Manejo médico de pacientes con diabetes mellitus
Dr. Jacinto Santiago Mejía.
Depto. Farmacología. Fac. Medicina, UNAM.
Noviembre del 2008
DIABETESINSULINA-DEPENDIENTE
Tipo 1
NO INSULINA-DEPENDIENTE
Tipo 2
Inicio Infancia o pubertad 35 años o más
Edo. nutricional Frec. sin desnutrición Frec. obesidad
Prevalencia 10-20% 80-90%
Predisposición genética
Moderada Muy fuerte
Defecto Destrucción de cels-(autoinmune x infecciones o tóxicos)
Incapacidad de c- cantidades
apropiadas de insulina.
Resistencia a la insulina;
Otros defectos desconocidos
Diabetes mellitus tipo 2
Rasgos principales Factores "agresores" adquiridos: glucotoxicidad, lipotoxicidad
Donath MY, et al.: J Mol Med 2003;81:455-70
Fig. 10. Islotes pancreáticos normales (a) y en pacientes diabéticos tipo 2 (b).
Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203
Diabetes Mellitus 2
Reducción células beta (50%) en DM tipo 2.
SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA del manejo médico de pacientes con diabetes
Fuentes de energía:
1. 50% de carbohidratos
2. 35% de grasas3. 15% de proteínas
Regimen que reduce la grasa total, aumenta las proteínas y alimentos abundantes en fibras.
Se evitan los azucares simples: bebidas y pastelesLas comidas deben ser pequeñas y regulares con el
fin de evitar elevaciones grandes de glicemia
Medidas generales: Dieta
Farmacos útiles en el tratamiento de diabetes mellitus
Medicamentos:
1. Hipoglucemiantes orales2. Insulina
SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDÓGENA Y SECUENCIA DEL Tx DE DIABETES
1. INSULINA
Human proinsulin and its conversion to insulin. The sites of action of the endopeptidases PC2 and PC3.
Células (60-80% del islote).
Islotes pancreáticos normales.
Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203
Gránulos característicos (electrodensos) de insulina
Int J Biochem Cell Biol 2004;36:365-71.
INSULINA, secreción
Glucosa, estímulo principal (oral > IV), también aminoácidos, ác. grasos y cuerpos cetónicos.
Otros efectos de las comidas
Induce la liberación de hormonas GI ?
Estimula la actividad vagal
Secreción bifásica en respuesta a nutrientes:
Efectos del SNA
Agonistas 2 adren y estimulación vagal (muscarínica) liberación
propranolol
2 adren (activación: hipoxia, hipotermia, cirugía o quemaduras severas) suprimen su secreción
antagonistas 2 secreción insulina.
Receptores para insulina y IGF-1. Vías de señalización y entrecruzaminetos con señalización de la glucosa. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:365-71.
Ca2+ actúa como secretagogo
INSULINA, estructura y activación del receptorEstructura:
• 2 subunidades (sitio de unión)
• 2 (actividad de enzima tirosina cinasa)
Activación por unión de insulina:
1º. Autofosforilación en aa. tirosina (subunidad , lado citoplásmico)
• La cual esta ligada a segundos mensajeros múltiples: cascada abajo hay fosforilaciones o defosfosforilaciones de varios substratos
PI3-cinasa es critica para las acciones metabólicas: transporte de glucosa, síntesis, cambios en concentración de AMPc
J Clin Invest 1999;103(7):931-6.
Insulina, vías de señalización
• 2º. Fosforilación de substrato del receptor a insulina y de (IRS) y de Shc
• La cascada de fosforilaciones o defosforilaciones activa o inactiva a muchas enzimas y procesos metabólicos Efectos
nucleares
J Clin Invest 1999;103(7):931-6.
Transporte de vesículas del transportador (GLUT4) a la membrana plasmática en respuesta a insulina
Cada activación es temporal
INSULINA, efectos
• Acciones anabólicas ():
– Hormona 1a p/controlar la captura, utilización intracelular y almacén de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos
– Blancos de regulación de glucosa: hígado, músculo, tejido adiposo, otros
• Inhibe procesos catabólicos (⇑),
– tales como el rompimiento de glucógeno, grasa y proteínas
INSULINA, latencia de efectos
– Segundos-minutos: • activación de sistemas de transporte iónico y de
glucosa, • fosfo-defosrilación de enzimas• algunos efectos sobre transcripción de genes
– Horas: • síntesis proteica y transcripción de genes
– Días: • diferenciación y proliferación celular
INSULINA, INSULINA, farmacocinéticafarmacocinética
• VAD = volumen extracelular ¿?
• Metabolismo hepático, renal y músculo después de endocitosis (proteólisis) (degrada 50%)
Insulina, usos:1. Diabetes Mellitus 1
2. Diabetes Mellitus 2– En etapas avanzadas, cuando las cels beta se han agotado
3. Diabetes del embarazo, se prefiere insulina a hipoglucemiantes orales
TIPO TIPO INSULINAINSULINA ACCIONACCION
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
USOS CLÍNICOSUSOS CLÍNICOSVÍAVÍA
LATENCIALATENCIA PICOPICO
(horas)(horas)
DURACIÓNDURACIÓN
(HORAS)(HORAS)
INSULIN A INSULIN A LISPROLISPRO ULTRA RAPIDAULTRA RAPIDA IV, SCIV, SC 20 MIN20 MIN
30 30 MINMIN
3-43-4SUITABLE FOR USE SUITABLE FOR USE IMMEDIATELY BEFORE IMMEDIATELY BEFORE MEALSMEALS
REGULARREGULAR RAPIDARAPIDA SCSC 30 MIN30 MIN 1-31-3 5-85-8 AVAILABLE:AVAILABLE:
• IV-EMERGENCY SITUATIONSIV-EMERGENCY SITUATIONS
• SC INFUSIONSC INFUSION
SEMILENTASEMILENTA RAPIDARAPIDA 30-60 MIN30-60 MIN 2-82-8 12-1612-16
NPHNPH INTERMEDIAINTERMEDIA 1-2 HORAS1-2 HORAS 6-126-12 18-2418-24
LENTALENTA INTERMEDIAINTERMEDIA 30 % SEMILENTE AND 70% 30 % SEMILENTE AND 70% ULTRALENTEULTRALENTE
ULTRALENTAULTRALENTA PROLONGADAPROLONGADA 4-6 HORAS4-6 HORAS 8-168-16 20-3620-36 PROVIDES A BASAL INSULIN PROVIDES A BASAL INSULIN LEVEL THAT LASTS 24 HOURSLEVEL THAT LASTS 24 HOURS
PROTAMINA PROTAMINA ZINCZINC
PROLONGADAPROLONGADA 4-6 HORAS4-6 HORAS 14-2014-20 24-3624-36 COMBINED WITH REGULAR COMBINED WITH REGULAR INSULIN FOR OPTIMAL INSULIN FOR OPTIMAL CONTROLCONTROL
Todas las preparaciones de insulina tienen la misma eficacia con diferencias farmacocinéticas importantes
INSULINA, Efectos adversos
• Hipoglucemia, principalmente
• Menos frecuente: reacciones de hipersensibilidad
• También: lipodistrofia (atrofia o hipertrofia del tejido graso subcutáneo) en el sitio de inyección
• Confusión: ¿la retinopatía (ceguera) se debe al uso de insulina?
INSULINA, interacciones
• Hipoglucemia: etanol, bloquedores beta adrenérgicos y salicilatos
• Hiperglicemia: epinefrina, glucocorticoides, anticonceptivos orales
• Inhiben la secreción de insulina: fenitoína, bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos
• Propranolol: enmascara los síntomas de hipoglicemia
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
útiles en tx de diabetes mellitus
SECRETAGOGOS DE INSULINA
Bloqueadores del canal de K+ (ATP)
de la cél β
Meglitinida Biguanidas
Inhibidor de glucosidasas alfa
intestinales, absorción azucares
Tiazolidinediona
Repaglinida AcarbosaMetformina Pioglitazona
Sulfonilureas
1a-generación 2a
Tolbutamida Glibenclamida
Insulinosensibilizadores
ó
resistencia a insulina
Activadores del receptor activado del proliferador de peroxisoma:
Secretagogos de insulina: tolbutamida, glibenclamida, repaglinida
Mecanismo
• Se unen al receptor de sulfonilureas (SU) y bloquean el canal de K+ (sensible a ATP) de células
intracelular de K+ permite la despolarización membrana,
• Entra Ca 2+, el calcio se une a calmodulina y favorece el desplazando las vesículas de insulina y su exocitosis
• Efecto 2º: disminuyen el glucagon
Célula
Ca2+ actúa como secretagogo(facilitador de la secreción)
Metformina, insulinosensibilizador
Se postula q’ la producción hepática de
glucosa (gluconeogénesis),
• Retarda su absorción gastrointestinal y
su captación periférica ( receptores insulina y su afinidad)
niveles de glucagon
• Requiere la presencia de insulina para ejercer su efecto hipoglucemiante
En diabetes tipo 2 y prediabetes (uso clínico)
glicemia (ayunas, postprandial) síntomas de hiperglicemia: p.ej.,
sed, poliuria
• No produce hipoglucemia (ventaja)
• Sola o combinada con sulfonilureas
• RAF: anorexia, cefalea, náusea, vómito y malestar abdominal
• Acidosis láctica (rara pero grave): vómito intenso, dolor abdominal, diarrea, hiperventilación, etc.
• Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, renal, cardiaca, hipoxemia (riesgo de acidosis láctica)
Acarbosa
• Oligosacárido microbiano q’ inhibe a glucosidasas alfa (glucoamilasa, sucrasa y maltasa).
– Enzimas que convierten oligosacáridos en monosacáridos
• Por lo tanto retarda y la absorción de almidón, dextrinas y disacáridos maltosa y sucrosa (pero no lactosa)
glicemia posprandial en diabetes tipo 1 y 2
• Poco eficaz en dieta rica en glucosa y sacarosa
• Usos: complementario de insulina o de sulfonilureas en hiperglicemia posprandial leve-moderada
• Reacciones adversas muy frecuentes y q’ limitan su uso: meteorismo (flatulencia), pero también diarrea
Pioglitazona sobre la cel ß-pancreática.
• Actúan por unión al receptor activado por peroxisoma
resistencia a insulina: aumenta la transcripción de genes de respuesta a la insulina, regula la diferenciación de adipocitos y el metabolismo lipídico y de glucosa
• Usos: en combinación con sulfonilureas o metformina en diabetes de difícil control
• Contraindicaciones: daño hepático, insuficiencia cardiaca
• Efectos adversos: malestar gastrointestinal, peso. Parece carecer de toxicidad hepática
H. Walter H, Lübben G. Drugs 2005;65:1–13.
Reacciones adversas, resumen
• Sulfonilureas, RAF: hipoglicemia en sobredosis, son peligrosas en enfermedad hepática o renal, menos efectos con las de 2ª generación
• Repaglinida puede ser util en insuf. renal y menor probabilidad de hipoglucemia
Duración del efecto hipoglucemiante e interacciones
Hipoglucemiantes orales, resumen
????
Pie diabético, úlcera típica causada por presión plantar elevada
Am Fam Physician 2002;66:1655-62.
Lecturas recomendadas
• Rodríguez-Carranza SI. Fármacos útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus. En: Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez –Vidrio-Campos, 2007.
• Unger J. Diagnosis and management of type 2 diabetes and prediabetes. Prim Care Clin Office Pract 2007;34:731-79.
• Insulin and oral hypoglycemic drugs. Lippincott’s Illustrated reviews. Pharmacology, Third edition by Howland R, et al., 2006.
• The endocrine pancreas and the control of blood glucose. Rang. Pharmacology. 6a edición, 2007.