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Maria Stella FigueiredoDisciplina de Hematologia e Hemoterapia
UNIFESP
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Declaração de Conflito de Interesse
Nada a declarar
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Ferro
Crosta Terrestre 4º elemento 1º metal
Abundante no Universo Meteoritos
Heme
Não Heme
4–5gde Fe
Gozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130
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Funções metabólicas do Fe
![Page 5: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/5.jpg)
Centers for Disease Control and Prevention. www.cdc.govGozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130
Ferritina
Dieta1–20 mg Fe/dia
Transferrina
Descamação epitelial1–2 mg Fe/dia
Hemoglobina /eritropoese
Outros processos
Absorção1–2 mg Fe/dia
75% 10–20%5–15%
‘Balançodo Fe’
Distribuição normal do Fe
25-30mg/dia90% macrófagos
10% dieta
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Regulação da liberação celular do Fe
Ferro plasmático
Nemeth & Ganz. Ann Rev Nutr, 2006; 26:323
Eritrócitose outros
consumidores
Reciclagem via eritrofagocitose
Hipóxia
SensorO2
Citocinas
Sensorinflamação
Saturaçãotransferrina?
SensorFe
Hepcidina
Hepatócito
Macrófago
Hepatócito
Célula duodenal Ferro dadieta
Ferroportina
Ferroportina
Ferroportina
IL-6
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Excesso de Fe
Coates TD. Free Radic Biol Med, 2014: 72:23
![Page 8: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/8.jpg)
Ferro
Ferro celular em excesso
Fe lábil pode catalisar a produção de radicais tóxicos
Radicais tóxicos → podem causar dano celular
ToxicidadeMorte celular
Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45
O2•- + H2O2 → O2 + OH- + OH•
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Fe e toxicidade celular
peroxidação lipídica
morte celular
Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45
Lisossomos
Mitocôndria
Retículoendoplasmático
fragilidade cromossômica
DNA
alteração enzimática
TGF-β1
síntese de colágeno
fibrose
LPI
OH.
FeROS
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Manifestações Clínicas
Fígado → cirrose, hepato-Ca Pâncreas → diabetes (50-60%) Tireoide → hipotireoidismo Coração → miocardiopatia Pituitária → déficit de crescimento,
distúrbio da maturação sexual Gônadas → hipogonadismo Articulações → artropatia (25-50%)
Pele → pigmentação Outros órgãos
SNC
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Sobrecarga de ferro
Sobrecarga de ferro genética Sobrecarga de ferro adquirida
Não associada a anemia hemocromatose tipo1 (HFE) hemocromatose tipo 2 ou
juvenil (HAMP, HJV) hemocromatose tipo 3 (TFR2) hemocromatose tipo 4 (FPN)
Associada a anemia atransferrinemia deficiência de DMT1 aceruloplasminemia
Transfusões crônicas Anemias com sobrecarga de Fe
Congênitas β-talassemia intermédia ADC, anemia sideroblástica Anemias hemolíticas (DF,
PK, esferocitose) Adquiridas SMD (ARSA)
Terapia com ferro parenteral inadequada
Pietrangelo A. Hepatology, 2007; 46:1291
Sobrecarga de ferro genética
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Sobrecarga transfusional de Fe
1 U 200 a 250mg de Fe acumula com repetidas infusões
Pacientes cronicamentedependentes de transfusões Excesso de Fe ≈ 0,4 a 0,5 mg/kg/d
(1 g/mês) Sinais de sobrecarga de ferro
após 10 a 20 transfusões
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Avaliação do ferro corporal
Biópsia Hepática (LIC)
DESVANTAGENSProcedimento invasivo e doloroso complicações potencialmente gravesVariabilidade da amostra (cirrose 41%)Médicos treinadosTécnicas laboratoriais personalizadas
VANTAGENSParâmetros de referência validadosMedida direta do CHFQuantitativo, específico e sensívelMedida do estoque de ferro não-hemeAvaliação histológica/patológica do fígado
Espectrofotometria atômica para LICem biópsia hepática
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
![Page 14: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/14.jpg)
Nancy F. Olivieri, and Gary M. Brittenham Blood 1997;89:739-761©1997 by American Society of Hematology
Fe hepático e complicações
![Page 15: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/15.jpg)
http://anatpat.unicamp.br/tahemossid.html
Fe hepático
Siderose hepática (HH) Siderose células de Kupffer
![Page 16: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/16.jpg)
Avaliação do ferro corporal
Ferritina sérica
DESVANTAGENSMedida indireta da carga de ferroExige medidas seriadas
VANTAGENSFácil de avaliarNão invasivoBaixo Custo
−15−10−5
05
1015
−2000−1500−1000−500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000
Cha
nge
in L
IC
(mg
Fe/g
dw
per
yea
r)
Change in serum ferritin (ng/mL per year)
MDS
DBA
Other β-thal
Porter et al. Eur J Hematol, 2008; 80:168
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Avaliação do ferro corporal
Susceptometria biomagnética de fígado - SQUID
DESVANTAGENSMedida indireta do CHFDisponibilidade limitadaAlto custoEquipamento altamente especializado, que requer um técnico exclusivo para operá-lo
VANTAGENSNão invasivoCorrelação linear com o CHF avaliado através da biópsiaPode ser repetido com frequência
Magnitude da resposta paramagnética ∞
quantidade de Fe em determinado volume de tecido
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Avaliação do ferro corporal
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
DESVANTAGENSMedida indireta do CHFRequer um equipamento de RM com método de imagens dedicado ao procedimento
VANTAGENSNão invasivoAvalia o conteúdo do Fe de todo o fígadoAmplamente disponívelAvaliação do estado patológico do fígado em paralelo
Clark. Magn Reson Med. 2003; 49:572Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
![Page 19: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/19.jpg)
RM de fígado
Correlação entre R2 e LIC Aparelhos 1,5T
Aprovação do FDA
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
![Page 20: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/20.jpg)
RM de fígado
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
![Page 21: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/21.jpg)
Avaliação de tratamento com RM
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
![Page 22: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/22.jpg)
RM cardíaca
Correlação com disfunção cardíaca pelo Eco T2* < 20ms
Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171
![Page 23: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/23.jpg)
RM cardíaca / hepática
alto Fe cardíacobaixo Fe hepático
baixo Fe cardíacoalto Fe hepático
Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171
![Page 24: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/24.jpg)
Classificação
Variável NormalSobrecarga de ferro
Leve Moderada Grave
Ferritina(ng/mL) < 300 ≥ 300 a < 1000 ≥ 1000 a < 2500 ≥ 2500
CHF(mg Fe/g ps) < 2 3 a 7 > 7 a < 15 ≥ 15
T2* (ms) ≥ 20 ≥ 14 a < 20 ≥ 8 a < 14 < 8
DoençaCardíaca e
Morte Precoce
Fibrose, CirroseHepática, DM, Miocardiopatia
Olivieri & Brittenham. Blood, 1997; 89:739.
www.radio.uni-rennes1.fr
mg/g = 0,05585 µmol/g
![Page 25: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/25.jpg)
Quelação de Fe em pacientes dependentes de transfusão
Objetivo Excreção diária de 0,4 – 0,5 mg/kg de Fe
1ª alvo: LPI = catabolismo da ferritina e NTBI hepatócito (> célula de estoque de Fe) Fe mg/kg de peso = 10,6 x Fe hepático mg/g de peso
seco de fígado 2º alvo: NTBI (saturação de transferrina) Ind. nl: 20mg Fe liberado por macrófagos
Porter J. Hematology, 2001; 2001:47
![Page 26: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/26.jpg)
Quelantes de Fe
OOH
HOOH
N N
N
Deferasirox - DFR (Exjade®,ICL670)Tridentado (2:1); baixo PM
Deferoxamine - DFO (Desferal®) Hexadentado (1:1); alto PM
H2N
O O
OOO
N N
OH
OH
OH
N N
H
H2N
O O
OOON
N N
OH OH
N N
H
H
CH3
Deferiprone - DFP (Ferriprox®)Bidentado (3:1); baixo PM
CH 3
CH 3
OH
N
O
Nick et al. Curr Med Chem, 2003; 10:1065
![Page 27: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/27.jpg)
Agentes quelantes
DFO DFP DFX
Administração SC / IV VO VO
Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs
Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar
Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg
Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg
Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia
ComplicaçõesReações e alergias no
local de aplicação, ocular, auditivo
Náuseas, vômitosneutropenia,
agranulocitose
Náusea, rash, diarréia
Rim?
DFO DFP DFX
Administração SC / IV VO VO
Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs
Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar
Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg
Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg
Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia
ComplicaçõesReações e alergias no
local de aplicação, ocular, auditivo
Náuseas, vômitosneutropenia,
agranulocitose
Náusea, rash, diarréia
Rim?
![Page 28: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/28.jpg)
Talassemia
Darshan et al. Exp Rev Mol Med, 2010; 12:e36
![Page 29: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/29.jpg)
Talassemia
DFO DFP DFX
< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa
> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou
inefetiva
1ª linha para TM1ª linha para TNDT
Uso combinado + + x
TIF. Guideline, 2013
DFO DFP DFX
< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa
> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou
inefetiva
1ª linha para TM1ª linha para TNDT
Uso combinado + + x
![Page 30: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/30.jpg)
A. Victor Hoffbrand et al. Blood 2012;120:3657-3669©2012 by American Society of Hematology
DFO + DFP
![Page 31: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/31.jpg)
Sobrevida em Talassemia maior
Porter & Davis. Best Pract Res Clin Haematol, 2002; 15:329
Prob
alid
ade
de so
brev
ida
Ano de nascimento
(n=43)
(n=39)
(n=21)
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Anemia Falciforme
DTC indicação de transfusão crônica na AF
ferritina com componente inflamatório necessidade de avaliação
cuidadosa para indicação de quelação
![Page 33: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/33.jpg)
SMD Anemia aplástica
adquirida Falências medulares
hereditárias
transfusão tem papel central no suporte
Falências Medulares
![Page 34: Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e ...hemo.org.br/aulas/pdf/12-11/HEMOTERAPIA/12-09H50-MARIA-STELLA... · Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP. Declaração](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062911/5c06907209d3f268128c4dc5/html5/thumbnails/34.jpg)
Falências medulares
Estratégia transfusional ? Restritiva – somente após determinado valor (Ex.:
Hb<7,2g/dl) Liberal – valor de corte mais elevado (Ex.: Hb<9,6g/dl)
Evidência limitada para recomedar um tipo de Tto Avaliação de sobrecarga de Fe ausência de dados
Gu et al. Cochrane Database Syst Rev, 2015; 10
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Quelação em falências medulares
SMD sobrecarga de Fe relacionada a Epoese ineficaz Transfusão
Benefícios ds quelação não provados
Trial controlado TELESTO em andamento, 5 anos de seguimento (recrutamento fechado) (set2016) Objetivo: papel da quelação de Fe em morbidades
específicas e mortalidade na SMD
Steensma DP. Curr Hematol Malig Rep, 2011; 6:136