spectre, grande stabilité vis-à-vis des ß-lactamases, action bactéricide,
Intérêt dans le traitement initial probabiliste des infections nosocomiales en réanimation,
Molécule la plus utilisée en France = imipénème, Dernières molécules = ertapénème et doripénème, Spectre :
Bactéries Gram positif sauf SARM et entérocoques, Entérobactéries y compris BLSE, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter sauf pour
l’ertapénème, Bactéries anaérobies Gram positif et négatif.
Wolff M, Réanimation, 2008.
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Ertapénème (Invanz®)
Indications : Infections compliquées intra-abdominales et
gynécologiques, Pneumopathies communautaires, Infections compliquées de la peau et des tissus
mous, Pied diabétique,
Posologie : 1g/jour en IV en 1 seule injection,
Spectre : Celui des carbapénèmes, Mais « trous » à connaître :
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter. May T, Rev Med Interne, 2008.
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Ertapénème 1 g/jr vs pipéracilline/tazobactam 3,375 g/6h,
Evaluation de l’efficacité, de la sécurité et de la tolérance de l’ertapénème, étude de non infériorité,
Effets indésirables : diarrhées, thrombophlébites, ertapénème aussi efficace que
pipéracilline/tazobactam, tolérance équivalente, Mais :
patients peu graves (exclusion si APACHE II > 30, 6/393 APACHE II 20-29),
moins bonne réponse si Pseudomonas aeruginosa (73,1% vs 88,5%).
Solomkin JS, Ann Surg, 2003.
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Ertapénème 1 g/j vs pipéracilline/tazobactam 3,375 g/6h,
Objectif principal : guérison à 21 jours, Etude de non infériorité : ertapénème aussi
efficace que pipéracilline/tazobactam, avec une tolérance identique,
Efficacité identique sur BGN avec surtout Escherichia coli (Pseudomonas chez 15/359 patients, infections poly-microbiennes).
Graham DR, Clin Infec Dis, 2002.
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Ertapénème (Invanz®)
Intérêt potentiel : Infections abdomino-pelviennes, Infections de la peau et des tissus mous
notamment pied diabétique Mais uniquement des études de non
infériorité dans des populations peu graves,
Pas d’intérêt : Pneumopathies communautaires, Infections nosocomiales notamment du fait de
la résistance de Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter.
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Doripénème (Doribax®)
Plus récent des carbapénèmes, approuvé par la FDA en 2007, AMM européenne en juillet 2008,
Indications : Pneumopathies nosocomiales dont les PAVM, Infections intra-abdominales compliquées, Infections des voies urinaires compliquées dont
les pyélonéphrites, Posologie : 500 mg en perfusion lente de 4
heures, toutes les 8 heures, Spectre :
Celui des carbapénèmes, Intérêt particulier : entérobactéries BLSE,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.Kattan JN, Clin Microbiol Infect, 2008.
Song JH, Int J Antimicrobial Agents, 2008.
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PAVM documentées, doripénème 500 mg/8h en IV sur 4h vs imipénème 500 mg/6h sur 30 min ou 1 g/8h sur 60 min, dosages adaptés à la fonction rénale ± vancomycine si SARM / amiklin si Pseudomonas aeruginosa,
Etude de non infériorité : doripénème aussi efficace que l’imipénème pour le traitement des PAVM, tolérance équivalente,
Mais Patients modérément graves (APACHE II < 30, pas
de choc septique, pas de SDRA, pas d’insuffisance rénale aiguë),
Etude en ouvert.
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BGN : 224 groupe doripénème / 236 groupe imipénème, Pseudomonas aeruginosa : 30 / 26,
CMI Pseudomonas aeruginosa : Doripénème < 8 mg/mL, Imipénème > 8 mg/mL dans 13,2% des cas,
Meilleur taux de guérison clinique et microbiologique avec doripénème mais non significatif.
Chastre J, Crit Care Med, 2008.
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Doripénème 500 mg en 1 h/8h vs méropénème 1 g en 5 min/8h,
Objectif principal : réponse clinique 21 à 60 jours après le traitement,
Etude de non infériorité : doripénème équivalent au méropénème quant-à l’amélioration clinique et microbiologique et la tolérance,
Alternative au traitement des infections intra-abdominales compliquées, y compris sévères. Lucasti C, Clin Ther, 2008.
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Doripénème (Doribax®)
Intérêt : Activité aussi bonne que l’imipénème sur les
gram +, Activité aussi bonne que le méropénème sur les
gram -, CMI plus basse que les autres carbapénèmes sur
la plupart des Pseudomonas aeruginosa, AMM dans PAVM
Mais : Utilisation large -> pression de sélection de
souches résistantes.Livermore DM, Diag Microbiol Infect Dis, 2009.
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Tigécycline (Tigacyl®)
Indications : Infections compliquées de la peau et des
tissus mous, Infections intra-abdominales compliquées,
Spectre large : Activité anti Gram + y compris sur SARM et
VRE, Activité anti Gram - y compris BLSE Activité mauvaise sur Pseudomonas aeruginosa,
Bactériostatique, Posologie : 100 mg en dose de charge puis 50
mg/12 h en 30 à 60 min IV, Elimination essentiellement biliaire.Peterson LR, Int J Antimicrob Agents, 2008.
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Peterson LR, Antimicrobial Agents, 2008.
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Tigécycline (Tigacyl®)
Données disponibles surtout dans populations sans pathologie sous-jacente,
Pas d’étude chez patients avec bactériémie concomitante,
Pas d’étude chez les patients sévères : monothérapie utilisable ?
Adaptation si insuffisance hépatique +++, Pas un traitement de 1ère intention, À réserver si pas d’autre alternative.
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Ceftobiprole
Céphalosporine de large spectre : Activité anti Gram + : SARM, Streptococcus
pneumoniae résistant à la pénicilline et à la ceftriaxone,
Activité anti Gram - y compris BLSE et Pseudomonas aeruginosa,
Pas d’AMM en France, Indications possibles : infections compliquées
de la peau et des tissus mous y compris du pied diabétique sans ostéite,
Posologie : 500 mg/8h en IV sur 2h, Excrétion urinaire. Song JH, Int J Antimicrob Agents, 2008.
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Infections de la peau et des tissus mous compliquées,
Randomisation 2:1 -> ceftobiprole 500 mg/8h en IV sur 2h vs vancomycine 1 g/12h + ceftazidime 1 g/8h,
Objectif principal : guérison 7 à 14 jours après la fin du traitement,
Etude de non infériorité : ceftobiprole aussi efficace que vancomycine + ceftazidime, tolérance équivalente,
Mais : Seule étude sur BGN, Etude du laboratoire, Pas d’information sur gravité. Noel GJ, Clin Infect Dis, 2008.
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Conclusion
Peu de nouvelles molécules antibiotiques développées durant les 10 dernières années,
Intérêt du fait de l’émergence de bactéries résistantes : BLSE, Pseudomonas aeruginosa multi-résistants,
Nouvelles molécules anti-BGN : Ertapénème : intérêt limité, Doripénème : seule avec indication dans PAVM, Tigécycline : alternative possible mais manque
de données, Ceftobiprole : AMM ?
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Merci de votre attention