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1
Maturazione dei linfociti B
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La specificità e l’affinità del recettore determina ildestino del linfocita immaturo: sopravvivenza o morte.
Riarrangiamento genico assicura varietà del repertorionel suo insieme e l’unicità della specificità antigenica di unsingolo linfocita
Difendere da antigeni patogeni.Cellule del sistema immunitario = discriminare fra
antigeni patogeni (non self) e antigeni autologhi (self)Selezionare linfociti (B e T). che non riconoscono il self : selezione positiva. che riconoscono self: selezione negativa o tolleranza
Sistema immunitario
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Le cellule B si sviluppano nel midollo osseo epoi migrano verso i tessuti linfatici secondari
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4
Una cellula staminale ematopoieticamultipotente genera le cellule del
sistema immunitario
Da Aprile 2008 in Nature
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Fase Ag-indipendente
Fase Ag-dipendente
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Le diverse fasi dello sviluppo dei linfociti sonoindividuate:
sia dal progredire nel riarrangiamento dei geni peril recettore dell’antigene (BCR) e nella conseguenteespressione del loro prodotto proteico
sia da cambiamento dell’espressione di altreproteine di membrana ed intracellulari
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7
Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente
FASE 1
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8
Le fasi iniziali dello sviluppo della cellula B dipendonodalle cellule stromali del midollo osseo
Fase 1
(SDF-1)
Fattori di trascrizione implicati:
PU.1Ikaros
E2AEBF
Pax-5
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La maturazione delle cellule B nel midollo osseo = fasi definite dalriarrangiamento genico e dall’espressione delle Ig sulla membrana
Fase 1
Fase Ag-indipendente
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Espressione del recettore in base allo stadio di maturazionedella cellula B
Recettore pre-B:
-Induce proliferazione-Inibisce ricombinazione catena H-Induce ricombinazione catena L-Inibisce sintesi catene surrogate L
- Attivazione tramite tirosin-chinasiBruton (Btk)Mutazioni nell’uomo: XLA,agammaglobulinemia legata alcromosoma X
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La maturazione delle cellule B nel midollo osseo = fasi definite dalriarrangiamento genico e dall’espressione delle Ig sulla membrana
Fase 1
Fase Ag-indipendente
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Sequenza dei riarrangiamenti che portano all’espressione delle Ig di superficie
Nell’uomo, esclusione isotipica della catena leggera, rapporto κ:λ è di 65%:35%
Esclusione allelica Esclusione isotipica
1/3, 4/9 catene pesantifunzionali
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Correlazione tra gli stadi disviluppo, il riarrangiamentogenico delle Ig e l’espressione diproteine
Pan-B
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Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente
FASE 2
Tolleranza centrale
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Fase 2: Selezione negativa = legame con autoantigeni = delezioneo inattivazione cellule B immature autoreattivi.
Equilibrio fra eliminazione delle auto-reattività e mantenimento dellacapacità di risposta ai patogeni (ampio repertorio di recettori specifici)
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Revisione del recettore(Receptor editing)
La sostituzione delle catene leggereper modificazione del recettore puòrecuperare alcune cellule B auto-reattive cambiando la loro specificitàantigenica
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Fase 2: Selezione negativa = legame con autoantigeni = delezioneo inattivazione cellule B immature autoreattivi.
Equilibrio fra eliminazione delle auto-reattività e mantenimento dellacapacità di risposta ai patogeni (ampio repertorio di recettori specifici)
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Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente
FASE 3
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21
Fase Ag-indipendente
Fase Ag-dipendente
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irreversibile reversibile
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23
Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente
FASE 4
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La maggior parte dei linfociti B immaturi che arrivano alla milza sono cellulea vita breve e necessitano di citochine e di segnali positivi attraverso il BCRper la loro maturazione e sopravvivenza
Situazione stazionaria:Produzione dal midolloosseo di 5-10% di celluleB della popolazione totaleperiferica al giornoNel topo: circa 10-20 x 106
Morte di 1-2% cellule B periferiche al giorno
BAFF/BAFF-RCXCL13/CXCR5
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Le cellule B attivateformano i centri germinativi
nei follicoli linfoidi
HEV: linfociti adesi allasuperficie luminale dellecellule endoteliali
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Le cellule B attivateformano i centri germinativi
nei follicoli linfoidi
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5% B-1
Cellule B-2convenzionali =
Follicolari
Cellule B dellazona marginale
CD1
Sottopopolazioni di linfociti B
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Differenze tra le cellule B-1(CD5+), B-2(CD5-) e cellule B della zona marginale (CD5-)
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I tumori deilinfociti B
rappresentano lacrescita
incontrollata dicloni cellulari a
vari stadi disviluppo
Cellule di Reed-Sternberg (RS)
Myc(t8:14)
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http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Flash/Bcellmat.html
http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Bio307.html#anchor24514174
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http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Flash/Bselect.html