MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Année universitaire 2007-2008
Octobre 2006
S.Fabre Faculté de médecine Montpellier-Nîmes
1
Objectifs pédagogiques
- connaître le mode d’action des AINS
- énumérer les propriétés thérapeutiques- citer les 4 groupes thérapeutiques d’AINS et les
COXIBs- énumérer les effets secondaires- connaître les modalités de prescriptions
pratiques et les références médicales opposables (le sujet du cours: savoir prescrire des ains, prendre en compte le patient les autres traitements, quels infos lui donner, comment le surveiller)
2
AINS/Coxib: problème posé• Prescription fréquente:
– 5% de l’ensemble des médicaments– Coxib 70% des prescriptions d’AINS (avant l’accident avec
le VIOX)• Coprescription IPP, 25% des patients (inhibiteurs de la
pompe à protons(oméprazol,mopral) pour la protection de l’estomac)• Population cible = population à risque (en
l’occurrence les personnes agées qui ont besoin d’AINS mais qui sont le plus susceptibles d’en ressentir les effets Iiaires, au niveau de l’estomac++++ et du rein ++++)
• Amélioration de la tolérance?• Perte d’efficacité?• Mieux cibler les indications!
3
Propriétés thérapeutiques des AINS
Des faibles doses (en haut) au fortes doses (en bas)
- effet anti-agrégant exclusivement avec les inhibiteurs des COX1 (COX1 est constitutive ) (inhibition COX & TXA2) Même au sein des AINS, l’aspirine est celui qui provoque le plus cet effet et même aux faibles doses.
- effet antalgique (action centrale et surtout périphérique)
- effet antipyrétique (blocage synthèse de PGE2)
- effet anti-inflammatoire à des posologies plus élevées (blocage synthèse des PG)
Les propriétés dépendent de la dose prescrite.Les propriétés dépendent de la dose prescrite.
Cf FICHE 4
4 groupes d’AINS :Il existe plusieurs classifications mais celle-ci est celle qui représente quelque chose
en pratique.
- Groupe 1 : Phénylbutazone prescrit en rhumato ds le cas des spondylarthrites ankylosantes* après echec des autres anti-inf mais on hésite à le prescrire car il peut provoquer des aplasies médullaires
- Groupe 2 : Indolic, Oxicam, Coxib- Groupe 3 : Acide carboxylique, Kétoprofène, Diclofénac,
acide niflumique- Groupe 4 : Anti-inflammatoires faiblement dosés,
vendus sans ordonnance ainsi que les salicylés.(même si l’aspirine peut être vendue sans ordonnance, il y a beaucoup d’accidents à cause de l’effet anti-aggrégat plaquettaire)
*spondylarthrite ankylosante: Affection chronique caractérisée par la survenue d'une arthrite touchant principalement les articulations sacro-iliaques et celles du rachis.
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Prescription
• liste I en prescription restreinte (Liseré rouge) = les médicaments du groupe 1, 2 (avec les Coxib). Pas renouvelable
• liste II en prescription plus large avec un renouvellement possible de la prescription (Liseré vert) = groupe 3 renouvelable sur présentation de l’ordonnance
• Hors liste: vente sans ordonnance
Cf FICHE 6
Tolérance des AINS• Digestive +++
– Épigastralgies/dyspepsie 8-20%– Gastrite– Ulcère 5%– Perforation, hémorragie < 1%– 3000 décès / ans en France !!!!! Car même s’il y a – de 1% de risque mortel de
perforation du fait que les AINS représentent 5% des prescriptions totales on arrive au chiffre très important de 3000 décès/an !! Donc faire une prescription adaptée au terrain (faire un bilan rénal,demander s’il y a des anti-coagulants) !!
– Pas de corrélation clinique/anatomique (ie que ce n’est parce que le patient ne se plaind pas de douleurs qu’il n’y a pas une gastrite ou un ulcère !!) Donc terrain à risque => Soit associer un IPP,soit ne pas prescrire d’AINS)
• Rénale: insuffisance rénale et HTA• Vasculaire (coxib)• Toxidermie (allergie fréquent)• Vertiges, céphalées• Bronchospasme• Grossesse
7
Modes d’action (voir cours de blayac)
PhospoLipidesmembranaires
AA
PGE2 leucotriènesthromboxane
PLA2
Cox
Inflammation
cox2 Inductible:Provoque la synthèse de CytokineNos
cox1Constitutive:Protège la MuqueusePlaquetteProtection rénaleAINS
CTC
Cf FICHE
CTC:corticoïdes
8
Relative Risks for Developmentof Clinical Upper GI Events
ie les facteurs de risques digestifs(l’effet secondaire le plus fréquent étant l’effet digestif qui dépend du terrain !!
Prior upper GI event 4.0 (2.9 - 5.7)Age ≥ 65 y 2.5 (1.9 - 3.4)Steroid use 1.6 (1.1 - 2.1)H pylori 1.3 (0.9 - 1.7)Male (vs. female) 0.9 (0.6 - 1.3)NSAID use at baseline 0.5 (0.4 - 0.8)En résumé: Pour la prof > 65 ans => contre-indication au AINS avec un rique relatif multiplié par 2.5 (sauf cas particulier) mais plutôt à la place des corticoïdes.Les coxibs sont moins risqués d’un point de vue digestif .
Risk Factor Relative Risk (95% CI)
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Indications des AINS:Ils sont prescrits partout mais pour différents effets.
• Douleurs: – ORL, dentisterie, – gynecologieDysménorrhées– urologie…– arthrose
• Inflammation aigues– Rhumatologie: bursite, sciatique, NCB(névralgie cervico-
brachiale)
– Traumatologie: entorse• Inflammation chronique:
– Arthrite: PR (polyarthrite rhumatoïde), SPA (spondylarthrite ankylosante), ACJ (arthrite chronique juvénile)
– Cancérologie: Douleur osseuse des métastases 10
Douleur aigue
11
évaluation des AINS ou plutôt comment évaluer la douleur de façon à administrer les bonnes doses d’AINS.
• EVA• échelle visuelle analogique qui d’après différentes études serait celle qui représente le mieux le vécu du patient.Utilisée de 2 façons soit on montre le petit schéma soit la règle de 0 à100. La douleurétant très variable selon les patients.
Caractériser la douleur:Douleur nocturneDouleur à la marcheDouleur de reposEtc …
12
e Dose Post-Surgical Dental Pain: évaluation clinique des effets sur la
près une chirurgie dentaire de différents AINS. Meilleur résultat obtenu avec le Rofecoxib qui le fameux VIOX (retiré de la vente) mais tous sont nettement > au placebo.
Hours Postdose24101 2 73 6540 8 12
Mea
n PR
with
84%
Cl
1
2
3
Placebo (n=45)
Celecoxib 200mg (n=91)
Ibuprofen 400mg (n=46)
Rofecoxib 50mg (n=90)
Malmstrom et al. Clin Ther. 1999;21(10):1653-63.
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arthrose
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Critères d’évaluation des AINS
Arthrose: • Evaluation de la Fonction: indice de WOMAC• VAS (visual analogique score ie l’EVA)
• Périmètre de marche• Utilisation ou non de Cannes• Prise d’Antalgique associé ?
15
Pain Walking on a Flat Surface -Weeks 2, 4, and 6 évaluation de différents AINS sur l’arthrose comparativement non pas à un placébo mais au paracétamol en jouant sur les doses. Cl: Donc meilleur effet avec le Rofecoxib (viox !!)
Rofecoxib 12.5 mg (N=94)Rofecoxib 25 mg (N=94)Celecoxib 200 mg (N=94)Paracetamol 4000 mg (N=92)
BASELINE WEEK 2 WEEK 4 WEEK 6 AVERAGE
Time
-50
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
Mea
n C
hang
e (+
/-SE
) fro
m B
asel
ine
(mm
)
∗∗
∗∗ p-value < 0.01 compared to Paracetamol 4000 mg. 16
Rheumatoid Arthritis:Polyarthrite rhumatoïde qui correspond à un épaississement de la membranesynoviale qui n’est plus constitutée d’une couche monocellulaire(à gauche) mais pluristartifié(zone grise à droite), tumeur bénigne par prolifération de la synoviale , du fait de l’inflammation, on a alors une masse cellulaire inflammatoire qui va aller détruire l’os et le cartilage !!
D’où la compréhention de la clinique à savoir: à la palpation c’est gonflé et douloureux, à la radio l’os est rongé mais d’abord au niveau de l’insertion de la synoviale .
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Critères d’évaluation des AINS dans la PR
Evaluation de l’inflammation et pas simplement de la douleur.
• Raideur matinale (>60’)• Gonflement tuméfaction des articulations
– Ex: indice de Ritchie sur 26 sites• Biologie: VS > 28 mm (vitesse de sédimenation), CRP > 15
mg/l• Capacité fonctionnelle auto-questionnaires ie indice
de qualité de vie et de retentissement fonctionnel évaluer par différents types de questionnaires cité en dessous:– HAQ– EMIR– SF36 18
ecoxib: Phase III RA Study
n~ 400/group
Placebo
Celecoxib100mg bd200mg bd400md bd
Naproxen 500mg bd
70
60
50
400 2 6 12Week
Pain30
25
20
150 2 6 12Week
Articulations gonflés
360
300
180
1200 2 6 12Week
Articulations douloureuses
240
0 2 6 12Week
Patient’s Global ie l’EVA du patient 4.0
3.5
3.0
2.5
19
Tolérance digestive
20
évaluation des AINSEvaluation de la Tolérance +++D’abord au niveau Individuelle: Mais pas de corrélation clinique/anatomique Accident rare : ulcère <5%Perforation, hémorragie < 1%
De population: prévention accidents rares mais graves3000 décès / ans en France
• Douleurs épigastriques, nausée• Fibroscopie systématique• hemoglobine• TA• creatinine• Risque CV???
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Etude: Endoscopic Evaluation coxib, Ibuprofen or Placebo:Cumulative Gastric/Duodenal Ulcer Incidence (≥3 mm)*ie
que par une technique d’endoscopie (donc invasive) on va évaluer l’apparition d’ulcères > à 3 mm, mais il reste une incertitude de corrélation entre l’apparition des ces petits ulcères et les accidents graves, cependant on ne peut faire mieux pour essayer d’évaluer les risques de survenus de ces
accidents graves.
No statistically significant difference between rofecoxib and placebo. No statistically significant difference between rofecoxib and placebo. Cl: Les coxibs(Rofecoxib=VIOX) permettent d’éviter l’apparition des effets secondaires digestifs par rapport à un AINS classique tel que l’Ibuprofen!!:
05
101520253035404550
7.3 4.7†8.1†
28.5
9.7†13.5†
46.4
% P
atie
nts
With
Ulc
ers
% P
atie
nts
With
Ulc
ers
Week 12 Week 24
Placebo (N = 340) Rofecoxib 25 mg (N=373)Rofecoxib 50 mg (N=360)Ibuprofen 2.4 (N=354)
22
Cumulative Ulcer Complications Over Time: Non-Aspirin Users: autre étude chez des patients qui ne prennent pas d’aspirine avec comparaison d’un AINS classique(qui inhibe la cox1 et la cox2) et d’un coxib(qui n’inhibe que la cox2)
Num
ber o
f Eve
nts
Day0
5
10
15
0 30 60 90 120 150 180
P = 0.037
Celecoxib (N=3154)NSAIDs (N=3169)
Cl: avec les coxibs moins d’évènements digestifs mais Perte de bénéfice en cas de prise d’aspirine +++, ce qui peut être le cas chez un patient qui a fait un infarctus et qui a un stent=> prise d’aspirine.
23
Clinical UGI Events Per 100 Patient-Year:ie étude des tolérances cardio-vasculaires qui ont montrés une augmentation des Infarctus du myocarde avec le Rofecoxib ou Viox et qui sont à l’origine de
son retrait de la vente. (voir les 2 lettres faites par l’Affsaps)
Ann
ualiz
ed In
cide
nce
(%)
Rofecoxib 50 mg QDNaproxen 500 mg BID
1
2
3
4
UGI events
4.5%
2.1%
Cl: Seul le VIOX a été retiré de la vente mais est ce que ce risque n’est pas valable pour les autres coxibs?, pour les autres seul une contre indication a été ajouté pour les patients présentants des antécédents de problèmes cardiaques.
Relative Risk (RR): 2.1 / 4.5 = 0.46
0
P < 0.001
RR2.4% Relative Risk Reduction (RRR):
(2.4 / 4.5) x 100 = 54%
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Tolérance vasculaire
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Celecoxib GI Outcomes Study: Renal Adverse Events
* P < 0.05 vs. celecoxib.
Celecoxib Diclofenac IbuprofenEvent (N=3987) (N=1996) (N=1985)
Hypertension 2.0 2.0 3.1*
Hypertension 0.8 0.6 1.2
Edema generalized 0.5 0.6 1.0*
Edema peripheral 3.7 3.5 5.2*
Withdrawals 1.0 0.6 1.3
Entire Study Duration
26
Myocardial Infarctions:
Cru
de ra
te o
f MI (
%) Rofecoxib (N=4047)
Naproxen (N=4029)Celecoxib (N=3987)
Ibuprofen (N=1985)
Diclofenac (N=1996)
VIGOR * CLASS ** 0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Retrait du rofecoxib (Vioxx@) du commerce
27
Indications • Sujets agés > 65 ans
– Pathologie aigue, en l’absence de CI (contre indication) vasculaire: préférer coxib
– Prescription au long court: Paracétamol – Risque vasculaire: paracétamol, dextropropoxyfène
• Sujet jeunes, sans risques d’ulcère:– Pathologie aigue: AINS groupe 2: oxicam– Pathologie bénigne: AINS groupe 3: carboxylique– < 10 jours– Si antécédents ulcéreux: + IPP– Information +++ Cf FICHE 28
Contre-indications/prescription• Éviter si plus de 65ans • HTA• Ins. rénale• Asthme• Ulcère gastroduodénal• Prise d’anticoagulants• Lithium (car intéractions médocs)
• IEC(inhibiteurs de l’enzyme de conversion) , diurétique (Car se sont des médicaments qui peuvent déshydrater le patient et favoriser une Insuffisance rénale)
• aspirine
• Information (au patient )
• Prendre au moment du repas
• IPP si besoin• Pas de co-prescription
(ie ne pas associer 2 AINS)
• Boire +++(pour éviter l’I-R)
• Surveillance (œdème, TA, épigastralgies)
Cf FICHE
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Respect des RMO (références médicales opposables)Pour des situations fréquentes les autorités de santé ont décidés de réunir des experts pour savoir ce qu’il faut ou ne pas faire.
• Durée courte (<15j)• Respect des doses• Ne pas associer 2 AINS ou >500mg aspirine• Grossesse 3T (3ème trimestre)
• CI si AVK (anti vitamineK), IEC, lithium, sulfamide
Cf FICHE 30
CAS CLINIQUES (1)• Une femme de 65 ans est suivie pour une polyarthrite
rhumatoïde. Les poussées sont peu fréquentes.
• Son TT au moment des poussées est le suivant : biprofénid® LP 150 mg 1/j associé à des antalgiques simples.
5. A quelle classe médicamenteuse appartient le biprofenid ? Quelles sont ses propriétés ?
7. Quelles sont les contre-indications de ce type de médicaments ?
9. Quels sont les effets secondaires ?10.Quelles sont les interactions médicamenteuses ?11.Si cette femme avait 30 ans , quelles sont les 2 questions à lui
poser ? pourquoi ? Quels sont les risques ?12.Si cette femme présentait des troubles gastriques , quels
autres TT pouvez vous lui proposer ?
31
• Vous voulez lui prescrire du Celebrex®3. A quelle classe médicamenteuse appartient ce médicament ?
5. Quelle est l’enzyme inhibée par cette classe médicamenteuse ?
7. Quels sont ces isoenzymes ?
9. Quel est pour chacune d’elle le type :– De régulation ?– D’expression tissulaire ?– De stimulus ?– De rôle ?
10.Quel en est le principe physiopathologique de cette classe médicamenteuse ?
12.Si vous prescrivez en effet le Celebrex, quel ATCD particulier devez vous rechercher qui contre-indiquerait alors ce traitement (détaillez votre réponse)?
14.Quelles sont aujourd’hui les indications précises de cette classe médicamenteuse (AMM)?
16.Si cette patiente avait 80 ans et si elle était traitée par ces nouveaux médicaments , quel effet secondaire devez vous craindre en particulier ?
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1. A quelle classe médicamenteuse appartient le biprofenid ? Quelles sont ses propriétés ?
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1. A quelle classe médicamenteuse appartient le biprofenid ? Quelles sont ses propriétés ?
• AINS arylcarboxylique (ketoprofene)8+2
• Antalgique , antipyrétique , anti-inflammatoire 5+5+5
8. Quelles sont les contre-indications de ce type de médicaments ?
34
1. A quelle classe médicamenteuse appartient le biprofenid ? Quelles sont ses propriétés ?
• AINS arylcarboxylique (ketoprofene)8+2
• Antalgique , antipyrétique , anti-inflammatoire 5+5+5
Quelles sont les contre-indications de ce type de médicaments ?• UGD en évolution (0 au Dossier)
5• IR ou IH sévère (0 au Dossier)
2.5+2.5• Grossesse : +/- 1er trim , et formellement au 3éme trimestre ,
allaitement 2.5+2.5• 3émé trim : HTAP et IR chez foetus• ANTCD allergique
35
3. Quels sont les effets secondaires ?
36
3. Quels sont les effets secondaires ?• Dig. : troubles gastro-intestinaux mineurs , gastrite , UGD(0 au Dossier) 3• Allergie cutanée , toxidermie bulleuse (Lyell) 1• Pulm. : bronchospasme allergique ( asthmatique) (0 au question) 1• Rénal : IRA fonctionnelle ou organique (+rare) ; troubles hydro-
electriques, néphropathie interstitielle (0 au Dossier) 1• Agranulocytose , thrombopénie , anémie 1+1+1• Troubles neurosensoriels• Tocolytique , fermeture prématurée du canal artériel, passage dans le lait
pdt allaitement 1• Rectite pour forme en suppositoire
4. Quelles sont les interactions médicamenteuses ?
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3. Quels sont les effets secondaires ?
4. Quelles sont les interactions médicamenteuses ?
CONTRE INDIQUE• AVK et AINS pyrazolés (phenylbutazone)• ticlid
DECONSEILLE• AINS 5• AVK , héparine , antiagrégant
2+2+2• Lithium (compétition élimination uro.)• Méthotrexate si poso. > 15mg/sem (compétition élimination uro.)
AVEC PRECAUTION• IEC , diurétiques (augmente l’IRA fonctionnelle ) 2+2• sulfamides hypoglycémiants et pyrazolés (phenylbutazone)• phénitoine (di-hydan) et pyrazolés (phenylbutazone)
38
5. Si cette femme avait 30 ans , quelles sont les 3 questions à lui poser ? pourquoi ? Quels sont les risques ?
39
5. Si cette femme avait 30 ans , quelles sont les 3 questions à lui poser ? pourquoi ? Quels sont les risques ?
• A-elle un DIU 2• Car nécessité d’informer sur les risques théoriques de grosesse avec
DIU + AINS• Est-elle enceinte ? Allaite-t-elle ? 2 + 1 • Car contre-indications : Grossesse : 3 trimestre , allaitement 1• Pdt le 3ème trim. = fermeture prématurée du canal artériel , insuffisance
rénale chez fœtus , tocolyse , risque hémorragique plus important ; Pdt l’allaitement = passage dans le lait , augmente le TS de l’enfant1+1+1+1+1
6. Si cette femme présentait des troubles gastriques , quel(s) autre(s) TT pouvez vous lui proposer ?
40
5. Si cette femme avait 30 ans , quelles sont les 3 questions à lui poser ? pourquoi ? Quels sont les risques ?
• A-elle un DIU 2• Car nécessité d’informer sur les risques théoriques de grosesse avec
DIU + AINS• Est-elle enceinte ? Allaite-t-elle ? 2 + 1 • Car contre-indications : Grossesse : 3 trimestre , allaitement 1• Pdt le 3ème trim. = fermeture prématurée du canal artériel , insuffisance
rénale chez fœtus , tocolyse , risque hémorragique plus important ; Pdt l’allaitement = passage dans le lait , augmente le TS de l’enfant1+1+1+1+1
6. Si cette femme présentait des troubles gastriques , quel(s) autre(s) TT pouvez vous lui proposer ?
• + misoprostol (cytotec) 2 cp/ j (cp à 200mg) 2
• ou + omeprazol (mopral) 1 cp/ j 2
• ou arrêt biprofénid TT par anti-cox 2 (celebrex) 6
• Rque : vioxx retiré du marché 30/09/04)
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7. A quelle classe médicamenteuse appartient ce médicament ?
8. Quelle est l’enzyme inhibée par cette classe médicamenteuse ?
9. Quels sont ses isoenzymes ?
10. Quel est pour chacune d’elle le type :• De régulation ?• D’expression tissulaire ?• De stimulus ?• De rôle ?
42inhibitionPeu ou pas d’inhibitionEffet des glucocorticoides
PG de l’inflammation PG physiologiques et cytoprotectrices
Prostaglandines synthétisées
ENZYME D’ADAPTATION
Processus inflammatoiresMitogénèse
Croissance cellulaireovulation
ENZYME DE REGULATION
Gastro-protectionRégulation du débit rénalHoméostasie vasculaire
Motricité bronchiqueMotricité utérine
Rôle 2.5+2.5
inflammatoirePhysiologiqueStimulus 2.5+2.5
Virtuelle à l’état basal et inductible
(monocytes-macrophages , synoviocytes , fibroblastes ,
chondrocytes , ostéoblastes )
Ubiquitaire ( plaquettes , endothélium ,
rein , estomac , fibres musculaires lisses )
Expression tissulaire 2.5+2.5
inductibleConstitutive Régulation 2.5+2.5
COX 2COX 1ISO ENZYME
43
11. Quel en est le principe physiopathologique de cette classe médicamenteuse ?
12. Si vous prescrivez du Celebrex, quel ATCD particulier devez vous rechercher, qui contre-indiquerait ce TT (détaillez)?
44
11. Quel en est le principe physiopathologique de cette classe médicamenteuse ?
• inhibition SELECTIVE de la COX 2 : enzyme permettant dégradation de l’acide arachidonique en prostaglandine , thromboxane 2 et prostacycline 10
• Rque : coxib : rofecoxib ( vioxx ) retiré en 2004 ; celecoxib (celebrex) PO et Parécoxib (dynastat) IM ou IV
12. Si vous prescrivez du Celebrex, quel ATCD particulier devez vous rechercher, qui contre-indiquerait ce TT (détaillez)?
• Insuffisance cardiaque congestive sévère 7
• Coxib contre-indiqué si pb cardio : angor, ATCD d’IDM, ou IC sévère 1+1+1
• Coxib à utiliser avec prudence si : diabète, HTA, dyslipidémie, tabac
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13. Quelles sont aujourd’hui les indications précises de cette classe médicamenteuse (AMM) ?
14. Si cette patiente avait 80 ans et si elle était traitée par ces nouveaux médicaments , quel effet secondaire devez vous craindre en particulier ?
46
13. Quelles sont aujourd’hui les indications précises de cette classe médicamenteuse (AMM) ?
• Soulagement des symptômes de l’arthrose et de la PR 5
• Rque : TT à court terme des douleurs pot-op (parécoxib)
14. Si cette patiente avait 80 ans et si elle était traitée par ces nouveaux médicaments , quel effet secondaire devez vous craindre en particulier ?
• Insuffisance rénale aigue 10
• Attention après 65 ans , contre indiqué si clairance de créat < 30ml/min