![Page 1: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/1.jpg)
Lipoprotein Metabolizması
![Page 2: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/2.jpg)
• Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre membranlarının yapısal bileşeni, D vitamini ve steroid hormonlar ile safra asitlerinin öncülüdür
• Trigliseridler diyetle alınan başlıca lipidlerdir. Bağırsakta lipazlar tarafından, yağ asitleri ve monogliseridlere hidroliz edilirler
• Endojen trigliserid sentezi karaciğer ve yağ dokusundayapılır
• Yağ dokusundaki trigliseridler vücudun başlıca enerji deposudur
![Page 3: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/3.jpg)
![Page 4: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/5.jpg)
Kolesterol ve trigliseridler plazmada lipoprotein adı verilen makromoleküllerin bileşimine girerek taşınırlar
![Page 6: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/6.jpg)
Sınıflama
Ultrasantrifüj lipoproteinleri yüzme dansitelerine
göre ayırır
- Partikülün dansitesi protein ve trigliserid içeriği
tarafından belirlenir
- Trigliserid içeriği fazla, protein içeriği az olan
lipoproteinler (şilomikron, VLDL) daha az yoğundur
– LDL ve IDL, VLDL’den daha yoğun, HDL’den daha az yoğundur
![Page 7: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/7.jpg)
• Lipoprotein partikülleri, dolaşımda bulundukları sırada protein ve lipidleri değiş tokuş eden dinamik yapılardır
• Lipoproteinleri, birbirinin tıpatıp aynısı olan partiküllerin oluşturduğu sınıflar halinde düşünmemek gerekir
![Page 8: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/9.jpg)
Elektroforetik Mobiliteye Göre Sınıflama
• -lipoprotein ( HDL )
• pre--lipoprotein ( VLDL )
• -lipoprotein ( LDL )
![Page 10: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/10.jpg)
Fonksiyonlarına Göre Lipoproteinler
• Kolesterol ve trigliseridleri dokulara taşıyan, daha düşük dansiteli ve başlıca apo B içeren partiküller (ŞM, VLDL, IDL, LDL)
• Kolesterolü dokulardan karaciğere getiren, yüksek dansiteli, apo A içeren HDL
![Page 11: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/11.jpg)
Dansitelerine Göre Lipoproteinler
• Şilomikronlar
• VLDL
• IDL
• LDL
• HDL
![Page 12: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/12.jpg)
Şilomikronlar
Bağırsakta sentezlenir, en büyük LP partikülüdür
• Diyetle alınan (ekzojen) trigliseridleri dokulara taşır
• Apo B-48, A-I, A-II, A-IV; C-I, C-II, C-III, E
• % 85 trigliserid, % 8 fosfolipid, % 5 kolesterol ve esteri, % 1-2 protein
![Page 13: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/14.jpg)
VLDL
• Karaciğerde sentezlenir, endojen sentezlenen lipidleri taşıyan en büyük lipoprotein partikülüdür
• Karaciğerden periferik dokulara endojen sentezlenmiş trigliseridleri taşır
• Apo B-100; C-I, C-II, C-III, E, az A
• % 50 trigliserid, % 20 fosfolipid, % 20 kolesterol, % 10
protein içerir
![Page 15: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/17.jpg)
IDL
• VLDL’nin dolaşımda LDL’ye metabolize olması sırasında ortaya çıkar
• LDL reseptörü tarafından dolaşımdan alınır veya LDL’ye metabolize olur
• Lipid içeriği, büyüklüğü ve dansitesi VLDL ile LDL arasındadır
• Apo B-100, C-III, E
![Page 18: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/18.jpg)
LDL
• VLDL metabolizmasının son ürünüdür
• Plazmanın kolesterol taşıyan başlıca lipoproteinidir• Periferik dokulara kolesterol taşır
• % 50 kolesterol, % 25 protein, % 20 fosfolipid, çok az trigliserid içerir
• Apo B-100 LDL reseptörünün hedefidir
• Karaciğer dolaşımdaki LDL’nin çoğunu alır• Geri kalanı ya dokulara bırakılır ya da dolaşımdan çöpçü
(tutucu) hücrelerce alınır
![Page 19: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/20.jpg)
HDL
• Karaciğer ve bağırsakta sentezlenip dolaşıma verildiğinde disk şeklindedir (fosfolipid + apo A-I)
• Disk şeklindeki HDL partikülleri (pre-β1 HDL) hücre membranlarından apo A-I ve ABCA1’e bağımlı bir süreç ile esterleşmemiş (serbest) kolesterol toplar
• Serbest kolesterolü alır, LCAT ile esterleştirir, kürebiçimini alır, HDL3 oluşur
![Page 21: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/22.jpg)
• Esterleşmiş kolesterol CETP ile HDL’den apo B içeren lipoproteinlere aktarılır, karşılığında bu lipoproteinlerden trigliserid ve fosfolipid alınır
• CETP aracılığıyla çapı artıp dansitesi azaldıkça HDL2
oluşur
Karaciğer ve steroid sentezleyen dokular SRB1 aracılığı ile HDL2 ’yi direkt olarak alır
![Page 23: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/23.jpg)
• HDL trigliserid ve fosfolipidleri hepatik lipaz (HL) ile hidroliz olur
• Dansitesi daha yüksek olan HDL3 tekrar oluşur
![Page 24: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/25.jpg)
• Hem apo A-I hem de apo A-II içeren partiküllerin (HDL3) yanısıra sadece apo A-I ve sadece apo A-II içeren HDL partikülleri de vardır. HDL2 de apo A-I baskındır
• HDL “ters kolesterol transportunu” sağlar
![Page 26: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/26.jpg)
Ters Kolesterol Transportu
• Plazma HDL-kolesterol ve apoA-I düzeyleri ile KKHarasında ters bir korelasyon vardır
• Bu durumun sebebinin, HDL’nin periferik hücreler veya makrofajlardan topladığı serbest kolesterolü esterleştirdikten sonra karaciğere (merkeze) taşıyarak metabolize olmasını sağlamak olduğu düşünülmektedir
![Page 27: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/29.jpg)
Lp(a)
• Dansitesi ve lipid bileşimi LDL’ye benzer; LDL gibi apo B-100 içerir
• LDL’den farklı olarak apo B-100’e disülfid bağı ile bağlanmış apo(a) da içerir; hücre dışında dolaşımda veya hepatosit yüzeyinde sentezlenir
• LDL reseptörüne bağlanır ama affinitesi LDL’den azdır
• Yüksek Lp(a) konsantrasyonu KKH ile ilişkilidir
• 30 mg/dL üzerindeki değerler risk oluşturur
![Page 30: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/31.jpg)
Lipoprotein X
• Sadece obstrüktif karaciğer hastalığı (kolestaz) veya ailesel lesitin:kolesterol açil transferaz (LCAT) eksikliğinde plazmada görülür
• Fosfolipidler, serbest kolesterol ve proteinden (albumin) oluşmuştur. Apo B içermez
![Page 32: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/32.jpg)
Apolipoproteinler
1. Lipoprotein kompleksinin yapısal bileşeni olup çözünürlüğünü sağlar
2. Lipoproteinlerin, hücre yüzeyindeki spesifikreseptörlerce tanınıp hücre içine alınmasını sağlayan ligandıdır
3. Lipoproteinlerin metabolizma yollarındaki önemli enzimleri aktive veya inhibe eder
![Page 33: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/33.jpg)
Apolipoprotein A
• Apo A-I HDL’nin majör yapısal proteinidir, hem karaciğer hem de bağırsakta sentezlenir; LCAT aktivatörüdür, HDLproteininin %70-80’ini oluşturur
• Apo A-II LPL inhibitörüdür, LCAT ve CETP için kofaktördür
• Apo A-IV sadece bağırsakta sentezlenir, bağırsakta lipid taşınmasında rolü olduğu düşünülmektedir
• Apo A-V’ in plazma konsantrasyonu çok düşüktür. Trigliserit-ten zengin lipoproteinlerin lipolizini düzenler. Eksikliğinde LPL aktivitesi azalır
![Page 34: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/34.jpg)
Apolipoprotein B
• Apo B-100 karaciğerde yapılır, VLDL, IDL ve LDL’nin yapısal proteinidir. Karaciğerde VLDL yapımı ve sekresyonu için gereklidir. LDL’nin karaciğerdeki ve periferik dokulardaki LDL reseptörleri tarafından tanınıp hücre içine alınmasını sağlayan LDLR bağlayıcı bölgeye sahiptir
• Apo B-48 bağırsakta sentezlenir, apo B-100’ün amino terminalinin %48’i apo B-48’i oluşturur
![Page 35: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/35.jpg)
• Sadece ince bağırsak epitel hücresinde bulunan bir sitidin deaminaz olan mRNA editleyici enzim kompleksi 1 (apobec-1) etkisiyle sitozin yerine urasil oluşur
• Apo B mRNA’daki glutamin (CAA) yerine durdurma kodonu olan UAA gelir
• Apo B-100’ün amino ucundan itibaren %48’isentezlenmiş olur
• Apo B-48’in LDL reseptörüne bağlanma bölgesi bulunmadığından reseptör tarafından tanınmaz
![Page 36: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/36.jpg)
Apolipoprotein C
• Apo C-I, apo C-II ve apo C-III karaciğerde sentezlenir, plazmada trigliseritten zengin lipoproteinler (şilomikron, VLDL ve kalıntıları ile) HDL arasında transfer edilir. Apo C-ILCAT aktivatörüdür
• Apo C-II lipoprotein lipaz’ı (LPL) aktive eder, bu nedenle trigliseritten zengin lipoproteinlerin metabolizmasında önemli rol oynar
• Apo C-III, LPL inhibitörüdür, çok yakın bir zamanda VLDL’nin karaciğerde yapım ve sekresyonunu desteklediği gösterilmiştir. Şilomikron ve VLDL kalıntılarının karaciğer tarafından alınmasını inhibe eder
![Page 37: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/37.jpg)
Apolipoprotein D
• Lipoprotein ilişkili bir glikoproteindir
• HDL, VLDL, IDL ve LDL’nin minör komponentidir
• Steroller ve kolesterol gibi küçük hidrofobik ligandları taşır
• LPL aktivitesinde artış ile ilişkilidir
• Alzheimer hastalarında BOS’ta ve hipokampusta apo D miktarı artmıştır
![Page 38: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/38.jpg)
Apolipoprotein E
• Karaciğerde sentezlenen bir glikoprotein olup LDL dışındaki bütün lipoprotein partiküllerinde bulunur
• Şilomikron ve VLDL kalıntılarının hepatik reseptörlerce (LDL reseptörü ile ilişkili protein, LRP) alınmasını sağlar, ayrıca LDL reseptörü ligandıdır
• Apo E2, E3, E4 olmak üzere üç izoformu vardır, en sık rastlanan fenotip apo E3/E3’tür
• Apo E2 izoformunun reseptöre affinitesi azdır. Apo E2/E2 homozigotlarında kalıntı lipoproteinler plazmada birikir
• Apo E4/E4 homozigotlarında Alzheimer riski artmıştır
![Page 39: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/39.jpg)
Apolipoprotein M
• Plazmada HDL ile ilişkili olarak bulunur
• Apo D gibi lipokalin ailesindendir
• Küçük lipofilik ligandlar için bağlayıcı bölgesi bulunduğundan küçük lipid moleküllerinin taşınmasında rolü olabilir
• HDL partiküllerinin sadece %5’i ile ilişkili olup HDL’nin antioksidan etkisini artırıyor olabilir
![Page 40: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/40.jpg)
Apolipoprotein(a)
• Karbonhidrattan zengin bir proteindir
• Serin proteaz ve kringle-içeren olmak üzere iki bölgesi vardır
• Polipeptid zincirinin uzunluğu çok değişkendir, plazminojen ile anlamlı sekans homolojisine sahiptir
• Plazminojenden farklı olarak aktivasyonla aktif proteaz oluşturmaz, fibrinoliz ile enterferans gösterir
• Lipoprotein(a) yapısında bulunur
![Page 41: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/42.jpg)
Lipoprotein Metabolizması ile İlişkili Enzimler
• Lesitin:Kolesterol Açil Transferaz (LCAT)
• LipazlarLipoprotein Lipaz (LPL)Hepatik Lipaz (HL)Endotelyal Lipaz (EL)Pankreatik Trigliserid Lipaz (PTL)Hormon Duyarlı Lipaz (HSL)Karboksil Ester Lipaz (CEL)Lizozomal Asid Lipaz (LAL)Fosfolipaz A2 (PLA2)
• Açil-KoA:Kolesterol Açil Transferaz (ACAT)
![Page 43: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/43.jpg)
Lesitin:Kolesterol Açil Transferaz (LCAT)
• Karaciğerden salgılanır, etkisini plazmada gösterir
• Plazmada HDL ve LDL fraksiyonunda bulunur
• Lipoproteinlerin yüzeyindeki serbest kolesterolü esterleştirir (lesitinde gliserolün 2. karbonunda bağlı olan yağ asidini kolesterole aktarır)
• Esterleşmiş kolesterol lipoproteinin çekirdeğinde birikir, disk şeklindeki HDL küre şeklini alır
• HDL içeriğindeki Apo A-I, LCAT aktivatörüdür
![Page 44: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/44.jpg)
Lipoprotein Lipaz ( LPL )
• Yağ dokusunda adipositler, kalp ve iskelet kasında ise miyositler tarafından inaktif formda sentezlenir
• Bu dokulardaki kapilerlerin endotel yüzeyine taşınarakproteoglikan (heparan sülfat) zincirleri ile bağlanır. Heparine bağlanarak dolaşıma çıkar
• HL, EL, PTL‘ı da içeren trigliserid lipaz gen ailesine dahildir
• Dolaşımdaki şilomikron ve VLDL yapısındaki trigliseridlerihidroliz eder, plazma trigliserid ve HDL konsantrasyonlarını düzenler
• Tam aktivite için Apo C-II gereklidir
![Page 45: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/45.jpg)
Hepatik Lipaz (HL)
• Hepatositlerde sentezlenir; karaciğer endotel hücrelerinin luminal yüzeyinde, LPL gibi, hücrelere heparan sülfat ile bağlı olarak bulunur
• Şilomikron kalıntılarının son hidrolizini, IDL’nin LDL’ye, HDL2 ’ nin HDL3 ’e dönüşümünü sağlar
• HDL üzerinde fosfolipaz aktivitesine, diğer lipoproteinler üzerinde trigliserid lipaz aktivitesine sahiptir
• Yüksek HL aktivitesinde küçük, yoğun LDL partikülleri oluşur
![Page 46: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/46.jpg)
Endotelyal Lipaz (EL)
• Trigliserid lipaz gen ailesinin diğer elemanları gibi homodimeryapısındadır
• Karaciğer endotel hücrelerince sentezlenir ve LPL ve HL’den farklı olarak sentez yerinde etkisini gösterir
• Makrofajlarda da bulunur, transkripsiyonunun sitokinlerle uyarılması aterom gelişiminde rolü olabileceğini düşündürmektedir
![Page 47: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/47.jpg)
Pankreatik Trigliserid Lipaz (PTL)
• Pankreasta sentezlenen bu enzim diyetle alınan trigliseridlerin hidrolizinden sorumludur
• Enzim aktivitesi için kolipaz gereklidir
![Page 48: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/48.jpg)
Hormon Duyarlı Lipaz (HSL)
• Önceki lipazlardan farklı olan bu lipaz digliserid, monogliserid ve kolesterol esterlerine etkilidir
• Başlıca yağ dokusunda olmak üzere adrenal bezler, testis, overler, daha az olarak da iskelet ve kalp kası, makrofaj ve pankreas adacık hücrelerinde bulunur
• Kompleks bir kontrol mekanizması ile hem prolipolitik (ACTH ve katekolaminler) hem de antilipolitik (insülin) hormonların etkisi altındadır
![Page 49: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/49.jpg)
Karboksil Ester Lipaz (CEL)
• Kolesterol esterleri, trigliserid, digliserid, monogliserid, fosfolipid, lizofosfolipid ve seramidleri hidroliz eden non-spesifik bir lipazdır
• Enterositlerin fırça kenarlarına heparin bağlayıcı bölgesi ile bağlıdır
• Hücre içi lipid-protein trafiğini bozabilecek seramidler üzerine olan etkisi sayesinde büyük lipoprotein partiküllerinin enterositte sentez ve sekresyonunun bloke olmasını engeller
![Page 50: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/50.jpg)
Lizozomal Asid Lipaz (LAL)
• Lizozomlara alınan lipoproteinlerin kolesterol esterleri ve trigliseridlerinin yıkılmasından sorumludur
• Tam eksikliğinde Wolman hastalığı,
• Parsiyel eksikliğinde ise kolesterol ester depo hastalığı ortaya çıkar
![Page 51: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/51.jpg)
Fosfolipaz A2 (PLA2)
• Fosfolipidleri hidroliz eden fosfolipaz ailesindendir
• Beş formu vardır, üçü hücre içinde bulunur, ikisi sekrete edilir
• Lipoprotein ilişkili PLA2 (LpPLA2), lipoproteinlerdeki okside fosfolipidleri hidroliz ederek lizofosfolipid ve pro-inflamatuvar okside yağ asidlerininin oluşmasına sebep olur
• Ateroskleroz ile LpPLA2 konsantrasyonu arasında korelasyon vardır
![Page 52: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/52.jpg)
Lipaz Olgunlaşma Faktörü 1 (LMF1)
• Endoplazmik retikuluma bağlı olarak bulunan bu protein LPL, HL, EL gibi dimerik lipazların katlanması için gereklidir
• Mutasyonlar sonucu homodimerler oluşamadığında bu lipazlar katalitik aktiviteden yoksun kalır,
• Belirgin hipertrigliseridemi ile karakterize kombine lipaz eksikliği ortaya çıkar
![Page 53: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/53.jpg)
Açil-KoA:Kolesterol Açil Transferaz ( ACAT )
• Kolesterolün esterifikasyonunu sağlar
• İki formu vardır: ACAT1 yaygın olarak, hücrelerin endoplazmik retikulumunda bulunur, hücre membranı kolesterol içeriğinin optimal düzeyde tutulmasını sağlar
• ACAT2 ise karaciğer ve bağırsak endoplazmik retikulumunda bulunur, kolesterol esterlerinin apo B içeren lipoproteinlere sekrete edilmesinden sorumludur
![Page 54: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/54.jpg)
Lipoprotein Metabolizmasındaki Transfer Proteinleri
• Kolesterol Ester Transfer Protein (CETP)
• Fosfolipid Transfer Protein (PLTP)
• Yağ Asidi Transport Proteinleri (FATP)
![Page 55: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/55.jpg)
Kolesterol Ester Transfer Protein (CETP)
• Karaciğer tarafından sekrete edilir
• Dolaşımda HDL’ye bağlı olarak bulunur
• Kolesterol esterlerini HDL’den, trigliseritten zengin lipoproteinler ve LDL’ye; trigliseridleri, trigliseritten zengin lipoproteinlerden HDL’ye taşır
• **Bu değiş-tokuş plazma trigliserid konsantrasyonuna bağlı olup, HDL’ye aktarılan trigliserid ne kadar çoksa HL için o kadar çok substrat var olacağından HDL yıkımı artar
• Eksikliği HDL düzeylerinde artışa yol açmaktadır
![Page 56: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/56.jpg)
Fosfolipid Transfer Protein (PTP)
• CETP ile aynı gen ailesindendir
• HDL’nin yeniden yapılandırılması, pre-β1HDL yapımı, intravasküler lipoliz sırasında HDL’ye yüzey lipidlerinin aktarılması, hücrelerden HDL aracılı fosfolipid ve kolesterol akışında rol oynar
![Page 57: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/57.jpg)
Yağ Asidi Transport Proteinleri (FATP)
• Yağ asitlerinin hücreler tarafından alınmasını kolaylaştıran membran proteinleridir
• Dokularda ekspresyonu farklı 6 proteinden oluşmuş bir ailedir
![Page 58: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/58.jpg)
Lipoprotein Metabolizmasındaki Reseptörler
• LDL Reseptörü (LDLR)
• LDL Reseptörü ile İlişkili Protein (LRP)
• Çöpçü Reseptör Sınıf B Tip I (SRB1) ve SR-A1
• CD36
• Peroksizom Proliferatör ile Aktiflenmiş Reseptör (PPAR) Ailesi
• Diğer nükleer reseptörler
![Page 59: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/59.jpg)
LDL Reseptörü (LDLR)
• Belli koşullarda, çoğu hücre tipinde eksprese olan, trans-membran bir proteindir
• Hem apo B-100 hem de apo E’yi bağlar
• LDL apo B-100, IDL ise apo E aracılığı ile bağlanır
• Beş bölgesi vardır, ligand bağlayıcı bölge amino ucundadır
![Page 60: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/60.jpg)
• **LDLR’nin ekspresyonu feedback kontrol altındadır
• Bu kontrol membrana bağlı transkripsiyon faktörleri (SREBP) ile sağlanır
• LDLR ilişkili protein 1 (LDLRAP1) LDLR, klatrin ve klatrin ile ilişkili adaptin protein kompleksi 2 (AP-2)’yi bağlar; LDLR’nün hepatositlere endositoz ile alınması için gereklidir
• LDLRAP1 genindeki mutasyonlar otozomal resessif familyal hiperkolesterolemi sebebidir
![Page 61: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/61.jpg)
LDL Reseptör Yolu
![Page 62: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/62.jpg)
LDL Reseptörü ile İlişkili Protein (LRP)
• Hepatositlerde, damar düz kas hücreleri ve nöronlarda eksprese edilmiştir
• Apo E, hepatik lipaz ve LPL gibi çeşitli ligandları vardır
• Kalıntı partiküllerin, apo E aracılığı ile karaciğer tarafından alınmasını sağlar
• Apo E4 polimorfizmi kolesterolün LRP tarafından sinir dokusuna alınmasını etkiler, apoE ε4/ε4 genotipinde Alzheimer hastalığı riskinin artması kısmen böyle açıklanabilir
![Page 63: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/63.jpg)
Çöpçü Reseptör Sınıf B Tip 1 (SRB1)
• HDL, LDL, VLDL, okside LDL gibi çeşitli ligandları bağlar
• Karaciğer ve steroid sentezleyen dokular gibi HDL-kolesterol ve kolesterol esterlerini işleyen dokularda bulunur
• SRB1, HDL’yi apo A-I aracılığı ile bağlar
• Lipopolisakaridleri de bağladığından sepsiste de rolü olabileceği düşünülmektedir
![Page 64: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/64.jpg)
CD 36
• Endotel ve adiposit hücre membranındaki kaveollerdebulunan B sınıfından bir reseptördür
• Hem okside hem de okside olmamış LDL’yi bağlar
• Yağ asidi ve glikoz metabolizmasında rol oynar (Fatty acid translocase)
![Page 65: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/65.jpg)
![Page 66: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/66.jpg)
Çöpçü Reseptör Sınıf A1 ve A2 (SR-AI, SR-AII)
• CD36 ile birlikte okside LDL’yi bağlar
• Endotelyal makrofajlar okside LDL’yi bağlayarak hücre içinde kolesterolün kontrolsüz birikimine yol açar
![Page 67: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/67.jpg)
• LDL’nin 1/3’ü, karaciğer dışı dokular tarafından “çöpçü” reseptörler aracılığıyla veya reseptör aracılı olmayan yol ile alınır
• **Reseptör aracılı olmayan yol kontrol altında değildir ve satüre olmaz
• Çöpçü reseptörler de kontrol altında değildir ve oksidasyon gibi çeşitli yollarla değişikliğe uğramış LDL’yi tanırlar
• Çöpçü reseptörler çoğunlukla makrofajlarda bulunur (köpük hücreleri)
![Page 68: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/68.jpg)
![Page 69: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/69.jpg)
Peroksizom Proliferatör ile Aktiflenmiş Reseptör (PPAR) Ailesi
• Lipid ve glikoz homeostazı ve inflamatuvar cevap ile ilişkilidirler
• Yağ asitleri gibi çeşitli ligandlar tarafından aktive edilirler
• Liganda bağlandıklarında nükleer retinoid X reseptörü ile heterodimer oluşturup hedef genlerin cevap elemanlarına bağlanarak transkripsiyonu başlatırlar
• Lipid düşürücü fibratlar PPARα’yı, insülin duyarlılığını arttıran tiyazolidindiyon grubu ilaçlar ise PPARγ’yı aktive eder
![Page 70: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/70.jpg)
Diğer nükleer reseptörler
• Karaciğer X reseptörleri (LXR) ve farnesoid X-aktive reseptörün (FXR) lipid metabolizmasını kontrol ettiği gösterilmiştir
• LXR hücre içinde kolesterol artışına cevap olarak aktive olur ve LDLR yıkıcı proteinin transkripsiyonunu tetikler
![Page 71: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/71.jpg)
Lipoprotein Sentezi, Transportu ve Metabolizmasındaki Diğer Proteinler
• Mikrozomal Trigliserid Transfer Protein (MTP)
• ATP Bağlayıcı Kaset (ABC) Taşıyıcı Ailesi
• Proprotein Konvertaz Subtilisin Keksin 9 (PCSK 9)
• Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Proteinler
(SREBP’ler)
• Sortilinler
• Glikozilfosfatidilinozitole bağlı HDL Bağlayıcı Protein 1
(GPIHBP1)
• Anjiyopoetin Benzeri Protein 3 (ANGPTL3)
![Page 72: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/72.jpg)
Mikrozomal Trigliserid Transfer Protein (MTP)
• Membranlar arası lipid transferini sağlayan bir grup proteinden biridir
• Lipidleri bağlar ve membranlar arasında taşır
• Şilomikron ve VLDL sentezi için gereklidir
• Şilomikronlar enterositlerin, VLDL ise hepatositlerinendoplazmik retikulumunda birleştikten sonra Golgi’ye taşınır
![Page 73: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/73.jpg)
ATP Bağlayıcı Kaset (ABC) Taşıyıcı Ailesi
• ABCA1, apo A-I ve fosfolipidlerden HDL sentezi için gereklidir; periferdeki hücrelerden kolesterol toplanmasını kolaylaştırır
• ABCG5 ve ABCG8 heterodimer oluşturarak bitkisel steroller ve kolesterolün enterositlerden bağırsak lumenine, hepatositlerden safraya verilmesini sağlar
![Page 74: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/74.jpg)
![Page 75: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/75.jpg)
Proprotein Konvertaz Subtilisin Keksin 9 (PCSK 9)
• Subtilisin proteaz ailesinin 9 üyesinden biridir
• Karaciğerde eksprese edilir ve SREBP’ler tarafından kontrol edilir
• **Olgun LDL reseptörlerinin yıkımını hızlandırarak LDLR aktivitesini düzenler
![Page 76: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/76.jpg)
Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Proteinler (SREBP’ler)
• Membrana bağlı transkripsiyon faktörleridir
• Hücredeki kolesterolün negatif feedback ile kolesterol sentezini kontrol etmesini sağlarlar
• Hücre içinde kolesterol bolsa SREBP, ER’da SCAP ve Insig proteinlerine bağlı olarak bulunur
![Page 77: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/77.jpg)
![Page 78: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/78.jpg)
• Kolesterol azalınca SCAP Insig’den, SREBP-SCAP ta ER’dan ayrılır, Golgi’ye gider
• SREBP’in N-terminal parçası nukleusa giderek SRE’lara bağlanıp kolesterol sentezinde görevli enzimleri kodlayan genleri aktive eder
• LDLR’nin transkripsiyonu da SREBP’ler tarafından arttırılır
![Page 79: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/79.jpg)
Sortilinler
• Hücre içi transportu düzenleyen reseptörlerdir
• Proteinleri sekresyon ya da endositoz yoluna yönlendirirler
• Bu reseptörlerden ikisi, sortilin ve SORLA’nın lipid metabolizması ve aterosklerozda rolü vardır
• Sortilin geninin fazla ekspresyonu düşük plazma LDL konsantrasyonu ile ilişkilendirilmiştir
![Page 80: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/80.jpg)
Glikozilfosfatidilinozitole bağlı HDL Bağlayıcı Protein 1 (GPIHBP1)
• LPL’ı endotel altındaki boşlukta bağlayıp endotel hücresinin luminal yüzeyine taşır, burada GPI bölgesi ile LPL’ı kenetler
• Mutasyonları plazma trigliserid düzeylerini artırır
![Page 81: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/81.jpg)
Anjiyopoetin Benzeri Protein 3 (ANGPTL3)
• Karaciğerde apo B içeren lipoproteinlerin sentez ve sekresyonunu artıracak şekilde etki eder
• Dolaşımda LPL aktivitesini inhibe eder
![Page 82: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/82.jpg)
Lipoprotein Metabolizmasının Ekzojen ve
Endojen Yolları
![Page 83: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/83.jpg)
Ekzojen Yol
• Enterositler diyetle alınan kolesterol ve trigliseridleri serbest kolesterol, yağ asidi ve monogliserid olarak absorbe eder
• Re-esterifikasyondan sonra kolesterol esterleri vetrigliseridler şilomikronların yapısına girer
• Enterositler apo B-48, apo A-I, apo A-II ve apo A-IV de sentezler, bunlar fosfolipidlerle birlikte şilomikronların yüzey tabakasını oluşturur
• Şilomikron sekresyonu için apo B-48 şarttır
![Page 84: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/84.jpg)
• Golgi’den ayrılan sekretuvar veziküller plazma membranı ile birleşerek şilomikronları bağırsak lenfatiklerine verir
• Bağırsak lenfatiklerine verilen şilomikronlar Ductus thoracicus’tan sistemik dolaşıma geçer
• Dolaşımdayken HDL’den apo C-II, apo C-III, apo E, fosfolipid ve kolesterol alırlar
• HDL’den alınan apo C-II, damar endotelindeki LPL ile etkileşir, trigliseridler hidroliz edilir
• Oluşan yağ asitleri ya enerji kaynağı olarak kullanılır ya da yeniden esterleşerek yağ dokusunda trigliserid halinde depolanır
![Page 85: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/85.jpg)
• Dolaşımdaki metabolizma sonucunda oluşan şilomikron kalıntıları kolesterol esterleri ve apo E’den zengindir
• Normal koşullarda plazma, karaciğer tarafından şilomikron kalıntılarından temizlenir
• Kalıntılar Disse aralıklarında hepatik lipaz ve ELtarafından yıkılmaya devam eder, sonunda apo E aracılığı ile LRP tarafından alınır
• Kolesterol esterleri safra asidi veya membran sentezindekullanılır veya VLDL ile sekrete edilir
• Apo B-48 yıkılır
![Page 86: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/86.jpg)
![Page 87: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/87.jpg)
Endojen Yol
• Hepatositler endojen yoldaki partikülleri hem üretir hem de dolaşımdan alır
• Karaciğer trigliseritten zengin VLDL’yi sekrete eder
• Trigliseridler ya de novo sentezlenir ya da plazmadan alınır
• Nasent VLDL’nin yapısında trigliseridler, kolesterol, fosfolipidler ve apo B-100 vardır, diğer apolipoproteinler de ekzojen yoldaki gibi HDL’den alınmıştır
• VLDL’nin boyutu karaciğerdeki trigliserid miktarına bağlıdır
![Page 88: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/88.jpg)
• Şilomikronlarda olduğu gibi LPL ile hidroliz sonrası kolesterol esterleri ve apo E’den zengin kalıntılar oluşur
• Kalıntılar küçük VLDL partikülleri ile IDL’dir
• Yarısı apo E’yi tanıyan LRP tarafından alınır, kalanı HLtarafından hidrolize uğrar, LDL oluşur
• LDL plazmada kolesterol taşıyan başlıca proteindir ve total kolesterolün %70’i LDL’de bulunur
• LDL’deki tek protein apo B-100’dür ve LDLR’nin ligandıdır
![Page 89: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/89.jpg)
• LDLR hem karaciğerde hem de periferik dokuhücrelerinin yüzeyinde bulunur
• **Plazma LDL-kolesterol miktarının belirleyicisi fonksiyonel LDLR’dir
• LDLR hem apo B-100’ü, hem de kalıntılar üzerindeki apo E’yi tanır
![Page 90: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/90.jpg)
• Lipoprotein reseptöre bağlandıktan sonra reseptör-lipoprotein kompleksi “coated pit”te lokalize olur, endositozla hücre içine alınır
• Lipoprotein lizozomlarda yıkılır, reseptör yeniden kullanılır
• Kolesterol ACAT tarafından yeniden esterleştirilip depolanabilir ya da safra asidi, steroid veya membran sentezinde kullanılır
![Page 91: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/91.jpg)
![Page 92: Lipoprotein Metabolizması - istanbultip.istanbul.edu.tristanbultip.istanbul.edu.tr/ogrenci/wp-content/uploads/2017/03/... · • Kolesterol, insandaki majör sterol olup, hücre](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052203/5b8736c87f8b9a3a608e6c38/html5/thumbnails/92.jpg)