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Mecanismo de acción de los lactámicos
Inhibidores de la síntesis proteica
Inhibidores de la síntesis proteica Ribosomas microbianos: 70 S Se subidividen en dos fracciones
30 S 50 S
Las dos fracciones son sitios de acción de antimicrobianos que buscan alterar la síntesis proteica para función (enzimática) o reparación (estructural)
F-Met
ARNm
A U G C G C G G A U C
30S
50S
Iniciación Elongación:
Transferencia Reconocimiento Translocación
Terminación
Síntesis de proteínas
Fracción 30 S
Fracción 30 S Aminoglucósidos Tetraciclinas
Aminoglucósidos
Aminoglucósidos Actividad concentración dependiente Actividad contra Pseudomonas Algunos son útiles contra micobacterias o
contra protozoarios Algunos pueden ser sinergísticos con
lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) contra cocos aerobios positivos o bacilos positivos negativos
Poca resistencia Toxicidad renal, ótica y de bloqueo
neuromuscular Alergia es rara
Estructura Todos tienen un anillo aminociclitol, de 6
miembros con sustituciones amino Están unidos a azúcares que pueden o no
tener amino ácidos Para todos, excepto para estreptomicina, el
aminociclitol es el 2-desoxiestreptamina Para estreptomicina es desoxiestreptadina
Mecanismo de acción Se ligan con gran afinidad a una región de
nucleótidos altamente conservada en la región decodificadora del ARNm de la subunidad 30S de los ribosomoas procarióticos
La avidez depende del aminoglucósido Una variable es el número de grupos amino y su
estado de protonización Unión reversible
No es el único mecanismo para lesionar bacterias Son BACTERICIDAS
Propiedades químicas Altamente hidrosolubles Insolubles en solventes orgánicos
Limitación para atravesar barreras lipídicas En pH fisiológico son altamente catiónicos, con altas
cargas positivas Influye tanto en actividad como en toxicidad
La actividad antimicrobiana: Aumenta en medio alcalino Se disminuye en medio ácido
La coadministración conjunta con lactámicos inactiva ambas drogas: Abre el núcleo lactámico Acila el grupo amino del AG
Espectro Predominante contra BGN MSSA son susceptibles MRSA son resistentes Anaerobios son resistentes Pseudomonas
Amikacina Micobacterias
Estreptomicina Amebas
Paramomicina Gonorrea
Espectinomicina
Actividad antimicrobiana – Mecanismos Ligadura inicial
Reversible Independiente de energía Al inicio, la ligadura es a la membrana Desplaza calcio y magnesio Hay ruptura, desordenamiento y fuga
Alteración de las funciones normales de pared Captura por dos mecanismos dependientes de
energía Ligadura a proteínas
Fases dependientes de energía I: lenta
Inhibida por: Cationes divalentes Osmolalidad elevada Bajo pH Anaerobiosis
II: acelerada Representa ligadura a ribosomas Acumulación intracelular:
Ligadura a ribosomas Alteración en la traducción del ARNm, produciendo proteínas
alteradas Disrrupción de la pared con eflujo Inhibición de la replicación de ADN
Actividad antimicrobiana – Mecanismos
Resistencia Intrínseca
Enzimática Metilación en el ARNm 16S
No enzimática Anaerobiosis
Adquirida Ingreso disminuido Eflujo Modificación enzimática
Transmitidas por plásmidos o transposones
Propiedades farmacológicas Administración parenteral, i.m. o i.v. Baja ligadura a proteínas Pobre absorción oral, prácticamente nula
Administración tópica Efecto post antibiótico de hasta 3 horas Otras vías:
Intrapleural Intrapericárdica Intraperitoneal Intratecal Irrigación vesical Nebulización
Distribución Amplia porque hay mala ligadura a proteínas Varía con estados de edema Altas concentraciones urinarias
Metabolismo Inexistente
Excreción Renal dominante
99% Resto por heces y saliva Mayoría en las primeras 24 horas Evidencia de residuos hasta 20 días después
de la administración
Farmacocinética FC de 3 fases:
: distribución del intravascular al espacio celular : eliminación; excresión de la droga del plasma y
del espacio extravascular T ½ de 1,5 a 3,5 horas
: eliminación lenta de droga acumulada en riñón
Toxicidad Depende de los niveles residuales
Daño en túbulos contorneados proximales Daño en cóclea Bloqueo neuromuscular
Todos correlacionan con sus cargas positivas a pH fisiológico
Infrecuentes: Alergia e hipersensibilidad Flebitis, dolor en sitio de inyección i.m.
No hay irritación por instilación en serosas o LCR No es hepatotóxico ni mielotóxico No producen fotosensibilidad ni alteraciones en
coagulación
Daño renal Depende del calcio La respiración mitocondrial se altera Las células tubulares liberan enzimas de las
células en borde de cepillo al contenido tubular Fallan los transportadores de membrana Se disminuye la absorción de magnesio y calcio
a partir del filtrado glomerular Se activa la apotosis Inicia como oliguria para progresar a falla renal Recupera con el paso de los días a pesar de
continuar con el estímulo
Cálculo del aclaramiento de creatinina
ACC =
[140 – Edad (años)] X Peso (kg)Cr X 72
Mujer: ACC X 0,85
Daño ótico En ocasiones coclear y en otras vestibular Rara vez ambos Depende de exposición repetida Efecto sumativo Daño irreversible Mecanismo preciso no conocido
Se propone que hay toxicidad de las células ciliadas
Bloqueo neuromuscular Raro; serio potencialmente
Debilidad respiratoria Parálisis flácida Midriasis
Potenciado por drogas que afectan transmisión de la placa neuromuscular
Atribuible a bloqueo Inhibición de la liberación de ACh presináptica También a bloqueo de los receptores de ACh
postsináptica Internalización de calcio presináptico
Tratable con calcio parenteral
Regímenes de dosificación Una dosis diaria
Mayor pico Mayor letalidad Menor toxicidad
Varias dosis diarias Menor pico Letalidad disminuida Mayor toxicidad por
niveles residuales mayores
Tetraciclinas
Tetraciclinas Antibióticos de amplio espectro
Gram positivos Gram negativos Intracelulares
Clamidias Rickettsias Micoplasmas Protozoarios: amebas y plasmodios
Bajo costo Pocos efectos
Excepto niños y embarazadas
Clasificación Primera generación
Corta vida media Segunda generación
Vida media más larga Tercera generación (?)
Glicilciclinas
Estructura Núcleo de hidronaftaceno que contiene cuatro
anillos a los que se adhieren las sustituciones
Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica al unirse a la fracción 30S del
ribosoma bacteriano, pero lo hacen en forma reversible BACTERIOSTATICO
Esta unión bloquea la asociación del ARNt al sitio aceptor en el complejo ribosomal del ARNm Impide la agregación o adición de nuevos amino ácidos a la
cadena peptídica en elongación Ingresan a la membrana externa de los GN por difusión
pasiva a través de proinas, probablemente como moléculas cargadas positivamente asociadas con Mg
Luego, en el espacio periplásmico, el complejo se disocia y las TC ingresan a la membrana interna por difusión
Espectro Muy amplio
Cocos positivos Cocos negativos
N. gonorrhoeae Bacilos negativos
Vibrios Bacilos positivos Espiroquetas Clamidas Micoplasmas Micobacterias Plasmodios Amebas Algunos anaerobios
No incluyen Pseudomonas Proteus
Mecanismos de resistencia Genes adquiridos por elementos móviles de
transferencia Dos mecanismos básicos
Eflujo Proteinas de protección ribosomal (RPP)
Dan cambios conformacionales que impiden la asociación de la TC sin que se altere la síntesis proteica
Resistencia a I y II G En ocasiones están presentes ambos
Farmacología Absorbidos en el intestino delgado Presentaciones i.v. producen tromboflebitis Presentaciones i.m. producen intenso dolor
local Las de II G tienen muy buena
biodisponibilidad Las de I G se afectan en absorción al ingerirse con
alimentos Reducción en la absorción con cationes (Mg, Ca,
Fe) Quelación, impedimento en absorción I G no se debe dar con leche; II G en investigación
Podrían clasificarse en 3 grupos con base en la duración de su T ½, poco útil en la clínica
Distribución Pequeñas cantidades en diversos líquidos
Depende de la liposolubilidad Altas concentraciones en líquido sinovial y
SPN Minociclina es lipofílica
Eliminación de meningococo en estados de portación crónica
Atraviesan placenta y leche materna Se depositan en huesos y dientes –
CONTRAINDICADOS Se eliminan en leche, pero en forma de complejos
inactivos
Eliminación Variable
Depende de cada droga Incluye tanto renal como biliar y fecal
Insuficiencia renal No se deberían usar
Excepciones: Doxiciclina y Tigeciclina
Toxicidad Hematológica – eosinofilia SNC Gastrointestinal Sobreinfección – diarrea inducida por AB Riñón – IR, nefritis intersticial (algunas) Hígado – rara Esquelético –
Pigmentación de dientes Depositación en huesos de neonatos prematuros
Piel - fotosensibilidad Endocrino – antianabólico Hipersensibilidad Reacción de Jerish – Herxheimer
Glicilciclinas
Glicilciclinas Tigeciclina Derivado modificado de la minociclina Administración parenteral Espectro muy amplio Activa contra Gram positivos, Gram negativos,
anaerobios y atípicos, incluyendo microorganismos resistentes a múltiples antimicrobianos
Estructura
Mecanismo de acción Bacteriostático Se une a la subunidad 30S, y bloquea el
ingreso del aminoacil RNAt dentro del sitio A del ribosoma, con lo cual inhibe la síntesis de proteínas bacterianas
Mecanismos de resistencia Similares a las tetraciclinas
Eflujo Proteínas de protección ribosomal Modificaciones químicas (menos importante)
Farmacología Amplio volumen de distribución Bajo aclaramiento total Larga vida media Baja disponibilidad oral Ligadura a proteinas de 71 a 89% Penetra poco SNC Metabolismo es limitado Eliminación principalmente fecal, inalterada Efecto post antibiótico variable
Efectos adversos Principalmente gastrointestinales Descritos, pero menos frecuentes
Cefalea Hipertensión Trombocitopenia
Fracción 50 S
Fracción 50 S Anfenicoles Macrólidos Azálidos Ketólidos Anhidrólidos Lincosaminas Oxazolidinonas Estreptograminas
Anfenicoles
Anfenicoles Cloramfenicol Tiamfenicol
Cloramfenicol Muy amplio espectro
Gram positivos Gram negativos Anaerobios Espiroquetas Rickettsias Clamidias Micoplasmas
En desuso por aparente toxicidad medular
Estructura
Tiamfenicol: sustituye el grupo p-amino por un grupo p-metilsuflonil
Mecanismo de acción Ingresa a la célula por un mecanismo energía
dependiente Inhibe reversiblemente la síntesis proteica al
ligarse a la fracción 50S en un locus que previene la ligadura del ARNm en el extremo que contiene amino ácido a su región de unión Sin esta unión, la asociación del substrato de
amino ácido con la peptidiltransferasa no ocurre y por tanto se previene la formación de uniones peptídicas
Este bloqueo produce un efecto de tipo estático
Mecanismos de resistencia Permeabilidad reducida Mutación ribosomal Producción de cloramfenicol acil transferasa
Farmacología Muy buena absorción oral
Mejores niveles que cuando se da i.v. Metabolismo hepático
Se conjuga con ácido glucurónico Hace ciclo enterohepático de forma inactiva
La mayoría de la eliminación es renal
Toxicidad Hematológica:
Anemia aplásica; resultado de la inhibición de síntesis de proteínas mitocondriales Reversible, dosis dependiente Irreversible: idiopática
Síndrome de niño gris Neonatos Distensión abdominal, vómitos, flacidez, cianosis,
colapso circulatorio y muerte Resultado de una habilidad disminuida para
conjugar el AB en hígado y excretar la forma activa por vía renal
Neuritis óptica
Macrólidos, azálidos y ketólidos
Macrólidos y azálidos Bacteriostáticos Estructuras de 14 y 16 átomos
Eritromicina Claritromicina
Azálidos tienen estructuras de 15 átomos Azitromicina
Estructura
Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de proteínas ARN
dependiente en el paso de elongación de la cadena
Como consecuencia, el ARNt se disocia del ribosoma
Mecanismos de resistencia Impermeabilidad Eflujo Alteraciones del sitio objetivo Inactivación enzimática
Fosfotransferasas
Espectro Amplio
Gram positivos Estreptococos
Gram negativos No son útiles para enterobacterias
Actinomicetes Micobacterias Treponemas Micoplasmas Clamidias Rickettsias
Gran utilidad en IVRI
Farmacología Eritromicina
Pobre absorción oral Destrucción por ácidos gástricos Estolato
Correlación con litiasis vesiculares Amplia distribución Concentración intracelular en macrófagos Ligadura a proteínas variable
40 a 90% Penetra LCR y atraviesa placenta
Propiedades no antimicrobianos Propiedades procinéticas Propiedades antiinflamatorias
Farmacología Claritromicina y azitromicina
Bien absorbidos Evitar con antiácidos con Mg o Al
Metabolismo hepático Metabolito activo, sinergístico: 14-OH claritromicina
Ligadura a proteínas 65 – 70% para claritromicina 7 – 50% para azitromicina
T ½ Claritromicina 5 a horas Azitromicina 68 horas
Ajuste de dosis en IR terminal por acúmulo de droga Amplia distribución, buena penetración a tejidos
Reacciones adversas Irritativas intestinales Alérgicas cutáneas Colestasis – rara (estolato) Trastornos del ritmo
Torsades des pointes Prolongación del QT
Sobreinfección Colitis pseudomembranosa
Ketólidos Semisintéticos Bacteriostáticos Mayor estabilidad frente a los ácidos No inducen resistencia de tipo MLSB Tienen grupo ceto en posición 3
Estructura
Mecanismo de acción Similar al de los macrólidos La diferencia está en la naturaleza de su
interacción con el ribosoma: Mayor afinidad Mecanismos que se sobreponen a la metilación de
los sitios de unión Adicionalmente, inhibe la formación de la
subunidad 50S y aún más, en altas concentraciones (a diferencia de los macrólidos) puede inhibir la formación de la subunidad ribosomal 30S
Mecanismos de resistencia Raros No inducen genes que codifiquen para MLSB
Espectro Similar al de los macrólidos Muy útiles contra estreptococos resistentes Útiles contra Enterococcus faecalis pero no
contra E. faecium
Farmacología Se absorben bien con o sin comidas Biodisponibilidad de aprox. 60% Buena distribución en todos los
compartimentos Incluidos macrófagos
Se metaboliza el 70% en hígado
Reacciones adversas Similares Hepatitis fulminante
Baja frecuencia Afectación a personas con Miastenia Gravis
Lincosaminas
Lincosaminas Clindamicina Lincomicina
Estructura
Mecanismo de acción Es el mismo mecanismo que para macrólidos
y cloramfenicol Hay competencia por el substrato La síntesis proteica se inhibe primariamente
en la elongación temprana de la cadena por interferencia con la reacción de transpeptidación
También pueden estimular la disociación del ARNt de los ribosomas
Mecanismos de resistencia Alteración en el ARNm de la subunidad 23S
del ribosoma 50S (metilación de la adenina) Mutaciones en el ARNr bacteriano Alteración en las proteínas de receptor de la
subunidad 50S Inactivación enzimática (rara, escasa) Impermeabilidad (enterobacterias)
Espectro Cocos positivos Anaerobios Algunos bacilos negativos anaerobios
Farmacología Absorción de 90% Retrasada pero no impedida por alimentos
(clindamicina; lincosamina si es bloqueada) Administración i.m., i.v., tópico, vaginal Buena penetración, excepto SNC incluso en
meningitis Metabolismo hepático T ½ 2,4 horas Sin modificación por función renal
Reacciones adversas Dermatológicas
Exantemas, eritema multiforme, anafilaxia Diarrea Colitis inducida por antibióticos
Colitis pseudomembranosa Leve alteración de PFH ocasionalmente Raro: neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia
Oxazolidinonas
Oxazolidinonas Clase completamente sintética Empezó como un grupo con actividad
antibiótica vegetal Sólo hay un elemento de uso clínico aprobado
Estructura
Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica Son bacteriostáticos Mecanismo único: inhibición de etapas tempranas
de síntesis proteica, al ligarse al ribosoma 50S en su interfase con la fracción 30S, lo que previene la formación del complejo de iniciación del ribosoma bacteriano 70S
La ligadura es inhibida competitivamente por cloramfenicol y lincomicina, lo que propone que el sitio se sobrepone o se comparte, aunque no hay resistencia cruzada entre estas drogas
Las oxazolidinonas no inhiben la formación del iniciador del ARNt
Espectro La mayoría de los cocos positivos
Incluidos sensibles y resistentes Alguna actividad contra Neisseriae Sin actividad contra Gram negativos Sin actividad contra intracelulares Actividad contra Nocardia y Mycobacteria en
estudio
Espectro
Farmacología Buena absorción oral, rápida
Casi 100% Metabolizado por oxidación Eliminación renal del 85%
30 – 40% sin metabolizar Ligadura a proteínas 31% Distribución a líquidos adecuada, incluso SNC
Resistencia Mutación en 23S Metiltransferasa de ARNt
Afecta múltiples clases
Toxicidad Digestivos
Diarrea Raros:
Cefalea Hipertensión
Hematológicos Mielosupresión transitoria, reversible
Inhibición de la MAO Síndromes serotoninérgicos en pacientes usando
drogas serotoninérgicas Ocasional neurotoxicidad periférica
Estreptograminas
Estreptograminas Diferentes compuestos, que incluyen:
Mikamicina Virginiamicina Pristinamicina Quinupristin – dalfopristin
Cada uno posee dos anillos macrocíclicos de lactona peptólido, que son referidos como estreptogramina A (poliinsaturado) y estreptogramina B (hexadepsipéptidos cíclicos)
Mecanismo de acción Inhibe la síntesis en el ribosoma en la fracción 50S en
la segunda fase, de elongación Estreptogramina A (dalfopristin) bloquea la adición de
nuevos amino ácidos a la molécula en crecimiento Estreptogramina B (quinupristin), parecido a los
macrólidos, actúa en una fase tardía previniendo la elongación y causando la liberación de cadenas peptídicas incompletas
La unión de dalfopristin ejerce una alteración conformacional que favorece la unión de quinupristin
Complejo irreversible Actividad bactericida
Espectro Contra Gram positivos Algunos Gram negativos
Mecanismos de resistencia Diferentes para cada componente 3 tipos generales de resistencia:
Cambios conformacionales Inactivación enzimática Eflujo por transporte activo
Farmacología Tiene efecto post antibiótico variable, según la
especie T ½ corta Administración i.v. Amplio volumen de distribución Eliminación fecal No atraviesa SNC ni placenta
Efectos adversos Flebitis Mialgias Artralgias Digestivos Cutáneos Inhibición significativa del P450 3A4
F-Met
ARNm
A U G C G C G G A U C
U A CAMINOGLICOSIDO
50S
30S
COMPLEJO DE INICIACIÓN: Aminoglicósidos
Síntesis de proteínas
LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos
Síntesis de proteínas
F-Met
ARNm
A U G C G C G G A U C
U A C Tetraciclinas
Arg
ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTOTetraciclinas
Síntesis de proteínas
ELONGACIÓN: TransferenciaCloranfenicol y Macrólidos
ARNm
A U G C G C G G A U C
U A C G C G
F-Met Arg
ARNm
F-Met Arg
U A C G C G A U G C G C G G A
ANTI
BIÓ
TICO
Síntesis de proteínas
ELONGACIÓN:Macrólidos
ARNm
F-Met Arg
G C G A U G C G C G G A
ARNm
Arg
G C G A U G C G C G G A
F-Met
Síntesis de proteínas