Manejo del paciente con LMC en fase crónica.
Carmen Valencia Soto
Leucemia mieloide crónica
Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de
Granada. Si te gusta, síguenos y mencíonanos en Twiter:
@ugcfarmaciagr
Introducción
Desorden mieloproliferativo
◦ Policitemia vera
◦ Trombocitemia esencial
◦ Mielofibrosis
◦ Leucemia mieloide crónica
Desórdenes clonales
Producción desregulada de un linaje celular
Tendencia a leucemia aguda
Definición Trastorno hematológico de la célula madre pluripotente
asociado a una traslocación cromosómica específica.
BCR-ABL se activa de forma
constitutiva
Produce fosforilación
aberrante de varias proteínas
intracelulares
Activación excesiva de vías de señalización: liberación células
inmaduras, aumento proliferación y
disminución apoptosis
Epidemiología
10-20% de los casos de leucemia
Incidencia: 1-2 casos/100.000
Hombres > mujeres
Raza blanca > raza negra
Edad promedio : 55-65 años
54 pacientes
50% hombres
Edad media: 58 años
Signos y síntomas
Cansancio, astenia
Pérdida de peso
Sudoración
Fiebre
Dolor óseo
Cefalea
Esplenomegalia
Dolor esternal
Dolor estómago/sensación lleno
Diagnóstico
Historia clínica y exploración física. Visceromegalias.
Recuento leucocitario.
Examen bq general.
FAG*
Aspirado de médula ósea.
Pruebas genéticas
◦ Citogenética convencional: cromosoma Ph
◦ FISH, PCR: copiasBCR-ABL
Índice pronóstico: Sokal , Hasford (riesgo).
Fases de la enfermedad
Fase crónica
◦ <10% blastos
◦ Síntomas leves
Fase acelerada
◦ 10-20% blastos
◦ Altos recuentos de basófilos (20%)
◦ Recuento leucocitario alto
◦ Recuento plaquetas muy elevado/muy bajo
◦ Evolución citogenética
Fase blástica
◦ >20% blastos
◦ Infiltración de blastos en tejidos y órganos
◦ Síntomas
Fase crónica
Fase acelerada
Fase blástica
Tratamiento
Cura: trasplante
Paliativo: agentes citotóxicos
Control de la enfermedad: ITKs
Elección: fase, posible trasplante,
edad, comorbilidades, respuesta
Trasplante alogénico
Único curativo
1ª opción si resistencia o intolerancia a ITKs.
Riesgo asociado.
FA y FB. Mutación.
Consideraciones
◦ Donante-compatibilidad
◦ Características paciente
◦ Régimen pretrasplante
Tratamientos paliativos
Busulfán: ◦ Descenso leucocitos circulantes, reducción
esplenomegalia, aumento hematocrito, mejoría estado
general.
◦ Acondicionamiento para trasplante /refractarios.
IFN:
◦ Tratamiento elección previo. Comparación.
◦ Con o sin citarabina.
Hidroxiurea
Hidroxiurea: citorreducción
Sdmes mieloproliferativos.
Inhibidor de la ribonucleótido reductasa.
Rápido descenso leucocitosis. Remisión hematológica.
Tto paliativo.
Dosis:
◦ Ataque: 30-60mg/kg peso y día.
◦ Mantenimiento: 15-30 mg/kg peso y día.
38 pacientes: citorreducción
16 pacientes: no se especifica
ITKs: tratamiento de elección
Fármacos de elección
Control a largo plazo
Efectos adversos tolerables
% pacientes: intolerancia /resistencia
Mecanismo de acción
Inhibidores potentes de la actividad de la TK ABL.
Inhiben otras vías.
- Impiden la activación/sobreexpresión
- Inhiben la proliferación
- Inducen la apoptosis.
Tipos de respuesta
Hematológica: recuento celular
Citogenética: cromosoma Filadelfia.
Completa, parcial (1-35%), mayor (completa + parcial), menor
(36-65%) , mínima (66-95%) o no respuesta (95%).
Molecular: copias gen BCR-ABL.
Mayor , según % detectabilidad
Fracaso, respuesta subóptima, respuesta óptima
Tratamiento con ITKs
Objetivo terapia inicial
◦ RH completa en 3-6 meses
◦ Respuesta citogenética en 6 meses
◦ RC mayor en 12 meses
◦ RC completa en 18 meses
ITKs
1ª generación:
◦ Imatinib
2ª generación
◦ Dasatinib
◦ Nilotinib
◦ Bosutinib
◦ Ponatinib
1ª y 2ª línea
1ª línea
3ª línea
Imatinib
Dosis de inicio en LMC fase crónica: 400 mg/día. Con alimentos.
Escalada dosis: 600-800 mg/día en fase acelerada ,blástica, o falta de
respuesta. Ajustes en caso de ausencia RAMs.
RAMS: hematológicas, edema, cefalea, náuseas, calambres y dolores
musculoesqueléticos, rash , diarrea, aumento enzimas hepáticas.
IRIS: superior frente a IFN/citarabina en todos los aspectos.
37 pacientes
67% del total
Intolerancia y resistencia
Intolerancia: toxicidad no hematológica de al menos grado III
que se repite a pesar del intento de manejo.
Resistencia:
◦ Primaria: no respuesta deseada.
◦ Secundaria: respuesta inicial con recaída.
Escalada terapéutica
Cambiar ITK
Considerar trasplante
ITKs segunda generación
Respuesta más rápida y profunda.
No estudios “head to head”. No estudios a largo plazo.
Elección en base a perfil de RAMs y comorbilidades.
Algoritmos.
Intolerancia > resistencia
Activos frente a mutaciones.
Nilotinib
300mg/12 horas (no tratada). 400 mg/12 horas
(segunda línea). No con alimentos.
RAMs más frecuentes: erupción , prurito, cefalea,
náuseas, fatiga, mialgia, prolongación QT, toxicidad
hematológica.
12 pacientes (21,8%)
4 primera línea
Dasatinib
Dosis: 100mg/24 h. 140mg en FA y FB. Con o sin alimentos.
RAMS más frecuentes: retención de líquidos (incluyendo derrame pleural) , diarrea ,cefalea, erupción cutánea ,dolor musculoesquelético ,náuseas , fatiga , mialgia, vómitos, inflamación muscular, toxicidad hematológica.
6 pacientes (10,9%)
2 primera línea
Ensayos clínicos
Estudios de eficacia en pacientes resistentes o
intolerantes a terapia previa.
Primera línea, ensayos pivotales:
◦ DASISION
◦ ENESTnd
Más rápida y duradera. Cambio de fase,
discontinuación, supervivencia global.
Efectos adversos.
Dasatinib -Nilotinib
Respuesta más rápida y profunda.
Eficacia similar. Elección en base a perfil y criterios
clínicos.
No datos de seguridad a largo plazo.
Comparación indirecta.
RAMs
Imatinib Nilotinib Dasatinib
- Náuseas, vómitos
- Calambres
musculares
- Erupción
- Edema
- Mialgia
- Toxicidad
hematológica
- Hipofosfatemia
- Aumento enzimas
hepáticas
-Erupción
-Prurito
-Cefalea
-Náuseas
-Fatiga
-Mialgia
-Toxicidad
hematológica
-Aumento enzimas
hepáticas, lipasa y bb
-Prongación QT
-Hipofosfatemia
-Cefalea
-Diarrea
-Derrame pleural
-Erupción
-Dolor me
-Náuseas
-Fatiga
-Mialgia
-Vómitos
-Toxicidad
hematológica
(trombocitopenia)
-Intervalo QT
Mialgia, gi, erupción, toxicidad hematológica
NILOTINIB
DM mal controlada
Historia de pancreatitis severa
Especial cuidado en alteraciones
cardíacas, hiperbilirubinemia o
hepatopatía.
DASATINIB
Coagulopatías o defectos de
agregación e historia de sangrados.
Especial cuidado en enfermedad
pulmonar , pleural o pericárdica.
Manejo de RAMs ITKs
◦ Molestias gi: tomar con alimentos (menos nilotinib).
◦ Diarrea: loperamida.
◦ Calambres y reacciones musculoesqueléticas (más en
imatinib): calcio y magnesio.
◦ Reacciones hematológicas: EPO, factores estimuladores.
◦ Edema periférico/orbital. Diuréticos y otras medidas de
soporte.
◦ Rash: antihistamínicos.
◦ QT: ECG previo, corrección alteraciones electrolíticas y
evitar fármacos que alarguen QT
Nuestras reacciones adversas
RAMs notificadas
Edema
Dolor m-e
Astenia
Rash
Efusión pleural
Otras
Mutaciones
Análisis de mutaciones.
ITKs 2ª generación: generalmente beneficiosos en caso
de mutaciones. Excepciones.
◦ T315I. Sólo ponatinib y omacetaxina.
◦ Y253H, E255K/V y F359/C/i resistentes a imatinib y
nilotinib. Sensibles a dasatinib.
◦ F317L /V/I/C, V299L Y T315A sensibles a nilotinib y
sensibles de forma intermedia a imatinib y dasatinib.
Nuevas perspectivas
Bosutinib Ponatinib
Huérfano. LMC Ph+ en fase crónica,
acelerada y blástica previamente
tratados con uno o más ITKs.
Huérfano. LMC en fase crónica,
acelerada o blástica resistente o
intolerante a ITKs 2ª generación/no
apropiado imatinib.
Inhibe la quinasa ABL y SRC
Actividad frente a BCR-ABL nativa o
mutada (incluida T315I).
500 mg /día con comidas.
45 mg /día con o sin comida.
RAMs:trombocitopenia,diarrea,
náuseas, vómitos, dolor abdominal,
rash, anemia, pirexia y un aumento de
alanina aminotranferasa.
RAMs: descenso del recuento de
plaquetas, rash, piel seca y dolor
abdominal.
Omacetaxina
Inhibidor de la síntesis de proteínas.
Activo en mutación T315I.
FDA: LMC con resistencia o intolerancia a 2 o más TKIs.
RAMs : hematológica, infecciones, diarrea, náusea,
pirexia, fatiga , astenia y artralgia.
Inducción: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 14 días de un ciclo
de 28 días
Mantenimiento: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 7 días de un
ciclo de 28 días.
¿Cuánto tiempo seguir el tratamiento?
Si se alcanzan estos objetivos la terapia con TKIs debe
continuar de forma indefinida.
Discontinuación : 50% de recaídas al año.
Monitorización de la enfermedad. Algoritmos.
Conclusiones
Enfermedad con buen pronóstico.
ITKs como primera elección. 1ª y 2ª línea.
Perfil de RAMs. Análisis genético.
Buena respuesta. Intolerancia y resistencia.
RAMs de leves a moderadas. No suelen suponer
discontinuación del tto.
GRACIAS