Download - Liposom Parenteral
Liposom parenteral
BAB I
PENDAHULUAN
Tujuan awal pemberian sedian parenteral adalah agar obat dapat bekerja
saecra cepat dan langsung karena obat langsung berada dalam darah. Sediaan
parenteral terdiri dari larutan dan suspensi. Pada prinsipnya dalam suspense obat
dijerat, dibalut, atau disalut dalam partikel kecil (nanopartikel, mikrokapsul, mikrosfer,
liposom). Obat dapat dilepas dari pertikel kecil menurut berbagai cara tergantung
pada pembawa yang digunakan.
Sejak penemuan pada tahun 1950an bahwa hidrasi lapisan lemak kering
membentuk gelembung spheris tertutup atau liposom yang menyerupai miniatur
seluler organel dengan lemak lapis ganda. Penggunaan potensial liposom sebagai
biodegradable atau pembawa obat-obat biokompatibel untuk meningkatkan potensi
dan mengurangi toksisitas terapeutik mulai dikenal. Namun, pemakaian liposom
untuk drug delivery system baru dapat direalisir hingga 30 tahun kemudian.
Liposom atau gelembung lemak adalah partikel koloid dapat dibuat dengan
(turunan molekul, fosfolipid baik dari sumber alam maupun sintesis kimia). Pada
tahun 1960an dan 1970an, berbagai metoda pembuatan liposom dikembangkan
untuk mempelajari proses biologis membran dan ikatan membran protein. Pada
tahun 1970an telah diusulkan sebagai pembawa obat untuk modifikasi indeks
terapeutik obat dengan mengurangi toksisitas atau meningkatkan efikasi (atau
keduanya) obat induk.
Banyak kemajuan penelitian liposom pada akhir 1980an dan awal 1990an,
termasuk pemahaman secara terinci polimorfisme lemak. Mekanisme fisiologis
disposisi liposom in vivo dan lemak-obat dan interaksi protein lemak.
Hasilnya adalah rancangan liposom dengan stabilitas yang lebih baik secara
in vitro dan in vivo, dengan memperbaiki biodistribusi dan waktu tinggal optimal
liposom dalam sirkulasi sistem atau darah. Tujuan penggunaan liposom sebagai
pembawa obat dalam pemakaian farmasi baru direalisasikan pada pertengahan
tahun 1990an.
BAB II
ISI
II.1 Liposom
Liposom adalah vesikel mikroskopik yang dibangun oleh satu atau lebih
bilayer lapis sferis dan megenkapsulasi sejumlah volume air. Bilayer ini dibangun
oleh lipid seperti kolesterol dan lesitin (juga termasuk fosfolipid netral, asam atau
basa). Senyawa seperti ini mempunyai gugusan (bagian) hidrofilik dan hidrofobik
dalam molekulnya. Kedua bagian menunjukkan kelarutan yang saling berlawanan
dan molekul ini secara spontan mengorganisasi diri sendiri untuk membentuk bilayer
atau moleku “doble layer”. Lembaran bilayer menunjukkan konfigurasi energy
minimal dari lipid dalam larutan air. Secara otomatis lembaran tersebut melipat
membentuk vesikel tertutup, menjerat sejumlah fraksi kecil larutan air. Rentang
ukuran liposom adalah dari 0,25µm sampai lebih dari 5µm (ukuran eritrosit berkisar
antara 6,9-8,1µm).
Jika suatu liposom terdiri atas satu bilayer lipid dengan satu kompartemen
yang menjerat air, maka liposom tersebut dinamakan unilamelar. Disebut liposom
multilamelar jika dibangun oleh berbagai kompartemen air dan lapisan lipid.
Kemempuan liposom untuk menjerat dan menahan sejumlah obat secara struktur
yang berubah – ubah merupakan karakteristik potensial dari liposon sebagai alat
untuk untuk mengendalikan kerja obat. Dalam pengobatan diperlukan tingkat
efisiensi yang tinggi ke dalam lipososm. Oleh sebab itu, masalah efisiensi perlu dikaji
sebelum dilakukan pengembangan sediaan liposom.
Persentasi enkapsulasi adalah jumlah obat yang berasosiasi dengan
lipososm (AL) dibagi jumlah obat yang digunakan selama proses pemuatan (AT) :
(AL/AT x 100%). Parameter lain adalah perbandingan antara konsentrasi obat yang
dienkapsulasi denngan konsentrasi lipid. Parameter ini diacu sebagai efisiensi
enkapsulasi, efisiensi penjeratan diekspresikan sebagai perbandingan volume
enkapsulasi larutan air terhadap jumlah lipid. Liposom unilamelar kecil (small
unilamelar) menunjukkan volume internal lebih kurang 0,5ml/mmol. Sementra itu,
pada liposom multilamelar, volume tersebut berkisar antara 1-7 ml/mmol, tergantung
pada ketebalan bilayer dan jarak antara bilayer yang ditenetukan oleh komposisi
lipid bilayer.
Obat yang akan dimasukkan kedalam liposom dikelompokkan menjadi 3
kelompok :
Kelompok 1: termasuk obat larut air dengan koefisiens partisi minyak / air dan etanol air sangat
rendah.
Kelompok 2: molekul obat yang bersifat amfifatik dengan koefesien partisi miyak/air rendah tetapi
dengan variable tertentu, kadang – kadang nilai kefesien partisi oktanol / air lebih
tinggi. Koefeisen partisi molekul kleompok 2 ini dapat dikontrol dan dimodifikasi oleh
pH medium dan kekuatan ion.
Kelompok 3: molwkul obathidrofobik memiliki kelarutan air kecil, tetapi harga kkoefesien partisi
minyak / air dan oktanol / air besar.
Kemampuan liposom untuk mempertahankan obat yang dijerat tergantung
pada sifat kimia obat, komposisi liposom, muatan dan lingkungan air. Liposom dapat
mempertahankan integritas struktur selama penyimpanan, bahkan pada suhu
dibawah nol atau dapat diliofilisasi tergantung pada pembuatan / preparasi dan
komposisi bilayer, kemudian direkontitusi sebelum digunakan. Liposom harus dibuat
sedemikian rupa sehingga suspensi dapat digunakan untuk injeksi steril dan bebas
pirogen.
Sesudah penyuntikan, liposom diserang oleh lipoprotein plasma berbobot
jenis tinggi yang menghilangkan molekul fosfolipid dari bilayer, yang selanjutnya
akan merusak kontinuitas membrane. Obat yang dijerat bocor keluar menuju
sirkulasi. Tingkat dimana lipoprotein berbobot jenis tinggi menghilangkan molekul
fosfolipid, tergantung pada sifat – sifat komponen bilayer.
Cara pembentukan dan pembutan liposom cukup beragam, antara lain
dengan pengocokan secara manual dan sonifikasi, cara injeksi etanol atau eter,
metode fasa terbalik, dan metode dialysis detergen, sebagai contoh pembuatan
liposom menurut cara pertama. Larutan lipid dalam pelarut organic dikeringkan
dalam gelas piala dengan dasar bundar atau evaporator rotari dalam keadaan
vakum (sampai terbentuk film lipid) (alat vortex). Fasa air dengan obat terlarut
ditambahkan pada lapis tipis (film) lipid-obat dan selanjutnya dikocok secara intensif.
Film lipid akan terkelupas dari permukaan dari permukaan gelas piala (alat vortex)
dan membentuk liosom multilayer dengan ukuran bervariasi (diameter 0,1-5µm).
Ukuran lapisan liposom multilamelar dapat diturunkan secara sonifikasi.
Liposom dapat difraksinasi sesuai dengan ukuran yang diinginkan menggunakan
filtrasi gel (missal gel Sepharosa 2B atau 4B). Pemisahan obat yang tidak terjerat
dari liposom dapat diacapai melalui dialysis, filtrasi gel, ultrasentrifugasi, atau
ultrafiltasi.
Kecepatan keluaran liposom dari sirkulasi diteliti oleh Gregoriodes yang
menggunakan model solute karboksifluorescein yang dijerat dalam liposom.
Pemilihan zat ini sebagai model karena kebocoran zat warna dalam sirkuloasi tidak
ada atau sangat minimal, dan kecepatan keluaran dari karboksifluorescein (dari
liposom)harus sama dengan pembawa liposom. Terlihat bahwa kecepatan keluaran
dari karboksifluorescein yang terjerat dalam liposom, pada saat suntikkan secara iv
pada tikus, setara dengan waktu paruh dengan 0,1 jam (bilayer dari
dilantoifosfatidilkholin dan kolesterol 1:1) sampai mencapai maksimum 16 jam
(bilayer dan sfingomyelin dan kolesterol 1:1).
Pada umumnya liposom yang kaya dengan kandungan kolesterol
memperthankan integritasnya selama sirkulasi. Sesudah pemberian injeksi
intraperitonial, liposom yang kaya kolesterol memasuki sirkulasi secara kuantitaif
dalam bentuk utuh, barangkali memlalui system limfatik. Ada hubungan antara
kecepatan keluaran dan dari karakteristik fisiko kimia dari komponen fosdolipid
bilayer. Perlu diactat bahwa obat yang dijerat dalam vesikel fosfolipid (liposom)
akibat akumulasi selktif pada beberapa jaringan dapat memainkan peranan penting
dalam obat bersasaran (targeting DDS).
II.2 Tinjauan Teknologi Gabungan Liposom Pada Sistem Penghantaran Obat
Khusus
(A Review on Composite Liposomal Technologies for Specialized Drug
Delivery)
Maluta S. Mufamandi, Viness Pillay, Yahya E. Choonara, Lisa C. Du Toit, Girish
Modi, Dinesh Naidoo, dan Valence M.K. Ndesendo
II.2.1 Pendahuluan
Selama puluhan tahun liposom telah digunakan sebagai sistem penghantaran
senyawa aktif dalam suatu produk farmasi. Hal ini karena liposom memiliki
kemampuan dalam menggabungkan senyawa dalam obat yang bersifat hidrofilik dan
hidrofobik, memiliki biokompabilitas yanag baik, toksisistas rendah, dan tidak
memberi pengaruh banyak terhadap sistem imun tubuh, dan memiliiki kemampuan
baik dalam sisitem penghantaran senyawa bioaktif menuju loka aksi. Selain itu
liposom jugamampu mengatur ukuran partikel senyawa obat yang dibutuhkan dalam
mikrometer sampai nanometer serta permukaan polimernya mampu berkonjugasi
secara fungsional dengan peptida, protein, dan antibodi.
Selain memiliki keistimewaan tertentu, liposom juga juga memiliki kekurangan,
seperti : beberapa sediaan liposom memiliki degradasi yang cepat pada sisitem
retikuloendotelial, dan tidak mampu mencapai keseimbangan penghantaran pada
obat sustained release. Untuk mengatasinya, telah dikembangkan dua modifikasi
dalam teknologi liposom ini. Pertama dengan modifikasi permukaan liposom dengan
polimer hidrofilik, seperti Polietilen Glikol (PEG), dan peningkatan pra-enkapsulasi
liposoom dalam sistem polimer depot. Hal ini memberikan keuntungan baik pada
basis liposom maupun pada basis polimer. Misalnya pada basis liposom dapat
meningkatkan stabulitas, waktu paruh dan mengurang kecepatan klirens obat dalam
tubuh. Sedangkan pada basis polimer menjadi lebih stabil dan meningkatkan
penghantaran obat sustained-released. Adanya teknologi penggabungan ini akan
meningkatkan kestabilan liposome, peningktan pengaturan pelepasan obat pada
obat sustained released, dan meninkatkan bioaktivitas obat.
II.2.2 Teknologi Berbasis Liposom
Liposom adalah gelembung (vesikel) kecil yang berisi sebuah inti aqueous yang
terjerat dalam satu atau lebih fosfolipida alami yang memiliki bentuk bilayer tertutup.
Liposom digunakan pada sisitem penghantaran senyawa aktif obat. Komponen
utama dari liposom adalah turunan fosfatidilkolin. Liposom berperan sebagai carrier
pada obat hidrofilik dan lipofilik. Molekul obat terikat pada tempat yang berbeda pada
liposom, tergantung kelaruutan dan koefisien partisinya. Obat lipofil umumnya
terpernagkap dalam bagian lipid bilayer liposom, dan obat hidrofil akan terikat pada
inti aquoeus liposom. Liposom dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok menurut
rentang ukurannya, yakni : 1) vesikel unilamellar yang tersusun dari bilayer tunggal
dengan ukuran 50 – 250 nm, dan 2) Vesikel multilamellar yang tersusun dari lipid
bilayer dengan ukuran 500 -5000 nm.
II.2.2.1 Liposom Konvensional
Merupakan jenis liposom pertama yang dimanfaatkan dalam bidang farmasi.
Formulasinya tersusun dari fosfolipad alami seperti 1,2.diatearoril-sn-glisero-3-
fosfatidilkolin (DSPC), sfingomielin, fostatidilkolin telur, dan monosialogangliosida.
Karena formulasinya hanya tersusun dari fosfolipid, sediaan liposomal memiliki
banyak kendala, seperti kurang stabil di dalam plasma sehingga menghasilkan
waktu paruh yang lebih singkat. Salah satu upaya untuk mengatasi masalah ini
adalah dengan manipulasi membran lipid, misalnya dengan penambahan kolesterol
pada formulasi konvensional sehingga dapat menurunkan kecepatan pelepasan
enkapsulasi senyawa bioaktif ke dalam plasma. Contoh sediaan yang menggunakan
teknologi liposom konvensional adalah : Ambisone, Myocet, Daunoxome, dan
Daunorubicin.
II.2.2 Stealth Liposom
Teknologi stealth liposom paling sering dipakai sistem penghantaran molekul
aktif berbasis liposom. Cara ini dikembangkan untuk mengatasi permasalahan yang
muncul dari teknologi liposom konvensional, yakni ketidakmapuan menghalau
pengaruh sistem imun, toksisitas, toksisitas, rendahnya waktu paruh dalam sirkulasi
darah, dan stabilitas sterik. Teknologi stealth liposom dilakukan secara sederhana
dengan memodifikasi permukaan membran liposom dengan konjugasi polimer
hidrofilik seperti Polietilenglikol (PEG), chitosan, silk fibroin, dan Polivinil Alkohol
(PVA). Keuntungan menggunakan teknik in adalah meningkatkan biokompabilitas,
bersifat nontoksik, serta rendahnya imunogenisitas dan antigenitas. Kelemahan
teknologi ini adalah penghantaran molekul aktif oleh lipososom dapat menyebar ke
sel yang sensitif bukan hanya pada sel yang abnormal saja. Contoh sediaan farmasi
dari stealth liposom adalah : PEGylated liposomal doxorubicin (DOXIL/Caelyx).
(a) (b) (c)
Gambar 1. Skema representasi sistem basis liposom. (a) liposom konvensional, (b)
stealth liposome yang dilapisi polimer konjugat seperti PEG, (c) Stealth liposom yang
berpasangan dengan ligan fungsional.
II.2.2.3 Targeted Liposom
Teknologi ini dirancang setelah konvensional stealth liposom dianggap gagal
dalam menghalau pengambilan molekul aktif oleh sel normal yang sensitif atau
target in-vivo non-spesifik. Pada Targeted Liposom, site spesifiknya memiliki fungsi
yang berbeda tergantung jenis gugusan yang terikat, seperti : antibodi, peptida,
glikoprotein, oligopeptida, polisakarida, asam folat, growth factor, karbohidrat dan
reseptor.
II.2.2.4 Liposom Tipe Lain
II.2.2.4.1 Virosome dan Stimuli-Responsive Liposome
Merupakan jenis liposome yang dikembangkan untuk meningkatkan
pengataran molekul bioaktif ke sitoplasma melalui endosom. Faktor yang
mempengaruhi mekanisme ini diantarany : PH, cahaya, temperatur dan gelombang
ultrasonik. Virosome terbentuk dari ikatan non kovalen liposome dan amplop viral
fusogenik. Sedangkan Stimuli-Responsive Liposome merupakan jenis liposom yang
sangat bergantung pada kondisi lingkungan dalam memicu obat, protein dan
pengantaran gen. Sebuah penelitian yang dilakukan Liu dkk menunjukkan liposom
yang diisi gas perflourocarbon ke gelombang ultrasonik dapat memicu penghantaran
obat dan gen ke sitoplama sel target melewati pori membran sel.
Gambar 2. Liposom yang dipenuhi gas perflourocarbon
II.2.2.5 Liposom Berbasis Gen
Ditujukan untuk pengobatan yang berhubungan dengan terapi gen, seperti
kanker, arteriosklerosis, cystic fibrosis, hemofilia, sickle cell anemia dan penyakit
gen lainnya. Liposom telah terbukti efisien dalam menghantarkan DNA secara
intrasellular. Liposom terbentuk dari fosfolipida dengan amin hidrofilik. Amin tersebut
dapat berupa amin kuartener, primer, sekunder atau tersier, dan liposom yang
digunakan berupa liposom kationik yang memiliki muatan positif pada PH fisiologis.
Menurut penelitian Felgner dkk kompleks liposom-gen akan meningkatkan
pengambilan gen oleh sel secara in-vitro, sehingga dapat memfasilitasi transfer DNA
ke sel hidup mamalia. Kelemahan dari teknologi ini adalah penurunan kecepatan
klirens liposom kationik.
II.3 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Produk Alami
II.3.1 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Collagen
Collagen merupakan komponen protein alamai pada mamalia yang dihasilkan
dari glisin-prolin-(hidroksi)-prolin yang membentuk struktur molekular triple
helix.Collagen secara luas dimanfaatkan dalam bidang farmasi terutama pada
sistem penghantaran obat, karena memiliki biokompabilitas yang baik, antigenisitas
rendah, dan mampu berdegradasi selama implantasi. Collagen merupakan polimer
alami pertama dalam sistem penghantaran obat dan jaringan. Teknologi kombinasi
liposom dan sistem collagen dilakukan dengan cara enkapsulasi obat dan zat
bioaktif pada liposom dan ditanam ke dalam depot sistem collagen. Teknologi
kombinasi ini dapat meningkatkan stabilitas penyimpanan, memperpanjang waktu
pelepasan obat, dan meningkatkan efek terapeutik.
II.3.2 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Gelatin
Gelatin merupakan polimer alami atau protein yang secara normal dihasilkan
dari denaturasi collagen. Banyak dimanfaatkan dalam bidang farmasi karena
memiliki sifat biodegrabilitas, biokompabilitas baik dan antigenitas yang rendah.
Gelatin merupakan polimer alami yang digunakan sebagai bahan pendukung dari
sistem penghantaran gen, kultur sel dan jaringan. Sistem berbasis gelatin ini dapat
mengontrol pelepasan zat bioaktif seperti obat, protein, dan dual growth factor.Ch
II.3.3 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Chitosin
Chitosin merupakan polimer bio-poliaminosakarida alami yang diperoleh dari
N-deasetilasi chitin. Banyak diaplikasikan di bidang farmasi terutama dalam metode
penghantaran molekul bioaktif atau sebagai depot carrier. Cytarabine yang telah
dienkapsulasikan dalam liposom kemudian digabungkan dalam hidrogel chitosan
terbukti cocok sebagai model penghantaran obat sustained-released secara in-vivo
pada suhu tubuh.
II.3.4 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Fibrin
Fibrin merupakan polimer hasil biodegradasi yang terrbentuk melalui
polimerisasi fibrinogen yang terdapat pada enzim trombin. Kombinasi teknologi fibrin
dan liposom meningkatkan waktu pelepasan zat bioaktif.
II.3.5 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Alginat
Alginat merupakan polisakarida alami yang diekstraksi dari rumput laut, alga,
dan bakteri. Alginat dan turunannya digunakan secara luas dalam bidang farmasi
karena memiliki sifat biodegradabilitas, toksisitas rendah, non-immunogenisitas, larut
dalam air, harga relatif lebih murah, dapat membentuk gel, zat penstabil, dan
viskositasnya tinggi dalam larutan aqueous. Sistem berbasis alginat dapat
digunakan sebagai matriks pada enkapsulasi stem sel dan mengatur pelepasan
protein, gen, dan obat. Selain itu dapat berfungsi sebagai depot dari senyawa aktif
yang dimapatkan ke dalam liposomuntuk obat yang dilepaskan secara lambat (slow
drug released).
II.3.6 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Dextran
Dextran merupakan polimer alami dari glukosa. Dextran disintesis dari
sukrosa oleh bakteri asam laktat Leuconostoc mesenteroides dan Streptococcus
mutans. Dalam bidang farmasi, dextran dimanfaatkan dalam penghantaran obat
yang memiliki karakteristtik khas dibandingkan jenis polisakarida lainnya. Pada
sebuah penelitian yang dilakukan Liptay dkk ditemukan bahwa DNA rekombinan
yang mengandung chloramphenicol asetiltransferase dienkapsulasikan ke dalam
liposom kationik dan diintegrasikan dalam dextran. Sistem ini dilaporkan cocok
sebagai sistem penghantaran karena dapat menghentikan transfeksi dalam didnding
epitelium usus.
II.4 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Polimer Sintetis
II.4.1 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis karbopol
Formulasi hidrogel karbopol merupakan hidrogel sintetis yang berasal daari
turunan asam poliakrilat. Karbopol dapat mengembang secara cepat didalam airdan
melekat pada mukosa ususkarena memiliki rantai asam karboksilat sehingga dapat
membentuk jembatan hidrogen yang dapat berinterpenetrasi pada mukosa usus.
Karena strukturnya tersebut karbopol dapat menghambat aktivitas enzim pada
saluran pencernaan. Beberapa obat seperti ciprofloxacin dan galifloxacin telah
menggunakan sistem ini, pertama zat dienkapsulasi dalam liposom dan
diintegrasikan ke dalam depot sementara sistem berbasis karbopol ini. Pada
beberapa penelitian diketahui liposom yang terintegrasi ke dalam sistem berbasis
karbopol cocok sebagi penghantar obat pada kelainan okular maupun vaginal.
II.4.1 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Polivinil-alcohol (PVA)
PVA polimer hidrofilik sintetis yang memiliki kelarutan tinggi di dalam air. PVA
digunakan secara luas dalam industri farmasi, karena memiliki kelebihan seperti sifat
toksisitasnya yang rendah, pembentuk film yang baik, kemampuan biodegradasi
yang baik, emulsifier, biokompabilitas dan sifat adhesi yang baik. Penggunaan
sistem penghantaran berbasis PVA ini dapat meningkatkan viskositas liposom,
meningkatkan kestabilan dan menguranggi sifat permeablilitas, sehingga
menghasilkan penghantaran sustained release yang baik.
Kombinasi sistem liposom dan sistem berbasis polimer membentuk sediaan
sustained released cukup berhasil dilakukan melalui cara ini. Keberhasilan
kombinasi sistem penghantaran obat ini banyak dipengaruhi pada efikasi
enkapsulasi dan profil pelepasan obat yang diperoleh. Adanya pengikatan liposom
dengan sistem berbasis polimer memperbaiki sifat sediaan seperti : 1) Peningkatan
waktu pelepasan obat sustained released, 2) Peningkatan viskositas, 3)
Meningkatkan kestabilan liposom, 4) serta meningkatkan waktu paruh obat dan
liposom. Liposom memiliki biokompabilitas yang lebih baik saat berikatan dengan
bahan polimer. Walaupun memiliki beerapa keuntungan, kendala dan kelemahan
juga tetap ditemukan, penggabungan pelarut organik yang toksik atau penggunaan
panas yang tinggi selama proses pembuatan dapat menghambat aktivitas molekul
bioaktif seperti protein.
II.5 Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl) liposom
(Ben Venue Laboratories, Inc.2003. Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl). Bedford)
Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl) liposom merupakan enkapsulasi
doksorubisin HCl dalam liposom STEALTH® yang digunakan secara intravena.
Catatan: enkapsulasi Liposoma secara substansial dapat mempengaruhi sifat
fungsional obat terhadap formulasi encapsulasi. Selain itu produk obat berbeda
liposomal mungkin berbeda satu sama lain dalam kimia komposisi dan bentuk fisik
dari liposom. Perbedaan tersebut dapat secara substansial mempengaruhi sifat
fungsional produk obat liposomal.
Doxorubisin HCl dengan nama (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6- trideoxy-α-L-
lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11- trihydroxy-1-methoxy-
5,12-naphthacenedione hydrochloride dengan struktur :
Dengan rumus molekul C27 H29 NO11·HCl dan bobot molekul 579,99
Doxil® disediakan sebagai liposomal merah dispersi, steril tembus, dalam 10-
mL atau 30-mL kaca vial. Setiap botol mengandung 20mg atau 50mg doxorubicin
HCl pada konsentrasi 2mg/mL dan pH 6,5. Liposom pembawa STEALTH® terdiri dari
N-(karbonil-methoxy poly ethylene glikol 2000)-1,2-distearoyl-snglycero-3-phospho
ethanolamine garamnatrium (MPEG-DSPE), 3,19mg/mL; sepenuhnya terhidrogenasi
fosfatidilkolin kedelai (HSPC), 9,58mg/mL; dan kolesterol, 3,19mg/ml. ML masing-
masing juga mengandung ammoniumsulfat, sekitar 2mg, histidin sebagai buffer;
asam hidroklorida dan/atau sodium hidroksida untuk kontrol pH, dan sukrosa untuk
mempertahankan isotonicity. Lebih dari 90% obat dirumuskan dalam STEALTH ®
liposom.
Farmakologi klinis
Mekanisme Aksi
Bahan aktif Doxil® adalah doxorubicinHCl. Mekanisme kerja dari doksorubisin
HCl diduga terkait dengan kemampuannya untuk mengikat DNA dan menghambat
sintesis asam nukleat. Studi struktur sel telah menunjukkan penetrasi sel yang cepat
dan mengikat peri nuklear kromatin, penghambatan aktivitas mitosis yang cepat dan
asam nukleat sintesis, dan induksi mutagenesis dan penyimpangan kromosom.
Doxil® adalah doxorubicin HCl dikemas dalam liposom STEALTH®. Liposom
adalah vesikel mikroskopis terdiri dari lapisan ganda fosfolipid yang mampu
mengencapsulasi obat aktif. Liposom STEALTH® dari Doksorubisin diformulasikan
dengan permukaan yang terikat methoxy polyethylene glikol (MPEG), proses yang
sering disebut sebagai pegilasi, untuk melindungi liposom dari deteksi oleh
mononuklear fagosit sistem (MPS) dan untuk meningkatkan waktu sirkulasi darah.
Representasi liposom STEALTH®:
Berarti inti dengan terperang kapdoxorubicin HClMPEG-DSPE lapisan
Liposom albilayer STEALTH® liposom memiliki waktu paruh sekitar 55jam pada
manusia. Mereka stabil dalam darah, dan pengukuran langsung dari doxorubicin
liposomal menunjukkan bahwa pada sedikit 90% dari obat (alattes yang digunakan
tidak dapat mengukur kurang dari 5-10% gratis doxorubicin) tetap liposom-
encapsulated selama sirkulasi.
Hal ini diduga bahwa karena ukurannya yang kecil (sekitar 100nm) dan
ketekunan dalam sirkulasi, pegilasi liposom Doxil® mampu menembus dan sering
mengganggu pembuluh darah tumor. Hipotesis ini didukung oleh studi
menggunakan koloid emas yang mengandung liposom STEALTH®, yang dapat
divisualisasikan pada mikroskopis. Bukti penetrasi liposom STEALTH® dari
pembuluh darah dan mereka masuk dan terakumulasi pada tumor telah terlihat pada
tikus dengan C-26 karsinoma usus besar dan tumor pada tikus transgenik dengan
sarcoma like Kaposilesi. Setelah itu liposom STEALTH® mendistribusikan ke
kompartemen jaringan, yang dienkapsulasi doxorubicin HCl.
Farmakokinetik
Farmakokinetik plasma Doxil® dievaluasi pada 42 pasien dengan AIDS
related Kaposi sarcoma (KS) yang menerima dosis tunggal 10 atau 20mg/m2
dikelola oleh infus 30-menit. Dua puluh tiga dari pasien ini menerima dosis tunggal
kedua 10 dan 20mg/m2 dengan seminggu 3-cuci-out periode antara dosis. Nilai
parameter farmakokinetik. Doxil®, diberikan untuk total doxorubicin (kebanyakan
terikat liposom), disajikan dalam tabel berikut.
Doxil® menampilkan farmakokinetik linear diatas rentang 10 sampai
20mg/m2. Disposisi terjadi dalam dua tahap setelah pemberian Doxil®, dengan relatif
pendek fase pertama (≈5jam) dan tahap kedua berkepanjangan (≈55jam) yang
merupakan mayoritas dari daerah dibawah kurva (AUC).
Farmakokinetik Doxil® dengan dosis 50mg/m2 dilaporkan menjadi nonlinier.
Didosis ini penghapusan paruh Doxil® diharapkan akan lebih lama dan izin rendah
dibandingkan dengan dosis 20mg/m2. Pemaparan (AUC) dengan demikian
diharapkan akan lebih dari proporsional dengan dosis 50 mg/m2 bila dibandingkan
dengan dosis lebih rendah.
Distribusi: Berbeda dengan farmakokinetik doxorubicin, yang menampilkan
volume distribusi besar, mulai 700-1100L/m2, kondisi volume distribusi kecil
menunjukkan bahwa Doxil® terbatas sebagian besar kevaskular cairan volume.
Plasma protein pengikatan Doxil® belum ditentukan; protein plasma mengikat
doksorubisin sekitar 70%.
Metabolisme: Doxorubicinol, metabolit utama dari doxorubicin, terdeteksi di
sangat rendah tingkat (rentang: dari0,8-26,2ng/mL) dalam plasma pasien yang
menerima 10 atau 20mg/m2 Doxil®.
Ekskresi: Jarak plasma Doxil® adalah lambat, dengan nilai rata-rata
0,041L/h/m2 dengan dosis 20mg/m2 Hal ini berbeda dengan doxorubicin, yang
menampilkan nilai plasma izin berkisar 24-35L/h/m2.
Karena izin yangl ambat, AUC dari Doxil®, terutama yang mewakili
peredaranl iposom-encapsulated doxorubicin, sekitar dua sampai tiga lipat lebih
besar dari AUC untuk dosis serupa konvensional doksorubisin HCl seperti yang
dilaporkan dalam literatur.
Populasi Khusus: farmakokinetik Doksorubisin® belum terpisah dievaluasi
pada wanita, dalam anggota kelompok etnis yang berbeda, atau pada individu
dengan insufisiensi ginjal atau hati.
Interaksi Obat: Pasien saat ini berada di berbagai interaksi obat-obat antara
Doxil® dan obat lainnya, termasuk obat antivirus, belum dievaluasi.
Sarkoma Kaposi dan biopsi lesi kulit normal diperoleh pada 48 dan 96 jam
postinfusion dari 20mg/m2 Doxil® pada 11 pasien. Konsentrasi Doxil® pada lesi KS
adalah rata-rata 19 (kisaran,3-53) kali lebih tinggi dari pada yang kulit normal pada
48 jam pasca-pengobatan, namun, ini tidak dikoreksi untuk kemungkinan perbedaan
isi darah antar lesi KS dan kulit normal. Para dikoreksi rasio mungkin terletak antara
1 dan 22 kali. Jadi, konsentrasi yang lebih tinggi Doxil® adalah dikirim lesi KS dari
pada kulit normal.
Studi Klinis
Karsinoma ovarium
Doxil (doksorubisin HCl) injeksi liposom dipelajari dalam tiga open-label,
kelompok tunggal, uji klinis dari 176 pasien dengan karsinoma ovarium metastatik.
145 dari pasien refrakter terhadap paclitaxel-baik dan berbasis platinum kemoterapi
regimen. Kanker ovarium tahanap ini didefinisikan sebagai perkembangan penyakit.
Selama diobati, atau kambuh dalam waktu 6 bulan menyelesaikan pengobatan.
Pasien dalam studi ini menerima Doksorubisin pada 50mg/m2 diinfuskan selama
satu setiap jam 3 atau 4 minggu untuk 3-6 siklus atau lebih lama jika tidak ada dosis
yang membatasi toksisitas atau perkembangan penyakit.
AIDS Terkait Kaposi Sarkoma Doxil® dipelajari dalam label terbuka,
kelompok tunggal, studi multi center memanfaatkan Doxil® pada 20mg/m2 dengan
infus intravena setiap tiga minggu, umumnya sampai perkembangan atau intoleransi
terjadi. Dalam analisis sementara, sejarah pengobatan 383 pasien telah diperiksa,
dan kelompok dari 77 pasien adalah secara retrospektif diidentifikasi memiliki
perkembangan penyakit pada kombinasi sistem sebelumnya kemoterapi (minimal 2
siklus rejimen yang mengandung setidaknya dua dari tiga perawatan: bleomycin,
vincristine atau vinblastine, atau doxorubicin) atau sebagai tidak toleran terhadap
terapi tersebut. Empat puluh sembilan dari 77 (64%) pasien telah menerima
sebelumnya doxorubicin HCl.
DOXIL® (doksorubisinHCl) injeksi liposom diindikasikan untuk:
1. Pengobatan karsinoma metastasis dari ovarium pada pasien dengan penyakit yang
adalah refrakter terhadap regimen kemoterapi paclitaxel baik berbasis platinum.
Penyakit yang sulit disembuhkan didefinisikan sebagai penyakit yang telah
berkembang saat pengobatan, atau dalam waktu 6 bulan menyelesaikan
pengobatan.
2. Pengobatan sarkoma terkait AIDS Kaposi pada pasien dengan penyakit yang
telah berkembang pada kemoterapi kombinasi sebelumnya atau pada pasien yang
tidak toleran terhadap terapi tersebut.
Kontraindikasi
Doxil® (doksorubisin HCl) injeksi liposom merupakan kontraindikasi pada
pasien yang memilik iriwayat reaksi hipersensitifitas terhadap formulasi konvensional
doxorubicin HCl atau komponen Doxil®.
Doxil® dikontraindikasikan pada ibu menyusui. Peringatan toksisitas jantung
perhatian khusus harus diberikan untuk kerusakan miokard yang mungkin terkait
dengan dosis kumulatif dari doksorubisin HCl. Kegagalan ventrikel kiri akut dapat
terjadi dengan doxorubicin, terutama pada pasien yang telah menerim akumulatif
total dosis doxorubicin melebihi batas saat ini direkomendasikan dari 550mg/m2.
Lebih rendah (400mg/m2) dosis tampak menyebabkan gagal jantung pada pasien
yang memiliki menerima radio terapi untuk daerah mediastinum atau terapi
bersamaan dengan lainnya berpotensi kardiotoksik agen seperti siklofosfamid.