Manual de rotación del residente por la Unidad de
Farmacocinética Clínica
Actividad 9
Monitorización de ciclosporina
Monitorización de ciclosporina
-Polipéptido cíclico con propiedades inmunosupresoras utilizado en:
- Prevención del rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de:
• riñón• hígado• corazón• pulmón• páncreas
- Prevención de la enfermedad injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea.- Tratamiento de enfermedades autoinmunes: uveítis, psoriasis, artritis reumatoide, dermatitis atópica…..
Ciclosporina
Presentaciones comerciales
•Cápsulas de 25, 50 100mg
•Solución oral 100mg/ml •Ampollas de 50mg/ml y 250 mg/5ml
bioequivalentes 1/3 dosis
Farmacocinética
� Amplia variación intra e interindividual en las Cp obtenidas día a día incluso en el SS
Farmacocinética
Biodisponibilidad F=30% (10-89%)
Tiempo para Cmax Tmax=1-2h
Volumen distribución Vd=3-5L/kg
Absorción GI
� Ocurre en el ID
� Lenta, incompleta y altamente variable
� Depende de:
� Individuo
� Población (p.e. trasplantados)
� Período posttrasplante� Aumenta en período inmediato al Tx renal
� Formulación empleada
Cambios en la absorción
� Cambia con el contenido graso de las comidas� Grasa � aumenta la absorción de CsA
� Presencia de sales biliares (flujo biliar)
� Incrementa la absorción de CsA
� En las primeras semanas de Tx hepático la absorción es errática (disfunción hepática y/o disminución flujo biliar)
Disminuye la absorción
� Diarrea
� Gastroparesia diabética
� Fibrosis quística
� Fármacos que afectan a la motilidad GI (metoclopramida)
Biodisponibilidad
� F: 8 – 60 %
� Efecto de primer paso: 10 – 27%
� T1/2 abs: 0.5 – 2 h
� Aparición en sangre: 0 – 0.9 h
Distribución
� Unión a PP en un 90%
� Secuestración por los eritrocitos: 60%
� Paso bajo a través de la BHE
� Suficiente para causar neurotoxicidad, reversible al retirar el fármaco.
•Distribución en:-Plasma (33-47%)-Linfocitos (4-9%)
-Granulocitos (5-12%)-Eritrocitos (41-58%)•Atraviesa placenta +
leche materna
Metabolismo
� CsA eliminada 99% metabolismo hepático
� Intervención CYP3A4 y P-gp
� Mas de 25 metabolitos,
� Ninguno con efecto inmunosupresor
� Eliminación biliar
� < 1% CsA sin cambiar se recoge en orina
Papel del CYP3A4 y Pgp
Eliminación
� Hepática a través del tracto biliar
� Coeficiente de extracción bajo -intermedio
� No dializable • Hemodialisis• Dialisis peritoneal
�IR no afecta a la farmacocinética de CsA
Parametros farmacocinéticos medios en adultos
� Aclaramiento : 6 ml/min/kg
� V. distribución: 5 l/kg
Aclaramiento Cl=0,3-0,5L/h/kg
Semivida eliminación
T1/2=8,4h(5-18h)
48hEstado estacionario5t1/2
Intervalo terapéutico
� Variable en función de:
� Tipo de ensayo para medir el fármaco� HPLC específico para CsA en sangre, suero o
plasma
� TDx o RIA miden CsA y metabolitos
� Nuevos TDx monoclonales y RIAs son específicos
� Muestra sangre o suero� La ciclosporina se une a los hematíes habiendo
mayor concentración en sangre que en suero
Intervalo terapéutico
� Varía en función de (2):
� Tipo de órgano trasplantado
� Tiempo post-trasplante
� Protocolo específico del centro
TDM
� Medición de Cp obligatoria en todos los pacientes
� Variabilidad farmacocinética
� Estrecho índice terapéutico
� Efectos adversos
� Cp
� C0: concentración valle o predosis
� C2: concentración 2 h postdosis
� Multiples Cp para calcular el AUC
ConcentraciónValle C0
Concentración dos horas postdosis C2
Tiempo
Con
cent
raci
óna) Monitorización por los niveles C0 o predosisb) Monitorización por niveles C2 o 2h después de la dosis
Una única Cp: C0
� La metodología basada en una única concentración sanguínea de CsA, previa a la administración de la dosis de la mañana (C0), ha sido la estrategia de monitorización más ampliamente utilizada en la clínica asistencia
� Excelente correlación entre C0 y AUC encontrada por algunos autores.
Periodicidad C0 – Tx renal
� Monitorizar cada 24-48 horas durante los primeros días del periodo inmediato post-trasplante.
� Transcurrido las primeras dos semanas, si no existen complicaciones clínicas, se puede realizar un control cada dos semanas hasta los tres meses
� A partir de los 3 meses: Espaciar la monitorización y establecer una periodicidad mensual durante el resto del primer año post-trasplante.
� A partir del año post-trasplante, se recomienda monitorizar una vez cada 1-3 meses
C0 - inconvenientes
� Existe cierta controversia en la literatura científica en cuanto su idoneidad clínica
� No refleja adecuadamente la exposición individual a CsA como consecuencia de la elevada variabilidad farmacocinética de CsA.
C2
� Correlaciona mejor con el AUC que la C0
Solo se dispone de una ventana de ± 15min desde la hora exacta a la que le corresponde la extracción de la muestra para que el error sea aceptable
� Utilidad controvertida� Concentraciones < 125 ng/ml � > %pacientes con episodios de rechazo agudo� Concentraciones > 250 ng/ml � signos de nefrotoxicidad
� Representa la mejor estrategia de
monitorización para individualizar la dosis� Se correlaciona con
AUC 0-4h� ± 15 min desde la
hora exacta para que sea aceptable.
Resumen
AUC
� La aproximación más robusta, en teoría, para la individualización posológica de CsA es la basada en la determinación del área bajo la curva de concentración sanguínea-tiempo (AUC) por cuanto que la exposición sistémica, se considera el predictor (biomarcador) más sensible de incidencia de rechazo agudo y pérdida del injerto en pacientes trasplantados
AUC
•Tiempo
•Con
cent
raci
ón
•AUC en elIntervalo de dosificación
•AUC enlas 4h
post-dosis
AUC inconvenientes
� Se necesitan un número elevado de muestras
Caso farmacocinético
Programa Utility del PKS
Análisis no compartimental
Introducción en Utility (PKS)
Ciclosporina AUC0-12h
Ajuste de dosis
·anteriornueva nueva
anterior
DD AUC
AUC=
Estrategias de muestreo reducidas o simplificadas
� AUC 0-12h
� AUC 0-4h
Modelos regresión múltiple
Alternativa a la estrategia AUCPermiten determinar el AUC con pocas concentracionesObtenidas mediante regresión múltiple eliminando aquellos puntos concentración – tiempo que no correlacionan bien con el AUC
Metodo de Mahalati
0 4 1 2 3( · / ) 256 (0,9· ) (1,4· )h h h hAUC g h l C C Cµ− = + + +
·anteriornueva nueva
anterior
DD AUC
AUC=
Caso farmacocinético
� GQ es un varón de 47 años y 78 kg que ha sufrido un trasplante renal. Esta recibiendo 400 mg bid de ciclosporina. Se determinan las siguientes concentraciones en el estado estacionario.
� C1h: 412 ng/ml
� C2h: 1251 ng/ml
� C3h: 1009 ng/ml
� Calcula una dosis de ciclosporina que proporcione un AUC0-4h de 5000 mcg·h/l
Solución
0 4 1 2 3( · / ) 256 (0,9· ) (1,4· )
256 412 / (0,9·1251 / ) (1,4·1009 / )
3206
h h h hAUC g h l C C C
g l g l g l
µµ µ µ
− = + + + == + + + ==
800 /· ·5000 · / 1258 /
3206 · /anterior
nueva nuevaanterior
D mg dD AUC g h l mg d
AUC g h lµ
µ= = =
Intervalos terapéuticos
Interacciones farmacológicas
EFECTOS DE OTROS FARMACOS SOBRE CsA
Potenciación nefrotoxicidad
Aminoglucósidos Anfotericina BVancomicina AINEs (diclofenaco, naproxeno…)Cotrimoxazol RanitidinaKetoconazol TacrolimusCimetidina Melfalan
Ciclosporina ��Nefrotóxicos
Debe evitarse el uso concomitante con tacrolimus debido a un incremento en el potencial de nefrotoxicidad.
•Inhibidores de canales de Ca Amiodarona(verapamil,diltiazem,nicardipino) Alopurinol•Antifúngicos Cloroquina(fluconazol, itraconazol, ketoconazol, Bromocriptinavoriconazol) Zumo de pomelo•Macrólidos Metoclopramida(claritromicina, eritromicina) Cimetidina•Antirretrovirales Antipsicóticos(Indinavir, nelfinavir,ritonavir, saquinavir)•Esteroides
Inhibidores � Ciclosporina
Incrementan las concentraciones séricasde ciclosporina
Inductores �Ciclosporina
Rifampicina FenobarbitalRifabutina PrimidonaFenitoina OcteotridoCarbamazepina Hierba San Juan
Disminución de las concentracionesséricas de ciclosporina
Caso clínico
� Andrés es un receptor de trasplante cardiaco en tratamiento con el inmunosupresor ciclosporina con niveles terapéuticos en sangre. Tres meses después recibió rifampicina 600 mg/dia y anfotericina B para una infección por Aspergillus fumigatus. Once días los niveles de ciclosporina bajaronde 473 ng/ml a 31 ng/ml y se produjo rechazo agudo del órgano
¿Por qué hubo rechazo de órgano?
Ciclosporina � estatinas
� La administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, y raramente, fluvastatina puede incrementar los efectos tóxicos musculares de las estatinas que se manifiestan como dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiolisis.
� Cuando se administran conjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estas estatinas. El tratamiento con estatina deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.
Ciclosporina � digoxina
� En varios pacientes que tomaban digoxina se observó toxicidad grave de los digitálicos durante los primeros días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina.
[Digoxina]
Inhibición glicoproteina-P
Monitorizar
Ciclosporina
Ciclosporina � colchicina
� La ciclosporina puede incrementar los efectos tóxicos de la colchicina, como son miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal.
Ciclosporina � nifedipino
� Puede dar como resultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola.
Ciclosporina � otros inmunosupresores
Ciclosporina � Acido micofenólico
MPAMPA-G
MPAMPA-G
Ciclosporina
La ciclosporina disminuye la concentración de ácido
micofenólico en un 50%
Ciclosporina
Ciclosporina � inhibidores TOR
� La administración conjunta de ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus.
� Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor sobre la farmacocinética de ciclosporina.
Ciclosporina SirolimusEverolimus
� Se observaron elevaciones de la Crs cuando everolimuso sirolimus se utilizaba en combinación con dosis plenas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina.
� La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis dependiente � responden a una reducción de la dosis�La complicación + frecuente y potencialmente + grave = ↑creatinina y urea séricas.
�↑ reversibles, dosis-dependientes de la bilirrubina sérica + enzimas hepáticos. �Estricta monitorización de función renal + hepática.
Los valores anormales de estas pruebas, pueden precisar una reducción de la dosis.
Efectos tóxicos
•Aumento > 30% de la Cr basal en 2 analíticas medidas con 1 semana de diferencia� disminuir la dosis 0,5-0,75 mg/kg/día.
� Si la Cr disminuye hasta el valor basal o hasta menos de un 30% del valor basal � continuar tratamiento con CsA
� Si la Cr se mantiene por encima del 30% del valor basal �suspensión del tratamiento durante un mes + reanudar tratamiento si la Cr vuelve a un valor < o = al 15% del valor basal.
Ajuste de dosis en IR