20/01/2018
Les traitements antifongiques
Patricia PaveseDU TAI - Grenoble
JP Brion, Maladies infectieuses
Grenoble
Plan de l’exposé
Champignons rappel
Les antifongiques
Polyènes
Azolés
5Flucytosine
Candines
Traitement des candidoses
Traitement des aspergilloses
Divers
Neutropénique fébrile
Prophylaxies et greffe de cellules souches
hématopoïétiques
Aspergillus ne vient pas d ’asperge mais
d’ « aspergillum » (goupillon et eau bénite)
Mycologie
Champignons
Micromycétes
(100 000 espèces)
Eucaryotes
Reproduction/spores
Noyau + membrane nucléaire
Reticulum endoplasmique
Mitochondrie
Membrane
(ergosterol-tubuline)
Nutrition / absorption
Thalle partie végétative
Zone d ’échange avec le
milieu nutritif
Classification
Classification des champignons pathogènes
Mucorales
Mucor
Absidia
Rhizopus
Zygomycètes
Hyphes non septées
Dematiés
- Trichophyton
- Microsporum
Dermatophytes
- Histoplasma sp
- Penicillium marneffei
Champignons dimorphiques
- Aspergillus sp
- Fusarium sp
- Acremonium
Moisissures
Moisissures "hyalines"
Hyphes septées
Champignons filamenteux
- Candida sp
- Cryptococcus sp
Levures
Augmentation des infections fongiques sévères
immunodéprimés…
10% des infections nosocomiales
Candidémies
x 2 en 10 ans, FR : neutropénie et ATBie large spectre
C krusei et C glabrata++
C albicans à sensibilité diminuée au fluconazole
Aspergillose invasive
aplasie de longue durée : induction LA et greffe de moëlle
corticothérapie au long cours
Arsenal thérapeutique réduit pendant longtemps
amphotéricine B, 5 FC, itraconazole, fluconazole
effets secondaires++, interactions, résistances
Nouveaux agents anti-fongiques depuis 2004
Evolution de l ’épidémiologie
Epidemiology of Visceral Mycoses: Analysis of Data in Annual of the Pathological Autopsy
Cases in Japan , T. Yamazakiet al, Jounal of Clinical Microbiology 1999
Aspergillus
Aspergillus fumigatus le plus fréquent
Spécificité selon la greffe
Mortalité la plus élevée
Prévention possible
Forme invasive, commune et la plus grave
Zygomycètes
Rhizopus sp, Mucor sp, Absidia sp
1 à 9 % des IF en TOS
Diabètes, corticoïdes
Atteinte ORL +++, cérebrale, pulmonaire
Diagnostic par biopsie
Historique des antifongiques
4 grandes classes d’antifongiques
Polyène
Amphotéricine B
Nystatine
Azolés
Kétoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Voriconazole
Posaconazole
Inhibiteurs de la
biosynthèse des
acides nucléiques
5 fluorocytosine
Échinocandines
Caspofungine
Mycafungine
Anidulafungine
Division nucléaire
griseofulvine
Synthèse Ac nucléique
5 FluorocytosineParoi fongique
Echinocandines
Nikomycines
Membrane cytoplasmique
Ergostérol +++Réticulum endoplasmique
Synthèse ergosterol
Squalènes Lanostérol ergostérol polyènes Amphotéricine B
Epoxydase cytoP450
Allylamines Azolé
(Terbinafine) Fluconazole
Itraconaxole
Voriconazole
Mode d ’action des antifongiques
Mode d ’action des antifongiques
(1,3) béta-D-glucane synthase
Membrane cellule fongique
glucane
C14-a-déméthylase
TRIAZOLES
-
AMPHOTERICINE B et tous les polyènes
ECHINOCANDINE
-
ergostérols
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polyènes
Paroi fongique
Membrane fongique
Ergostérols membranaires
Réticulum endoplasmique
C14a
demethylase
Amphotéricine BMode d ’actionde l ’amphotéricine B
Amphotéricine B
Toxicité ++
– Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie
– Veineuse
– Intolérance immédiate : frissons, hypoTA
Dose
– 0,5 à 1 mg/kg/j
Amphotéricine B : spectre
Résistance : C lusitaniae, A
terreus, scedosporium
Candida albicans
Candida non albicans
Aspergillus
Leishmanie
mucor
Histoplasmose
Cryptococcose
Coccidioïdomycose
blastomycose
Ambisome®
Forme LIPOSOMALE
Amphotéricine : AMM
ANCOTIL
Forme orale et IV
Toujours en association
Indication : candidémies
EI : troubles digestifs,
hématologiques, hépatiques
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Azolés
Paroi fongique
Membrane fongique
Ergostérols membranaires
Réticulum endoplasmique
C14a
demethylase
Triazolés
Accumulationd ’ergostérols toxiques
Triazolés
Mode d ’action des antifongiques azolés
Principaux azolé
FluconazoleTriflucan®
– Candidose, sauf krusei et glabrata
– Cryptococcose
– EI : inducteur enzymatique, toxicité hépatique
– Excellente biodisponibilité
– 50 à 800 mg/j
VoriconazoleVfend®
– Candidose : toute
– Aspergillose
– Résistance : zygomycètes
– EI : toxicité hépatique, rénale pour la forme IV, ophtalmologique, inducteur enzymatique
– 6 mg/kg/12h
– Prix
fluconazole
Pfaller AAC 2002
fluconazole
Itraconazole
Ravuconasole
Posaconasole
Pharmacocinétique des azolés systémiques
Kétoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Voriconazole
Administration
Per os
Per os
(IV en cours)
Per os = IV
IV, per os
Biodisponibilité
Repas, pH
Repas, pH
Excellente
Excellente
Liaison protéique
99 %
99,8 %
12 %
58 %
Distribution dans
l’organisme
LCR < 10 % Peau, glandes sébacées +++
LCR < 1 % Poumons,
muscles, os, peau +++
LCR = 80 % Urines 80 %, tous tissus
LCR = 80 % Cerveau +++
Demi-vie (h)
8
20-30
30
(enfants : 18)
6 – 24
Métabolisme
Hépatique
Hépatique (métabolites
actifs)
# 0
Hépatique (8 métabolites)
Elimination
Bile
Bile
Rein
Urines (80 %) + fécès (20 %)
Toxicité
Hépatotoxicité
Tr GI et hépatites
Faible
?
Voriconazole, effets secondaires
Toxicité hépatique
Troubles digestifs
Troubles visuels, hallucinations
Insuffisance rénale (forme IV)
Interactions médicamenteuses
Voriconazole (VFEND) en pratique
Aspergillose invasive
Infections invasives graves à candida
résistant au fluconazole
Infection à scedosporium
Infection à fusarium
Voriconazole : indications
Posaconazole
Triazolé proche de l’itraconazole
Per os uniquement 10 ml x 2 = 400 mg x 2
EI : céphalées et nausées
Forme IV: 2014 300mg
Lancet Infect Dis 2005; 5: 775-85
Posaconazole : spectre
LARGE
Aspergillus : CMI 0,03 mg/ml
– A fumigatus
– A terreus (qui est R à amphotéricine B)
– A niger : le moins sensible
Fusarium
Zygomycètes
– Mucor CMI 0,03-0,25 mg/ml
– Absidia CMI 0,03-1 mg/ml
Coccidioïdomycose 0,25-1 mg/ml
Histoplasmose 0,01-2 mg/ml
cryptocoque
N Posaconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole amphotéricine
MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90
A fumigatus
AMB R
ITZ R
VOR R
15 NA 0,25 NA NA 0,5 NA 1 NA 8
25 NA 0,5 NA NA 16 NA 1 NA 0,5
12 NA 0,5 NA NA 0,5 NA 8 NA 0,5
C species
12
C glabrata 18 1 2 8 64 1 4 0,25 2 1 1
18
C krusei 9 0,5 1 32 64 1 1 0,25 0,5 1 2
C guilliermodii 26 0,25 1 4 32 0,5 4 0,063 8 0,5 1
16
C dubliniensis 4 0,031 0,125 0,25 32 0,063 0,5 0,016 0,125 0,5 1
Zygomycètes
TOUS 86 0,5 4 NA 1 32 16 128 0,25 2
Rhizopus 32 1 8 NA 4 32 16 128 1 2
Mucor 18 1 16 NA 2 32 64 128 0,25 1
Absidia 16 0,125 0,25 NA 0,125 0,5 16 128 0,25 0,5
Activité contre isolats résistants aux autres antifongiques
Lancet infectious disease 2005
Posaconazole : pharmacologie
2 administrations par jour
Biodisponibilité augmente si absorbé avec repas
Si à jeun : 4 x par jour
Bonne pénétration dans tissus vascularisés
½ vie : 15-35h
Métabolisme hépatique++
interactions médicamenteuses :
– Immunosuppresseurs (ciclo-tacro-sirolimus, augmentation de leur
concentration)
– Idem pour IP
– CI avec rifabutine, rifampicine
Pas chez enfant, femme enceinte
Pas d’adaptation si insuffisance rénale
Lancet infectious disease 2005
Posaconazole : Indications
• Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à
l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements
• Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients traités pour une
LAM ou un syndrome myélodysplasique
• Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients recevant une
greffe de cellules souches ou sous tt IS forte dose pour une GVH
• Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients
intolérants à l’amphotéricine B
• Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à
l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole
• Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à
l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces
médicaments
• Candidose oropharyngée chez le patient immuno-déprimé
{
Isavuconazonium sulfate
Isavuconazole
Cleavage product
Water-soluble pro-drug
Plasma esterases
▪ CYP3A4 substrate▪ No effect on CYP2C9 or CYP2C19
Specifically designed to avoid cyclodextrins in IV formulation
Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconaole
Formulation IV/PO PO IV/PO IV/PO IV/PO
TDM No Yes Yes Yes* ?? ND
Oral bioavailability
>90% 50% 96% 54% >98%
Food effect None ES ES Food None
Cmax 6.7 1.1 3.0 7.8 7.5
Half-life 30 24 6 25 130
Vd 0.7 11 4.6 250 450L
CSF penetration
50-90% <10% 60% <10% ??
Vitrealpenetration
27% 10% 38% 26% ??
Urineunchanged
>80% 1-10% <2% <2% ND
Invasive Aspergillosis
A Phase III, Double Blind, Randomized Study to Evaluate Safety and Efficacy of Isavuconazole Versus Voriconazole for Primary Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by Aspergillus
Species or Other Filamentous Fungi (SECURE study).
Enrolled (n=532)
Randomized (n=527)
Excluded (n=5)
Isavuconazole (n=263)258 Received drug
Voriconazole (n=263)258 Received drug
Maertens J et al. ECCMID 2015, Oral presentation: O230a
▪ Fewer side effects (17% difference; p<0.05) than voriconazole treated patients▪ Hepatobiliary (9 v 16%; p<0.05)
▪ Skin (33 v 42%; p<0.05)▪ (Rash)
▪ Eye (15 v 26%; p<0.05)
▪ Visual hallucinations (1 v 4%)
▪ Less frequent treatment discontinuation (14 v 23%; p<0.05)
Maertens J et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain. Oral presentation: O230a
Non-inferior to voriconazole in treatment
of invasive aspergillosis
Mucormycosis
▪ Open Label Study
(VITAL study)
▪ ISA in patients as:
▪ Primary therapy
▪ Refractory
▪ Intolerant
▪ Hematologic
▪ DM
▪ Transplant
▪ Diverse Mucorales
Response to therapy:
▪ Primary treatment (n=21)
▪ 67% alive at day 42
▪ 32% overall success rate at EOT
▪ Refractory (=11)
▪ 54% alive at Day 42
▪ 36% overall response at EOT
▪ Intolerant (n=5)
▪ 60% alive at day 42
▪ 20% overall success at EOT
Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing Document
Conclusions
▪ Aspergillosis – non-inferior to voriconazole and fewer side effects and treatment discontinuation
▪ Mucormycosis – useful agent!
▪ genus level identification and susceptibility testing now that have choices for these infections
▪ Candidemia trial results forthcoming
▪ Need additional data for endemics and traditionally “difficult” pathogens
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échinocandines
Membrane fongique
Ergostérols membranaires
(1,3) bêta D glucane synthase
Mode d ’actionde la caspofungine
Caspofungine
ICAAC 2004
Caspofungine
Lipopeptide
dérivés semi-
synthétique de la
pneumocandine B
– produit naturel de la
fermentation de Glarea
lozoyensis
hydrosoluble
Caspofungine : Activité in vitro
ASPERGILLUS– A fumigatus
– A flavus
– A niger
– A nidulans
– A terreus
CANDIDA– TOUS– Bémol pour C
parapsilosis
AUTRES– acremonium
– bipolaris
– pseudallescheria
– scedosporium
– blastomyces
– histoplasma
Résistance naturelle– Cryptococcus neoformans
– Zygomycetes
– fusarium
Caspofungine : Posologies et modalités d ’administration
Perfusion d ’une durée de 1 heure
aucune prémédication
poursuivre à 70 mg/j si poids > 80 kg
Ou si association à RIF, inducteur enzymatique, efavirenz,
DXM, phenitoine, carbamazepine, nevirapine
JOUR 1
70 mg/j
JOUR 2 et suivants
50 mg/j
Caspofungine : Effets secondaires
Chez 17 % des
patients traités – fièvre
– frissons
– nausées
– vomissements
– bouffées vasomotrices
– protéinurie
– hyperéosinophilie
– hypercalcémie
Pas d ’effet secondaire
grave
Caspofungine : Interactions
Molécule associée Recommandations
Amphotéricine B -
Itraconazole -
Mycophénolate mofetil -
Tacrolimus Baisse de 26% de la [tacro]p Ajuster
Ciclosporine Aucune adaptation Surveillance ASAT/ALAT
Efavirenz Nevirapine Rifampicine Dexamethasone Phénytoïne Carbamazepine
Baisse de la [caspo]p Maintenir dose de 70 mg/j
Caspofungine : Contre-indications
Femmes enceintes
allaitement
insuffisance hépatique
– limiter la dose à 35 mg si insuffisance hépatique modérée
enfant
hypersensibilité à l ’acétate de caspofungine ou à
l ’un des excipients
Caspofungine : Indications
Aspergillose invasive
– adulte réfractaire ou intolérant à :
amphotéricine B
formulations lipidiques d ’amphotéricine B
et/ou itraconazole
– état réfractaire : aggravation ou absence d ’amélioration
après 7 jours de traitement
Candidose systémique
Tt empirique si agranulocytose fébrile
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AnidulafungineEcalta®
Pfizer
Échinocandine semi-synthétique
– Lipopeptide secrété à partir d’Aspergillus nidulans
Inhibiteur sélectif de la b-1,3-D glucane synthase
– Enzyme spécifique des cellules fongiques
– Inhibe synthèse de la b-1, 3-D glucane, constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique
Fungicide contre Candida sp?
Actif contre les sites de prolifération cellulaire activé des filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus
AMM : 20 septembre 2007
Ecalta® : Caractéristiques
Ecalta® : en clinique
Traitement des candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique– Dose de charge 200 mg IVL
– Puis 100 mg/j IVL
– Durée : 14 j au moins après la dernière hémoculture positive
Particularités d’administration– Après reconstitution, diluer au tiers puis PSE sur 1 heure
– Pas d’adaptation chez l’insuffisant hépatique, l’insuffisant rénal et y compris en dialyse
Étude multi-centrique, randomisée, en double aveugle, de non infériorité
245 patients avec une candidémie ou candidose invasive
– 89% de candidémies
– C albicans 62%
– 3% patients neutropéniques
– 127 Anidulafungine (200 J1-100 mg) versus 118 fluconazole (800 J1-400 mg)
– Efficacité 75,6% vs 61,1% p=0,01
– DC 23% vs 31%
Maison inclue patient avec C glabrata (S-DD)
Comparateur mal choisi
apache non sévère, non agra : difficile de situer ce produit par rapport aux autres pour les infections plus sévères
ou à germes résistants
Ecalta® : Tolérance
Commercialisé aux USA sous le nom d’eraxis depuis avril 2006
– Évènements indésirables d’intensité légère à modérée
Réactions liées à la perfusion
– Bouffées vasomotrices 2,3%
– Prurit 2,3%
– Eruption cutanée (1,5%) et urticaire (0,8%)
Hypokaliémie 3,1%
Diarrhées 3,1%
Cytolyse 2,3%
Ecalta® : Conclusion
Même si données microbiologiques
semblent intéressantes
Pas de démonstration de l’efficacité dans
candidose très sévère ou à germes
résistants
Pas de démonstration si endocardite,
méningite, ostéomyélite
ASMR V
Ecalta® : conclusion
À priori: mêmes indications que caspofungine pour candidose
Mais pas d’AMM si neutropénie
Rien dans aspergillose
Spectre fait attendre efficacité sur tous les Candida non albicans mais données cliniques insuffisantes
Comparable caspofungine sur c parapsilosis
Pas de données chez enfants ou pdt grossesse
Peu d’effets indésirables
Pas d’interaction
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Micafungine-mycamine®
astellas
Commission transparence : Indications
Mycamine® est un nouvel antifongique de la classe des échinocandines indiqué pour :
Adulte, adolescent ≥ 16 ans et personnes âgées :
- Traitement de la candidose invasive.
- Traitement de la candidose œsophagienne si traitement intraveineux approprié.
- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.
Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans :
- Traitement de la candidose invasive.
- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.
Dans le traitement des candidémies/candidoses invasives
comparable à amphotéricine B liposomale (Ambisome®) et à caspofungine
quel que soit le statut neutropénique initial des patients
et quelle que soit l’espèce de Candida à l’origine de l’infection.
cette efficacité a été démontrée :dans des populations de patients réfractaires
sur les espèces de Candida connues comme résistantes au fluconazole (C.Krusei, C.glabatra).
sur des espèces de Candida (C.parapsilosis et C.tropicalis) dont les infections sont réputées être plus graves.
profil de tolérance similaire à celui de la caspofungine et meilleur que celui d’Ambisome®, notamment en ce qui concerne la fonction rénale, les réactions associées à la perfusion et lestroubles électrolytiques.
Dans le traitement de la candidose œsophagienne
aussi efficace que le fluconazole, avec
des taux similaires de guérison
endoscopique, résolution clinique de
l’infection, incidence de rechute, et
présente un profil de tolérance
comparable.
Attention effet dose
Dans la prévention des infections à Candida
chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours
l’efficacité de micafungine a été significativement supérieure (p=0,03) à celle du fluconazole dans la prévention des infections fongiques prouvées probables ou suspectées au cours du traitement et pendant la période de suivi.
La tolérance de la micafungine a été comparable à celle du fluconazole, sans interaction notamment avec la ciclosporine.
Transparence : posologie
Indication Poids corporel
> 40 kg
Poids corporel
≤ 40 kg
Traitement de la candidose
invasive100 mg/jour* 2 mg/kg/jour*
Traitement de la candidose
œsophagienne150 mg/jour 3 mg/kg/jour
Prévention des infections à
Candida50 mg/jour 1 mg/kg/jour
•Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en
l’absence d’amélioration du tableau clinique,
•la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez
les patients dont le poids est ≤ 40 kg.
Transparence : effets secondaires
FOIE Micafungine
N=264
Ensemble 30 (11,4)
LFT anormal 11 (4,2)
Bilirubinémie 8 (3,0)
Augmentation des SGOT 7 (2,7)
Augmentation de l’AP 6 (2,3)
Augmentation de la SGPT 5 (1,9)
Insuffisance hépatique 2 (0,8)
Altération du foie 2 (0,8)
Augmentation de la GGT 1 (0,4)
Micafungine
(n=264)
EI liés aux traitements
Total EI 43,2%
EIG 4,2%
EI entraînant un arrêt prématuré du
traitement
4,9%
EI hépatiques 11,4%
EI rénaux 4,9% *
Élévation de la créatininémie 1,9%
Troubles hydroélectrolytiques 8.7%*
EI liés à la perfusion 17% *
EI de type allergique 4,2%
Étude pré-clinique chez le rat
Risque de développer tumeur et FHA
(foyers d’altération hépatocytaire)
après 3 mois de tt
Mais attention….
Pas de véritable corrélation CMI in vitro et
efficacité clinique
Très différent des bactéries
INTERACTIONS
Amphotéricine B
Abelcett Ambisome Caspofungine Voriconazole
+/-
Produits néphrotoxiques
Très peu
Produits néphrotoxiques
Très peu
Produits néphrotoxiques
++
• tacrolimus
• ciclosporine
• inducteur enzymatique
(efavirenz, nevirapine, RFP, DXM, phénitoïne, carbamazépine)
+++
• IS (cellcept, tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
• Inducteurs enzymatiques
• macrolide
• cimétidine
• ATC
• Cisapride
• DHE
• NNRTI
• IP
• Phénobarbital
• Quinidine
• Terfénadine
• astémizole
Coût journalier des antifongiques
Cresemba 390 Euros les 200mg IV
Ambisome 3 mois environ 60 000 Euros
Cancidas 45 000Euros
Association car : sites d’action différents…
Echinocandines
Inhibition de la
(1,3)-D-Glucane synthase
Fragilisation de la paroi
fongique
Lyse cellulaire
Triazolés
Inhibition de l’enzyme de
synthèse de l’ergostérol
Accumulation de stérols
toxiques
Lésion de la membrane
cytoplasmique
Amphotéricine B
Fixation de l’AmB sur les
ergostérols membranaires
Formation de pores dans
la membrane
Fuite des constituants
dont glucose et K+
Entrée de Na+ entraînant
un œdème cellulaire
Association car effet additif in vitro ??
❖ Évaluation in vitro de l’effet d’association d’antifongique sur 35 souches
d’Aspergillus spp
❖ Effet additif dans 100% des cas pour caspo+vorico et caspo+ampho B
❖ Effet synergique pour caspo-flucytosine (62%) et caspo-flucytosine-
ampho B (100%)
❖ Effet antagoniste pour vorico-flucytosine (93%)
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Étude caspo-combo
– ICAAC 2004-abstract 3718
– Prospectif, ouvert, multicentrique
– Caspofungine en association : sauvetage si échec ou intolérance à d’autres traitements dans le cadre d’AI probable ou prouvée
– 30 patients
❖ Caspo + AmB/L : 6 (20%)
❖ Caspo + itraconazole : 7 (23%)
❖ Caspo + voriconazole : 17 (57%)
RESULTATS tous les patients
17/30 57%
RESULTATS si tt >7 jours
16/23 70%
Effets secondaires liés au tt
10/30 33%
Effets secondaires biologiques liés au tt
6/30 20%
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Aliff T. Cancer 2003; 97: 1025-32. New York
– Etude rétrospective entre mars et décembre 2001
– Étude de toutes les associations ampho B (+/- L) + caspo
– 30 patients, 6 AI prouvées seulement
– 18 réponses favorables : 60%
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Kontoyiannis DP Cancer 2003; 98: 292-9. Houston
– Étude rétrospective entre mars 2001 et décembre
2001
– 48 patients, 25 AI prouvées
– Ampho B (+/-L) + caspo
– 42% de réponse favorable
– mais 18% dans le groupe des AI documentées
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Marr. CID 2004; 39: 797-802
– Étude rétrospective entre 1997 et 2001
– Comparaison de deux cohortes historiques
– 2 protocoles qui se sont succédé au cours du temps
❖ Ampho B puis vorico si échec (n=31)
❖ Ampho B puis vorico+caspo si échec (n=16)
– 30 AI prouvées / 47
Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington
Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington
P=0.048Meilleur pronostic si association
RR 0,35-95% CI: 0,08-1,5
Recommandations conférence de consensus pour AI
Alors indications des bithérapies?
Certainement– Localisation endocarditique, cérébrale, osseuse des aspergilloses
Peut-être– Échec monothérapie AI si pronostic hématologique correct
– Certains Aspergillus (terreus)
– Certains champignons plus résistants (scedosporium)
Pour le reste– À discuter au cas par cas
– En fonction du pronostic hématologique
– Contrat de bon usage…..décret paru en aout 2005
20/01/2018
CANDIDEMIES
Infection à Candida : facteurs de risque
Patient
Durée de séjour
Sévérité
IS
Antibiotiques Intervention chirurgicale
Alimentation
parentérale
Procédures “invasives“- cathéters vasculaires
- sonde vésicale
- intubation
Hémodialyse
colonisation
Présence
de candida
Infection locale
Colonisation
Infection systémique
Transmission
croisée
Infections et colonisation à Candida / 1000 hospitalisations
Candidémies 0,5
Infections site opératoire, urinaire, pulmonaire 3
Colonisations reconnues 200
Colonisations inconnues 600
Beck-Sague. JID. 1993; 167 : 1247-51
Dans certaines situations le traitement ne fait aucun doute….
Prélèvement noble habituellement stérile
– sang : 1 seule hémoculture positive
– abcès
– LCR, valves
Probabilité de survie (Kaplan-Meier) après la première hémoculture positive à Candida selon le temps écoulé entre la candidémie et le début du traitement antifongique
Nolla-Sallas. Intensive Care Med. 1997; 23: 23-30
500 réa
46 candidémies
Candidémies chez les patients cancéreuxSurvie en fonction des espèces de Candida
Viscoli. Clin Infect Dis 1999.
jours
C. parapsilosis
C. albicans
C. tropicalis
C. glabrata
C. krusei
Su
rvie
(%
)
0 5 10 15 20 25 300
20
40
60
80
100
Candidémies : signes cliniques
Patient à risque(s) avec
– Chez l'immunodéprimé, fièvre souvent isolée
ne répondant pas (plus) aux antibiotiques
(sauf si corticothérapie)
– Frissons : 24 % ; 15/29 avec hypotension (1)
– Obnubilation : 24 % des cas à phase initiale
– ± splénomégalie, pétéchies, embolies périphériques
– Parfois caractère insidieux
Rechercher une atteinte ophtalmologique
– Incidence variable selon séries de
non-neutropéniques jusqu'à 11/21 patients (2)
– Incidence moindre chez le neutropénique
(confirmé dans modèle expérimental chez le lapin)
(1) Louria, Medicine 1962.
(2) Klein, Am J Med 1979.
Parfois le traitement doit être discuté…
Candida sur matériel : cathéter, redon...
Candidurie
index de colonisation
Index de colonisation
Nombre de sites colonisés par Candida
Nombre total de sites testés
Pittet. Ann Surg. 1994 ; 220 : 751-8.
> 0,5
Sensibilité 100%
VPP 66%
Les scores de prédiction ne sont pas tous de même valeur
Leon C et al. Crit Care Med 2006;34:730-7
Fluconazole Itraconazole Voriconazole Flucytosine Amphotéricine B
Caspofungine Posaconazole
C albicans S S S S à R S S S
C tropicalis S S S S S S S
C parapsilosis S S S S S S - S
C glabrata S-DDà R S-DD à R S S S S S
C krusei R S-DD à R S I à R S S S
C lusitaniae S S S S S S S
A fumigatus R S S R S S S
A terreus R S à R S- R S à R S- S
Fusarium R S- S- R S S- S
Mucor R R R R S R S
Colombo. ICAAC 2002 Johnson. ICAAC 2002 ICAAC 2005
Candidémies : caspofungine®NEJM 2002; 347: 2020-9
224 patients inclus de nov 1997 à juin 2001 dans 56
centres➢ candidémies
➢ stratification selon niveau PNN
➢ 114 caspofungine & 125 amphotéricine B
– Efficacité supérieure de la caspofungine
➢ 73,4% versus 61,7%
– moins d ’effets secondaires
➢ 42,1 % vs 75,2%
Consensus 2004
Consensus 2004
Auteur Fluconazole (j) Amphotéricine B (j)
Rex 17+1 18+1
Phillips 21 15
Anaissie 9 9
Nguyen 13 13
Durée recommandée : 14 jours après la dernière hémoculture
positive et la résolution des signes cliniques (AIII)
Rex JH et al. N Engl J Med 1994. Anaissie et al. Clin Infect Dis 1996.
Philipps et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997. Nguyen MH et al. Arch Intern Med 1995.
Candidoses systémiques : durées de traitement
Consensus 2004
Association amphotéricine B+ flucytosine
– Longtemps utilisée : seule synergie démontrée
– Flucytosine jamais en monothérapie, risque
d’émergence de résistance
– Quelques travaux dans la cryptococcose sévère,
la candidémie avec localisations secondaires
– Toxicité très importante
Candidémies : intérêt des bithérapies
Candidémies : intérêt des bithérapies
CID 2003; 36: 1221-28
107 Fluco+placébo
vs 112 fluco+ ampho B dx
pour candidémies (hors
krusei)
Placébo : succès 56%
+ ampho B : succès 69%
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ASPERGILLOSE INVASIVE
Formes cliniques de l ’AI
AI aiguë (leucémie, immunosuppressionsi intense et prolongée)
Pulmonaire AI chronique SIDA, CGD, diabète, corticothérapie
Aspergillose SIDA,trachéobronchique transplanté pulmonaire, nécrosante bronchopathie chronique
AI sinusienne Greffe de moelleNeutropénie(association avec atteinte pulmonaire +++)
Aspergillose cutanée - Pédiatrie, néonatalogie, enfants atteints de SIDA- Grands brûlés ou traumatisme délabrant- Forme pré mortem des AI disséminées
Aspergillose cérébrale 10 à 20 % des AINeutropénique - immunosuppression profonde
autres
Signe du halo
Signe du croissant gazeux
Aspergillus : espèces et pouvoir pathogène
Aspergillus fumigatus 90 %
Aspergillus flavus
niger 10 %
terreus
Classification EORTC
Aspergillose prouvée
– Histologie positive ou mycologie positive à partir d ’un site
normalement stérile et pathologique
Aspergillose probable
– 1 critère lié à l ’hôte +1critère microbiologique + 1 critère clinique
majeur ou 2 mineurs
Aspergillose possible
– 1 critère lié à l ’hôte +1critère microbiologique ou 1 critère clinique
majeur ou 2 mineurs
Voriconazole versus Amphotericin B for
Primary Therapy of Invasive Aspergillosis
Raoul Herbrecht, et Al, for the Invasive Fungal Infections
Group of the European Organisation for Research and
Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study
Group
Protocole 150-307, phase III
NEJM 2002; 347 : 408-15
NEJM 2002; 347 : 408-15
NEJM 2002; 347 : 408-15
71%
58%
NEJM 2002; 347 : 408-15
NEJM 2002; 347 : 408-15
Aspergillose invasive : Protocole 019. ICAAC
2002
90 patients inclus de janvier 2001 à sept 2002
– AI réfractaire ou intolérant aux traitements antifongiques
conventionnels
64% AI certaines & 36% AI probables
86% AI réfractaires & 12 % AI intolérantes
– 83 patients ont reçu 1 dose de caspofungine
– réponse favorable 37/83 (45%)
Pathologies sous-jacentes
48%
25%
11%
16%
Kc hémato
greffe moelle
greffe organe
autres
Aspergillose pulm N=64
Aspergillose disséminée
N=13
Atteinte d’un organe
N=6
Réponse favorable
32 (50%) 3 (23%) 2 (33%)
44,6
56,1
17
0
10
20
30
40
50
60
ensemble des
patients
Tt>7j cohorte historiquep
ou
rce
nta
ge
de
ré
po
ns
e
Posaconazole : Résultats cliniques
Aspergillose invasive : essais principaux en «
sauvetage »– Hachem. Cancer 2004; 101: 1594-600
AI : étude rétrospective chez échec
53% de réponse
– Walsh. Blood 2003; 195 a
Essai ouvert chez AI en échec : 107 patients
Réponse 42%
ICAAC 2005
193 AI échec ou intolérant
Posaconazole vs amphoB lipo+
caspo
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Traitement empirique chez le neutropénique
caspofungine vs. l’amphotéricine B-Ldans le traitement empirique
du neutropénique fébrileWalsh, NEJM 2004
Essai randomisé, multicentrique en double aveugle
Caspofungine 50 mg/j (après 70 mg à J1) vs Amphotéricine B liposomale (AMB-L) 3 mg/kg/j
Traitement par chimiothérapie anticancéreuse ou pour transplantation de moëlle ou de cellules souches
et
Fièvre persistante (T>38.0oC) et neutropénie (< 500/mm3) depuis au moins 4 jours
et
> 4 jours de traitement antibiotique par voie systémique
1123 patients inclus sur une période de 32 mois, 1111 traités
116 centres investigateurs dont 3 centres français ; 26 pays
– Succès thérapeutique de l’infection initiale
Réponse favorable (observée)
– Survie à J7 après la fin du traitement
– Absence de survenue d’infection
– Résolution de la fièvre
– Pas d’arrêt pour EI ou manque d’efficacité
AMB-L
N=539 (%)
25,9 (7/27)
33,6
89,2
95,5
41,4
85,5
Caspofungine
N=556 (%)
51,9 (14/27)
34,2
92,6
94,8
41,2
89,7
caspofungine vs. l’amphotéricine B-L
dans le traitement empirique
du neutropénique fébrile
Walsh, NEJM 2004
Arrêt dû à EIlié au traitement
EI liés au traitement
EI liés à la perfusion
Néphrotoxicité
8.0
69.3
51.6
11.5
AMB-L
%
5.0
54.4
35.1
2.6
Caspofungine
%
- 3.1 (-6.0 , -0.2)
- 14.9 (-20.5 , -9.2)
- 16.4 (-22.2 , -10.7)
- 8.9 (-12.0 , -5.9)
%
(95% CI)
0.037
<0.001
<0.001
<0.001
P
caspofungine vs. l’amphotéricine B-L
dans le traitement empirique
du neutropénique fébrile
Walsh, NEJM 2004
20/01/2018
prophylaxie
Prophylaxie chez greffés allogéniques avec GVH : posaconazole vs fluconazole
600 patients. Posaco 200 mgx3 vs fluco 400 mgx1
En résuméAmpho B Voriconazole posaconazole Caspofungine Anidulafungine mycafungine
Curatif
candidoseOui
Y compris
Candida R
Candidémies
non
neutropénique
s
Candida R :
relai
Candidose oro-
pharyngée ID
Candidémie
adulte
Candidémies non
neutropéniques
Candidémie
Candidose
oropharyngée
si besoin IV
Curatif
aspergilloseForme
liposomale
2ème ligne
1ère ligne Si échec ou
intolérance
Si échec ou
intolérance
? ?
Curatif autres
champignons+++
leishmanie
Scedosporium
fusarium
Chromoblastom
ycose et
mycetomes
coccidioidomyc
ose
Scedosporium
Histoplasmose
À priori comme
caspo
À priori
comme caspo
Empirique
neutropéniqueoui Non Non oui non Oui?
prophylaxie Non Non +++ Non Non non
20/01/2018
Association d’antifongiques
Association car : sites d’action différents…
Echinocandines
Inhibition de la
(1,3)-D-Glucane synthase
Fragilisation de la paroi
fongique
Lyse cellulaire
Triazolés
Inhibition de l’enzyme de
synthèse de l’ergostérol
Accumulation de stérols
toxiques
Lésion de la membrane
cytoplasmique
Amphotéricine B
Fixation de l’AmB sur les
ergostérols membranaires
Formation de pores dans
la membrane
Fuite des constituants
dont glucose et K+
Entrée de Na+ entraînant
un œdème cellulaire
Association car effet additif in vitro ??
❖ Évaluation in vitro de l’effet d’association d’antifongique sur 35 souches
d’Aspergillus spp
❖ Effet additif dans 100% des cas pour caspo+vorico et caspo+ampho B
❖ Effet synergique pour caspo-flucytosine (62%) et caspo-flucytosine-
ampho B (100%)
❖ Effet antagoniste pour vorico-flucytosine (93%)
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Étude caspo-combo
– ICAAC 2004-abstract 3718
– Prospectif, ouvert, multicentrique
– Caspofungine en association : sauvetage si échec ou intolérance à d’autres traitements dans le cadre d’AI probable ou prouvée
– 30 patients
❖ Caspo + AmB/L : 6 (20%)
❖ Caspo + itraconazole : 7 (23%)
❖ Caspo + voriconazole : 17 (57%)
RESULTATS tous les patients
17/30 57%
RESULTATS si tt >7 jours
16/23 70%
Effets secondaires liés au tt
10/30 33%
Effets secondaires biologiques liés au tt
6/30 20%
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Aliff T. Cancer 2003; 97: 1025-32. New York
– Etude rétrospective entre mars et décembre 2001
– Étude de toutes les associations ampho B (+/- L) + caspo
– 30 patients, 6 AI prouvées seulement
– 18 réponses favorables : 60%
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Kontoyiannis DP Cancer 2003; 98: 292-9. Houston
– Étude rétrospective entre mars 2001 et décembre
2001
– 48 patients, 25 AI prouvées
– Ampho B (+/-L) + caspo
– 42% de réponse favorable
– mais 18% dans le groupe des AI documentées
Asssociations car éléments cliniques en faveur ?
Marr. CID 2004; 39: 797-802
– Étude rétrospective entre 1997 et 2001
– Comparaison de deux cohortes historiques
– 2 protocoles qui se sont succédé au cours du temps
❖ Ampho B puis vorico si échec (n=31)
❖ Ampho B puis vorico+caspo si échec (n=16)
– 30 AI prouvées / 47
Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington
Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington
P=0.048Meilleur pronostic si association
RR 0,35-95% CI: 0,08-1,5
Viscoli. CID 2004; 39 : 803-5
Recommandations conférence de consensus pour AI
Alors indications des bithérapies?
Certainement– Localisation endocarditique, cérébrale, osseuse des aspergilloses
Peut-être– Échec monothérapie AI si pronostic hématologique correct
– Certains Aspergillus (terreus)
– Certains champignons plus résistants (scedosporium)
Pour le reste– À discuter au cas par cas
– En fonction du pronostic hématologique
– Contrat de bon usage…..décret paru en aout 2005
Coût journalier des antifongiques
Et maintenant la T2A, le CBU, les référentiels régionaux, nationaux…
Le bon usage« Stewardship »