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Maladies héréditaires liées au Maladies héréditaires liées au métabolisme des métabolisme des
phospholipides et des phospholipides et des sphingolipides sphingolipides
SFEIMA Avril 2011
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Structure des phospholipides et Structure des phospholipides et des sphingolipidesdes sphingolipides
Queues hydrophobes
Tête hydrophile
Biosynthèse : principalement au niveau du RE mais également au niveau de La membrane mitochondriale et du golgi
Catabolisme : au niveau du lysosome
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Rôle des PL et SPL en Rôle des PL et SPL en physiologiephysiologie
• StructuralStructural
– Membranes cellulairesMembranes cellulaires
– MyélineMyéline
• Métabolisme énergétiqueMétabolisme énergétique
• Signalisation Signalisation (Ac. Archidonique, Endocannabinoïdes, PGN, LTN..)(Ac. Archidonique, Endocannabinoïdes, PGN, LTN..)
– InflammationInflammation
– ApopotoseApopotose
– Régulation du métabolisme (Acylation)Régulation du métabolisme (Acylation)
• Reconnaissance cellulaireReconnaissance cellulaire
• Transport membranaire et autophagyTransport membranaire et autophagy
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Céramide
Céramide
-galactosidase
Céramide
-hexosaminidase A
Céramide
Ganglioside-neuraminidase
Céramide
-galactosidase
Céramide
-glucosidase
GM1
GM2
GM3
Glucocérébroside
Céramide
Céramide
-hexosaminidase A et B
-galactosidase
Choline-P Céramide
Choline-P
Globoside
Sphingomyélinesphingomyélinase
Céramide SO4 Arylsufatase
SO4
Galactose
Glucose
GalNac
Ac. Sialique
Maladies de surcharge Maladies de surcharge lysosomaleslysosomales
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CH2-OH
CH-OH
O3P-O-CH2
3-Phosphoglycerol
CH2-O- C-
CH-OH
O
O3P-O-CH2
Lysophosphatidic acid
CH2-O- C-
O
CH2-O- C-
OO3P-O-CH2
Phosphatidic acid
CH2-O- C-
HO-CH2
O
CH2-O- C-
O
Diacylglycerol
CH2-O- C-
-C-O-CH2
O
CH2-O- C-
O
Triacylglycerol
CH2-O-P-O-CH2
O
OH
CH2-O- C-
O
CH2-O- C-
O
CH
H3N+ COO-
CH2-O- C-
O
CH2-O- C-OCH2-O-P-O-CH2
O
OH
CH2
N+ CH3
CH3
CH3
PhosphatidylcholinePhosphatidylserine
CH2-O-P-O-CH2
O
OH
CH2-O- C-
O
CH2-O- C-
O
NH3
CH2
Phosphatidylethnolamine
DHAP
Glycérol
NADH
ATP
AcetylCoA Acyltransférase
PhosphatidatePhosphatase
AcetylCoA Acyltransférase
DiacylglycérolAcyltransférase
Phosphatidylcholinesynthase
Phosphatidylsérinesynthase
PhosphatidylsérineDécarboxylase
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LIPIN1LIPIN1 : Phosphatidate : Phosphatidate phosphatasephosphatase
BiochimieLIPIN1 code pour l’enzyme Phasphatidate phosphatase enzyme Mg-dépendante
Acide phosphatidic (Phosphatidate) :- Lipide de signalisation intracellulaire - Précursseur des triglycérides et phospholipides
Localisation nucléaire et membranaire- Régulation de la biosynthèse des PL et TG ;
lipogénèse et les lipoprotéines- Amplificateur de l’action des PPARa et de son
coactivateur PGC-1a
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LIPIN1LIPIN1 : Phosphatidate : Phosphatidate phosphatasephosphatase
Clinique : Maladie autosomique récessive Rhabdomyolyse et myoglobinurie avant 5 ans (fièvre,
anésthésie, jeûne…), CPK
Myopathies induites par les statines29 patients avec rhabdomyolyse : 17 (59%) avec mutation LIPIN1
Physiopathologie Physiopathologie importante expression de LIPIN1 dans le muscle, PL plasma normalDifférentes hypothèses :
- Déficit en oxydation des AG (Rôle des TG)- Baisse de l’activité des PPARa
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PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2 : Phospholipase A2
signalisation: Arachidonate Phosphoinositol
Remodelage des membranes
Phospholipase A2Acyltransférase
CoA-SH
Acétyl-CoA
PLA2G6
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PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2 : Phospholipase A2
BiochimiePLA2G6 code pour iPLA2b enzyme PLA groupe 4, calcium dépendante, Libération des AG libres à partir des phospholipides et lysoPL membranaires :
- Rôle dans la signalisation intracellulaire : arachidonate, eicosanoïdes
- Rôle dans les processus inflammatoires- Rôle dans l’apopotose
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PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2 : Phospholipase A2
Clinique Autosomique récessive
-INAD : Infantile neuroaxonal dystrophy (avant 5 ans) : retard PM, Hypotonie, tetraparésie, atrophie cérébelleuse, atrophie optique, nystagmus, strabisme, Corps sphéroides, accumulation du fer dans globus pllidus et sub. Grise
-NAD atypique forme juvénile (2 à 18 ans)-Dystonie-parkinson dopa-sensible :
-absence de sphéroïdes, corps de Lewy, a-Syn, dépôts de fer inconstants, troubles psychiatriques : rigidité, dystonie, parkinson,
Physipathologie
Homéostasie et turnover des PL : accumulation anormale des PL : sphéroidesInteraction avec la calmoduline, altération des voies de signalisation
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PLA2G6PLA2G6 : Phospholipase A2b : Phospholipase A2b
(A) Brain MRI of patients A, B1, and B2. (B) SPECT of patient B1. Frontotemporal lobar atrophy was evident in all 3 patients. Patient A showed iron accumulation in the substantia nigra and striatum on T2-weighted image of MRI Yoshino, Neurology. 2010
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TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase
CH2-O- C-
O
CH2-O- C-
OO-P-O-CH2
O
OH
O-P-O-
O
OH
Cytosine
Ribose
Citydyldiphosphatediacylglyderol
CH2-O- C-
CH2-O- C-
OO-P-O-CH2
O
OH
O
Phspatidic acid
CH2-O- C-
O
CH2-O- C-O
-CH2-O-P-O-CH2
O
OH
HO-P-O
O
OH
Phosphatidylglycerophosphate
CH2-O- C-
O
CH2-O- C-
OHO-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2
O
OH
OH
Phosphatidyl Glycerol
CH2
OP
O
CH2
CH
O
CO
CH2
OCO
C
O.
O.
P O
CH2
O.
CH2
CH
CH2
OCO
CO
HH
OO
--
Cardiolipin
Tafazzine
Phosphatidatecytidyltransférase
PhosphatidateGP synthase
Phosphatase
Cardiolipinesynthase
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TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase
BiochimieCardiolipine :
• lipide de la membrane mitochondriale, associé aux complexes impliqués dans la synthèse de l’ATP (ATP Synthase, cyt oxydase, NADH DHase).
MLCT-1:Assure la structure symétrique et la résonance électronique de la cardiolipine
• Source de protons• Neutralisation des charges négatives pendant le transfert des électrons
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TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase
Clinique Chromosome X récessive
Syndrome de Barth : Déficit énergétique, débute en général dans l’enfance.
- Retard staturo-pondéral- Cardiomyopathie
(dilatation biventriculaire)- Faiblesse musculaire- Neutropénie
Association fréquente avec acidurie 3-methylglutaconique et hypocholestérolémieIl existe des formes atténuées voir asymptomatiques.
PhysiopathologieAsymétrie de la CL et perte de la résonance électronique = déficit de synthèse ATPAcide méthylglutaconique proviendrait de la fuite mitochondriale de la leucine?
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TAZTAZ : Monolysocardiolipine : Monolysocardiolipine acyltransféraseacyltransférase
![Page 16: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022081418/56814962550346895db6b6f1/html5/thumbnails/16.jpg)
CoA
Palmitoyl CoA
HO-CH2-CH-COO-
NH3+ +
L-Serine
D-Erythrosphingosine
Ceramide
Lactosylceramide
CoA-SHAcetylCoA CoA-SH
HO-CH2-CH-CHNH3+
OH
O
GlucoseGalactose
NAcNeu
+
-CH2-COO-NH3+
GlycineAlanine
CH3-CH-COO-
NH3+
CH3-CH-CH
NH3+
OH
CH2-CH
NH3+
OH
1-Deoxy-sphinganine1-Deoxy-methylsphinganine
CoA CoA
OH
HO-CH2-CH-CH
HN-C-
OH
AcétylCoA 2-hydroxyacétylCoA
Faty acidhydroxylase
Sérine palmitoyltransférase
DihydrocéramideSynthase Désaturase
Céramide glucosyltransférase
Lactosylcéramidesynthase
Glucosylcéramide
Glucose
GM3 synthase
O-CH2-CH-CH
HN-C-
OH
O
O-CH2-CH-CH
HN-C-
OH
OGM3
GlucoseGalactose O-CH2-CH-CH
HN-C-
OH
O
Galactose O-CH2-CH-CH
HN-C-
OH
Sulfatides
OCéramide galactosyl
transférase
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SPTLC1 et 2SPTLC1 et 2 : Sérine : Sérine palmitoyltransférasepalmitoyltransféraseBiochimieSPT enzyme constitué de 2 S/U (SPTLC1 associé à SPTLC 2 ou 3).Synthèse de novo des sphingolipides
Rôle• constituants des Mb, • développement, • signalisationClinique : Autosomique dominante. Neuropathie axonale périphérique débutant à l’âge adulte. Perte de la sensibilité à la douleur et la température.
- Neuropathie sensitive héréditaire type 1- Neuropathie autonome type 1
Déficit sensitif distal, avec des atteinte variable des nerfs moteurs (légère faiblesse musculaire). Les atteintes neurologiques sont compliquées par des infections sévères, (ostéomyélite)
![Page 18: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022081418/56814962550346895db6b6f1/html5/thumbnails/18.jpg)
SPTLC1 et 2SPTLC1 et 2 : Sérine : Sérine palmitoyltransférasepalmitoyltransférase
PhysiopathologieMutations sur les s/u 1 ou 2, responsables de la perte de la spécificité de substrat.La glycine et alanine sont utilisés à la place de la sérine.Formation et accumulation de sphingolipides neurotoxiques (DSBs):• 1-déoxysphingosine • 1-déoxyméthylsphingosineLes DSBs interfèrent avec la formation des neurites sur des cellules in vitro.
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FA2HFA2H : Faty acid 2-hydroxylase : Faty acid 2-hydroxylase
BiochimieLa biosynthèse de novo du céramide à partir de la sphingosine nécessite un acide gras hydroxylé par FA2H.Le céramide précurseur du galactosyl céramide et sulfatides = constituants importants de la myéline.
Clinique : maladie autosomique récessive
Début progressif dans l’enfance, mais également à l’âge adulte - Leucodystrophie, dystonie, paraparésie spastique (SPG35) - NBIA :neurodégénération avec dépôts de fer (globus pallidus)Ataxie, dystonie, dysmétrie, quadriplégie spastique avec signes pyramidaux.Nystagmus et strabisme acquis sont constants. Atrophie cérébelleuse.Pas de neuropathie périphérique.
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FA2HFA2H : Faty acid 2-hydroxylase : Faty acid 2-hydroxylase
Kruer et al; Ann Neurol. 2010
![Page 21: Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022081418/56814962550346895db6b6f1/html5/thumbnails/21.jpg)
FA2HFA2H : Faty acid 2-hydroxylase : Faty acid 2-hydroxylase
PhysiopathologieDéfaut de synthèse de la myéline, apoptose (voie des céramides)Présence d’homologie avec le domaine de la cytochrome B5-heme binding proteinExpliquerait les dépôts de fer.
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GM3 synthase : GM3 synthase : Lactosylcéramide Lactosylcéramide 2,3 silayltransférase2,3 silayltransférase
BiochimieGM3 synthase enzyme ubiquitaire fortement exprimée dans le SNCSynthèse du ganglioside GM3 précurseur des gangliosides complexes (GM, GD et GT),Constituants importants des membranes, rôle dans la signalisation (lipid raft).
CliniqueClinique Autosomic récessive (1 seule publication avec 2 familles Amishes)Début dans les premiers jours de la vie (2 semaines – 3 mois).
- Infantile-onset symptomatic epilepsy syndromeCrises d’épilepsie toniques et cloniques, difficile à contrôler par chimio.stagnation et régression psychomotrice. Atrophie cérébrale diffuse