Maladies à empreinte
Croisements interspécifiques cheval/âne
- Croisement âne:jument = mulet
- Croisement cheval/ânesse = bardot
Même information génétique, mais phénotype différent
Modification de certains gènes selon qu’ils sont transmis par le
mâle ou la femelle : empreinte parentale
MALADIES SOUMISES A EMPREINTE
Embryon diploïde = 1 chromosome d’origine maternelle 1 chromosome d’origine paternelle
Expérience = embryon diploïde gynogénique (deux pronuclei femelles)arrêt précoce du développementpetit embryontissus extra embryonnaires atrophiés
embryon diploïde androgénique (deux pronuclei mâles)arrêt du développementembryon pas développétissus extra embryonnaires quasi N
ROLE COMPLEMENTAIRE des GENOMES Paternel et Maternel
Maternel favorise le développement de l’embryonPaternel favorise le développement des tissus extra embryonnaires
Les génomes paternel et maternel ne sont pas identiques = empreinte parentale
Empreinte parentale = expression monoallélique de certains gènes, dépendante de l’origine maternelle ou paternelle
- un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (placenta) ou à un moment particulier (développement embryonnaire)
- Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines chromatiniens particuliers qui sont contrôlés par un centre d’empreinte ou centre d’inactivation
- Ce centre d’empreinte va gouverner les gènes qui sont sous sa dépendance et éventuellement les inactiver par méthylation
IC
paternel
maternel
Quand un gène est soumis à empreinte , il ne s’exprime que s’il est porté par
le chromosome paterneloule chromosome maternel
PWS
AS
IC
PWS
ASIC
Chromosome 15 q 11- q13
Une expression différentielle de certains gènes en fonction du parent transmetteur • Cette expression parent spécifique est sous tendue par une méthylation différentielle au niveau de loci (DMR) qui peuvent être dans le gène ou à distance du gène • La méthylation contrôle l'expression par son rôle dans la compaction de la chromatine, empêchant l'accès des protéines du complexe de transcription à leur site de liaison sur l'ADN ; les mécanismes mis en jeu pour assurer l'expression d'un seul allèle son variés • Certaines DMR assurent le contrôle de l'expression de plusieurs gènes dans une même région.
CARACTERISTIQUES DE L’EMPREINTE
- L’empreinte s’effectue dans la lignée germinale et doit être annulée
et relancée à chaque génération en fonction du sexe de l’individu
- C’est le centre d’empreinte qui gouverne ce processus.
M
IC
Mère
Fils
ICmuté
père
PM
P
P
M
M
SUJETS NORMAUX
M
SUJETS PWS
P +
M +
PRADER-WILLI
Période néonatale = Hypotonie sévère Retard de croissance Difficultés alimentaires
Vers 2 ans démarre une hyperphagie incontrôlée : obésité
Petite taille
Hypogonadisme
Retard mental léger à modéré
FREQUENCE 1/10000
Prader-Willi
Prader-Willi
Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL
ANOMALIES GENETIQUES
1°/ Délétions = 70% des cas
IC Paternel
IC Maternel
2°/ Disomies = 28% des cas
IC Maternel
IC Maternel
3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des casQuand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)
Méïose 1 : non disjonction
Méïose 2
ou ou
fécondation
Sauvetage de la trisomie
HétérodisomieMECANISMES DE LA DISOMIE
Méïose 1
Méïose 2: non disjonction
ou
fécondation
Sauvetage de la trisomie
IsodisomieMECANISMES DE LA DISOMIE
Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL
ANOMALIES GENETIQUES
1°/ Délétions = 70% des cas
IC Paternel
IC Maternel
2°/ Disomies = 28% des cas
IC Maternel
IC Maternel
3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des casQuand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)
M
IC
Mère
Fils
ICmuté
père
PM
P
P
M
M
SUJETS NORMAUX
M
SUJETS PWS
P +
M +
ANGELMAN
- RETARD MENTAL SEVERE
- ABSENCE de LANGAGE
- ACCES DE RIRE INAPPROPRIE « HAPPY PUPPETS »
- MICROCEPHALIE
- ATAXIE, CONVULSIONS
- FREQUENCE = 1/20 000 naissances
Syndrome D ’Angelman
ABSENCE DE CONTRIBUTION MATERNELLE DU GENE UBE3A
Seule la copie maternelle du gène UBE3A est active dans le SNC, alors que legène est biallélique dans tous les autres tissus.
ANOMALIES GENETIQUES
1°/ Délétions > 70% des cas
IC Paternel
IC Maternel
2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas
3°/ Disomies = 5% des cas
IC Paternel
IC Paternel
4°/ Mutation du centre d’empreinte = 2%
1°/ Délétions > 70% des cas
2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas
3°/ Disomies = 5% des cas
ANALYSE MOLECULAIRE
1°/ ANALYSE DE METHYLATION
-Plusieurs gènes de la région 15q11-q13 sont connus pour avoir uneméthylation différente en fonction de l’origine paternelle ou maternelle du gène.
- Le gène le plus utilisé est le gène SNRPN = allèle maternel méthylé allèle paternel non méthylé
-Technique de Southern : Sonde SNRPN Enzymes sensibles à la méthylation
Hpa I
Paternel NON méthylé
Paternel NON méthylé
Maternel méthylé
Maternel méthylé
SNRPN
SNRPN
Not I ne coupe pas quand l’ADN est méthylé
AS : délétion, UPD, mutation IC
PWS : délétion, UPD, mutation IC mais pas mutation UBE3A
Hpa I
2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH
Sonde du 15q11- q13
1°/ ANALYSE DE METHYLATION
3°/ DISOMIE UNIPARENTALE
Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)
ANGELMAN
4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A
Autosomique dominantRécurrence 50%
2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH
Sonde du 15q11- q13
1°/ ANALYSE DE METHYLATION
3°/ DISOMIE UNIPARENTALE
Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)
ANGELMAN
4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A
Autosomique dominantRécurrence 50%
(CTT)11 (CTT)7
(CA)7 (CA)9
(CTT)9 (CTT)10
(CA)12 (CA)8
(CTT)11 (CTT)7
(CA)7 (CA)9
Hétérodisomie paternelle
2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH
Sonde du 15q11- q13
1°/ ANALYSE DE METHYLATION
3°/ DISOMIE UNIPARENTALE
Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)
ANGELMAN
4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A
Autosomique dominantRécurrence 50%
CONSEIL GENETIQUE
DELETION et UNIDISOMIE PARENTALE PWS et AS
Délétions : - Risque de récurrence n’est pas > Population générale - Anomalie sur une gamète - Risque : Mosaïque germinale
Disomie parentale : -Risque d’avoir un autre enfant atteint est peu élevé si caryotype est normal
- Si le caryotype est anormal : DPN proposé ( translocation induit un risque de réarrangement meïotique et de non-disjonction )
MUTATION OU DELETION DU CENTRE D’EMPREINTE - risque de 50% ( si il y a changement de sexe)