Download - Manejo Clinico Hepatitis C . 02.07.2015
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Hepatitis C. Cuadro clnico, manejo y
tratamiento
Francisco Zamora Vargas
Unidad de Infectologa
Servicio Medicina Interna
Centro Asistencial Barros Luco Trudeau
Departamento de Epidemiologia
Departamento de Enfermedades Transmisibles
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PREVENCIN DE INFECCIN VHC
La forma ms comn de transmisin del VHC es la exposicin percutnea a la sangre:
Las agujas contaminadas y otros elementos relacionados con el uso de drogas causa la mayora de las infecciones por VHC en los pases desarrollados.
El trasplante de rganos de donantes infectados casi siempre produce la infeccin en los receptores seronegativos y en los receptores seropositivos puede provocar sobreinfeccin por una segunda cepa viral
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PREVENCIN DE INFECCIN VHC
La forma ms comn de transmisin del VHC es la exposicin percutnea a la sangre:
Los tatuajes, mordeduras humanas y terapias tradicionales (acupuntura, rituales de escarificacin) pueden asociarse con la infeccin por VHC
Los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados produce la transmisin en el 1 al 7% de los casos. El riesgo de transmisin del VHC es intermedio (1,8%) entre el de la transmisin del VIH (0,3%) y el del VHB (30%)
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PREVENCIN DE INFECCIN VHC
La transmisin sexual no ha sido comprobada. Los datos disponibles sugieren que la transmisin del
VHC durante el contacto sexual es posible, pero de forma infrecuente.
La asociacin entre el comportamiento sexual y la infeccin por VHC es mucho ms dbil que en las infecciones por VIH y VHB
La transmisin vertical es poco frecuente. Transmisin perinatal 0-8%, aunque se desconoce el
momento de la trasmisin
Se ha detectado RNA del VHC al mes del nacimiento en nios que no eran alimentados con leche materna y que nacieron por cesrea, lo que sugiere que al menos en algunas ocasiones existe transmisin intrauterina
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Exmenes de rutina en la evaluacin de
pacientes con hepatitis C
Tipo de examen Examen Comentarios
Confirmacin y
caracterizacin de la
infeccin
VHC ARN cualitativo (PCR) Confirmacin de la infeccin
VHC ARN cuantitativo (carga viral)
Base de comparacin previo a la
terapia. Resultado en menos de
una semana
Genotipo viral Necesario para planificar tipo y
duracin de la terapia
Evaluacin de la
enfermedad heptica
Hemograma con recuento de
plaquetas
Trombocitopenia sugiere cirrosis
e hipertensin portal
SGOT, SGPT, GGT, fosfatasas
alcalinas
Transaminasas normales no
contraindican tratamiento
Bilirrubina total y directa,
albuminemia, protrombina
Bilirrubina elevada o
hipoalbuminemia indican
disfuncin heptica significativa
Creatinina, glicemia Parte de la evaluacin general
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Exmenes de rutina en la evaluacin de
pacientes con hepatitis C
Tipo de examen Examen Comentarios
Evaluacin de la fibrosis
heptica
Ecotomografa abdominal Puede sugerir cirrosis
TAC o RNM de abdomen En caso de encontrarse lesiones
focales hepticas
Biopsia heptica Mtodo tradicional de evaluar fibrosis
heptica
Mtodos no invasivos de
evaluacin de la fibrosis hep.
(Fibroscan, ARFI, Fibrotest, APRI)
Pueden reemplazar a la biopsia
heptica
Coinfecciones
IgG anti-hepatitis A Si es negativo, vacunar
HBsAg Descartar hepatitis B
Anti-HBc total Evaluar inmunidad, si es negativo,
vacunar
Serologa VIH Descartar coinfeccin con VIH
Serologa Chagas En caso de exposicin sangunea
Seguridad del
tratamiento
Test de embarazo En mujeres en edad frtil
Electrocardiograma En mayores de 50 aos
TSH El interfern puede exacerbar
patologas tirodeas
Fondo de ojo
En diabticos, hipertensos, pacientes
mayores de 50 aos para descartar
retinopata
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Tasa de notificacin y mortalidad de Hepatitis C
en Chile. 1997-2012
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Tasa especifica de notificacin de Hepatitis C, segn
sexo y grupo de edad. Chile. 2013
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*Mortality rates = HBV, HCV, HIV listed as cause of death
Because decedent can have multiple causes of death, a record listing more than 1 type of infection was counted for
each type of infection
Mortality Rates in the US, 1999-2007
Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278
7
6
5
4
3
2
1
0
Rate
per
100,0
00 P
Y*
Yr
Hepatitis B
Hepatitis C
HIV
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tratamiento farmacolgico
Es una enfermedad curable cuya evolucin natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto econmico y en la vida del paciente
Infeccin aguda
Infeccin crnica
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
Hepatocarcinoma
Hemorragia por varices
Encefalopata heptica
Ascitis
Trasplante
Fallecimiento
1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
6 meses 1-2 aos hasta 10-20 aos 20 30 aos
Curacin
El objetivo del tratamiento es erradicar la infeccin por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la
enfermedad heptica relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamacin, fibrosis, cirrosis,
hepatocarcinoma, y la muerte. 1
Porqu es necesario tratar la Hepatitis C?
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Que pasaba en el mundo
hasta el 2014?
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Aumento de la SVR de VHC G1
Jacobson IM. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:921-930.
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
Aumento de eficacia en falla previa,
especialmente relapsers y partial
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Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos
54/64 n/N= 3/30 12/38 68/81 11/25 1/10 3/17 19/24 1/19
No, mnima o fibrosis
portal
Fibrosis en puente
o cirrosis
Estado
PR48
T12/PR48
RV
S (%
)
1/18 9/29 13/43
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
RVS, considerado cura virolgica, se define como ARN-VHC
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Recaedores Respondedores
Parciales Respondedores
Nulos
2/10 n/N= 58/77 12/38 59/79 0/5 23/42 2/23 18/38 3/10 6/13
No, mnima o fibrosis
portal (F0F2)
Estado
PR48
BOC RGT
SVR
(%
)
15/18 11/22
Fibrosis en puente / cirrosis
(F3/F4)
Excluidos del RESPOND-2
BOC44/PR48
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4
Efectividad de los Tratamientos hasta 2014
BOCEPREVIR (Nunca se us el Chile)
No, mnima o fibrosis
portal (F0F2)
Fibrosis en puente / cirrosis
(F3/F4)
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Contraindicaciones para uso de tto antiviral con
Peg IFN + RBV + I. Proteasa de 1 Generacin (2013)
Contraindicaciones de tratamiento antiviral
Comorbilidad significativa
Depresin grave no tratada
Trasplante de rgano slido (no hgado)
Enfermedades autoinmunes no controladas
Embarazo o riesgo de embarazo
Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales
Citopenia significativa:
Anemia (Hb < 10 g/dL)
Neutropenia (RAN < 1000/uL)
Trombocitopenia (< 60.000/uL)
Cirrosis descompensada:
Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopata portal o hemorragia
variceal
Plaquetas
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Treatment prioritization within the
EASL guidelines
-
Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;93338.
Transporte y liberacin Unin del receptor del VHC
y endocitosis
Fusin y desenvoltura
ARN (+)
Traduccin y procesamiento de poliprotenas
INHIBIDOR DE
PROTEASA
1
1. INHIBICIN TEMPRANA
con un inhibidor de la proteasa NS3/4A
del VHC
GOLGI RE
RE
DAAs: Tres mecanismos de accin en fases
diferentes del ciclo de replicacin del VHC
-
Inhibidores de la Proteasa (NS3/4A)
PREVIR
1 Generacin
Telaprevir
Boceprevir
2 Generacin
Simeprevir (Jansen)
Asunaprevir (BMS)
Paritaprevir (Abbvie)
Grazoprevir (MSD)
G1
Pangenotipico
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Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;93338.
Transporte y liberacin Unin del receptor del VHC
y endocitosis
Fusin y desenvoltura
ARN (+)
Replicacin del ARN
INHIBIDOR DE
POLIMERASA
Traduccin y procesamiento de poliprotenas
INHIBIDOR DE
PROTEASA
1
1. INHIBICIN TEMPRANA
con un inhibidor de la proteasa NS3/4A
del VHC
GOLGI RE
RE
2
2. INHIBICIN A MITAD DEL CICLO
DE VIDA
con un inhibidor no nuclesido de la polimerasa NS5B
DAAs: Tres mecanismos de accin en
fases diferentes del ciclo de
replicacin del VHC
-
Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)
Anlogos de Nucle(t)idos BUVIR
Sofosbuvir (Gilead), VX 135:
Pangenotipico
Elevada Barrera Genetica
Moderada/Alta Potencia
Muy baja toxicidad
-
Inhibidor de la Polimerasa (NS5B)
NO-NUCLEOSIDOS BUVIR
Dasabuvir (Abbvie)
Beclabuvir (BMS)
Genotipo 1 y 4
Bajsima Barrera Gentica
Baja/moderada Potencia
-
Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;93338.
Transporte y liberacin Unin del receptor del VHC
y endocitosis
Fusin y desenvoltura
ARN (+)
Ensamblaje del virin
Replicacin del ARN
INHIBIDOR DE
POLIMERASA
Traduccin y procesamiento de poliprotenas
INHIBIDOR DE
PROTEASA
3
3. INHIBICIN A MITAD/FINAL DEL CICLO DE
VIDA
con un inhibidor de NS5A del VHC
NS5A: FUNDAMENTAL PARA LA REPLICACIN, ENSAMBLAJE Y SALIDA
DEL VHC
1
1. INHIBICIN TEMPRANA
con un inhibidor de la proteasa NS3/4A
del VHC
GOLGI RE
RE
2
2. INHIBICIN A MITAD DEL CICLO
DE VIDA
con un inhibidor no nuclesido de la polimerasa NS5B
DAAs: Tres mecanismos de accin en fases
diferentes del ciclo de replicacin del VHC
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Inhibidor de la NS5A
asvir
Daclatasvir (BMS)
Ledipasvir (Gilead)
Ombitasvir (Abbvie)
Elbasvir (MSD)
Pangenotipico
Baja Barrera Gentica
Alta Potencia
-
Telaprevir
Boceprevir
-------------------
Simeprevir
Asunaprevir
Paritaprevir
Grazoprevir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Elbasvir
Samatasvir
Dasabuvir
Beclabuvir
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Comparacin entre las Clases de DAA
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Combinacin de la Terapia Antiviral
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IFN Free or Containing regimenes within the EASL
guidelines
Treatment options 2015 in the EASL recommendations
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Gua clnica: Manejo y tratamiento de la
Infeccin Crnica por VHC. CHILE 2015
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Indicaciones de tratamiento de la infeccin
por VHC
Tratar Evaluar Esperar
Naive F3, F4 Respuesta nula previa F3, F4
(usar lead in) Respuesta nula F0-F1
Recada F3, F4 Naive o recada F0-F2
Pacientes F0-F1 poco
adherentes o no
motivados
Manifestaciones
extrahepticas Edad > 65 aos Edad > 70 aos F0-F2
Paciente motivado
Condiciones especiales:
Trasplante heptico, coinfeccin
VIH, insuficiencia renal,
respuesta nula previa
Contraindicaciones para
peginterfern o ribavirina
-
Contraindicaciones para uso de terapia antiviral con
peginterfern, ribavirina e inhibidor de proteasa en VHC
Contraindicaciones de tratamiento antiviral
Comorbilidad significativa
Depresin grave no tratada
Trasplante de rgano slido (no hgado)
Enfermedades autoinmunes no controladas
Embarazo o riesgo de embarazo
Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales
Citopenia significativa:
Anemia (Hb < 10 g/dL)
Neutropenia (RAN < 1000/uL)
Trombocitopenia (< 60.000/uL)
Cirrosis descompensada:
Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopata portal o hemorragia
variceal
Plaquetas
-
Paritaprevir (ABT-450)/ritonavir
+
Ombitasvir (ABT-267)
+
Dasabuvir (ABT-333)
Combo ABVIE
-
Resultados del Estudios de Fase III GT1
SAPPHIRE-I1,2 GT1, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 473)
(n = 631) sin tratamiento previo Placebo durante 12 semanas (n = 158)
SAPPHIRE-II1,2 GT1, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 297)
(n = 394) tratamiento previo con P/R Placebo durante 12 semanas (n = 97)
TURQUOISE-II1,2 GT1, sin tratamiento previo
(n = 380) y tratamiento previo con P/R, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 208)
con P/R, con cirrosis 3D + RBV durante 24 semanas (n = 172)
compensada (CPA)
PEARL-II1,2 GT1b, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 88)
(n = 179) tratamiento previo con P/R 3D - RBV durante 12 semanas (n = 91)
PEARL-III1,2 GT1b, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 210)
(n = 419) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 209)
PEARL-IV1,2 GT1a, no cirrticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 100)
(n = 305) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 205)
3D: tres antivirales de accin directa,
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir
P/R: peginterfern + ribavirina; CPA, Child-Pugh A
FV: fallo virolgico
Estudio Poblacin Pauta
96%
96%
97%
90%
92%
97%
98%
100%
99,5%
100%
RVS12
5,9%
0,6%
1,5%
2,4%
1%
5%
0%
0%
Recada
0,2%
0%
0,5%
0%
1%
2,9%
0,5%
1,7%
0%
FV
1.0%4
0 %4
1.9%5
2.3%5
2.2%6
0 %6
0 %7
0 %7
0 %7
1%7
0.6%3
0.6%3
Discontinuaciones
por EAs
1.Ficha tcnica de Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha tcnica de Exviera (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/html/h983.htm
3. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1594603 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):160414 5. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):197382
6. Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;147(2):35965. 7. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):198392
-
Combo BMS
Daclatasvir
+
Asunaprevir
+
Beclabusvir
-
UNITY-2
Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir
Jules Levin EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria
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UNITY-2
Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir + RBV
Hezode C. EASL 2015 April 22-26 Vienna Austria
-
Combo MSD
GRAZOPREVIR
+
ELBASVIR
-
C-EDGE
GRAZOPREVIR + ELBASVIR
Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria
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C-EDGE
GRAZOPREVIR + ELBASVIR
Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria
RV
S S
EM
AN
A 1
2
-
Combo Gilead (GADOR)
LEDIPASVIR
+
SOFOSBUVIR
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ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados
previamente sin RVS
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
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ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados
previamente sin RVS
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
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ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados
previamente sin RVS
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.
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SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS
Erradicar VHC requiere tratamientos ms largos o asociar RBV
Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.
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SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS
Erradicar VHC requiere tratamientos ms largos o asociar RBV
Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.
3
relapsers
2
relapsers
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CONCLUSIONES
Esquemas altamente efectivos que acortan la duracin de los tratamientos
Cirrticos y Genotipos 1a y 3 hay demostrado ser mas difciles de tratar y representan el test de esfuerzo para los nuevos frmacos.
Ribavirina contina siendo un pilar importante para las nuevos esquemas va oral, principalmente para evitar la aparicin de resistencias en G1a
La resistencia a DAAs parece jugar un rol importante en la respuesta viral, sobretodo en los que han fallado previamente a otros DAAs