Limfangiogeneza în formele moleculare de cancer mamar: premiză pentru terapia metastazelor limfonodale
Marius Raica “Victor Babes” University of Medicine and
Pharmacy
Timisoara, Romania
IDEI 345/2011
Carcinomul invaziv
Lobular invaziv
Validează diagnosticul. Suport pentru terapia convenţională...
Ductal invaziv
Medular Impact prognostic al
formei histologice? Mucinos
Ductal/ lobular
Impact terapeutic al formei histologice? Tubular
Step 2… Farmacodiagnostic (HR, HER2, Ki67)
ER Ki67
Tipuri moleculare distincte grupate în subtipuri clinice pe baza caracterelor morfologice
Step 3: Triplu negative
ER, PR, HER2 negative Triplu negative, dar ce exprimă? Puţin sensibile la taxani… Vârf de recurenţă: 1 - 3 ani Majoritatea deceselor specifice:<5 y
Some years ago: breast cancer can be classified into subtypes based on gene
expression patterns [Perou, Sorlie, 2000, 2001]
84 specimens, 1753 genes
IHC, un surogat acceptabil al analizei genice
Bhargava et al, 2010; Raica et al, 2013, Anticancer Res
Co-expression
Class (n=184) CK5 CK18 EGFR Bcl-2 p53
LA (n=102) 12 94 0 8 2
LB (n=14) 4 11 6 0 3
Basal-like (n=16) 14 8 9 0 15
HER2 (n=40) 8 14 7 7 5
Unclassified (n=12) 0 5 0 0 3
Ki67?
HER NEGATIVE
ER negative
ER positive HIGH Ki67
ER positive LOW Ki67
Suciu et al, Oncol Lett, 2014
Basal-like and HER2 types are more sensitive to preoperative chemotherapy than luminal and
normal-like [Rouzier et al, 2005; Carey et al, 2007]
Procedure [Conforti et al, 2007; Carey et al, 2010]
ER
ER+
ER+ breast cancer (Luminal type)
Should be followed by
splitting luminal A/B
ER-
HER2+ HER2+/ER- breast cancer (HER2 type)
HER2-
HER2-/ER-
CK5+/EGFR+ (basal-like)
HER2-/ER- CK5-
/EGFR- (non-basal breast cancer)
Clasificarea moleculară
Bazal like 15-20%
ER, PR, HER2 negativ CK5, EGFR, p53 pozitiv
HER2 10-15%
HER2 pozitiv ER negativ
Luminal A 40%
ER, PR pozitiv intens HER2 negativ
Luminal B 20%
ER pozitiv/slab, HER2-/+ Ki67 crescut
Normal like/neclasificabil 6-8%
ER, PR, HER2, CK5, EGFR – Gene ţesut adipos
Claudin low 12-14%
ER-, Claudin 3/4/7 -/slab E-cadherin slab, Vim +
După Malhorta et al, 2012, modificat
Tip molecular Predicţia răspunsului la chimioterapie
Bazal-like 45%
Luminale 6%
HER2 45%
Neclasificabil 0
Lehmann et al, 2011...
• Tumori triplu negative, 7 subtipuri: – Bazal-like 1 (BL1)
– Bazal-like 2 (BL2)
– Immunomodulator (IM)
– Mezenchimal (M)
– Mezenchimal stem-like (MSL)
– Luminal androgen receptor (LAR)
– Instabil (UNS)
Invazia limfovasculară
Corelaţia cu LNM
Limfangiogeneza în LN precede metastaza(Kerjascki et al,
2008; Hirakawa et al, 2010)
Creşte rata detecţiei
BCa
HE: 21%
D2-40: 43.8% (Raica et al, 2011)
MCD/LMVD
Overall Peritumoral area Intratumoral area
Luminal A p=0,389 p=0,025 p=0,366
Luminal B p=0,676 p=0,797 p=0,883
HER2 type p=0,203 p=0,904 p=0,726
Basal-like p=0,003 p=0,029 p=0,100
Unclassified p=0,991 p=0,987 p=0,139
Nr
(n=55)
Mast cell density LMVD
Intratumoral Peritumoral Intratumoral Peritumoral
Basal-like (n=8) 19.28 35.28 2.91 5.49
Luminal A (n=26) 40.02 27.76 1.21 7.85
Luminal B (n=7) 37.28 24.42 2.47 5.42
HER2 (n=10) 43.23 24.09 2.93 6.53
Unclassified (n=4) 24.75 24.91 0.16 4.33
Raica et al, Anticancer Res, 2013 Avram et al, Braz J Med Biol Res, 2013
Limfangiogeneza diferă de la un tip molecular la altul
ER HER2 CK5 EGFR
VEGF-C VEGFR3 D2-40
HER2/Luminal: corelaţie între VEGF-C/VEGFR3/LMVD şi LNM Fără corelaţie: basal-like, neclasificabil
Raica et al, Anticancer Res, 2011
Limfangiogeneza poate fi inhibată?
Strategie? Blocarea mediatorilor
Reducerea LMVD
Cum? Anti-VEGF-C
Anti-VEGFR3
Inhibitori tirozinkinazici
Inhibarea altor factor limfangiogenici
Reducerea rate de creştere şi a metastazării
Anti-podoplanină
Marker LECs
Exprimată de unele celule tumorale
Corelabilă cu invazia
Anti-human pdpn (NZ1)