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Morte Celular
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ACIDENTAL PROGRAMADA
PROCESSO PATOLÓGICO
MORTE CELULAR
PROGRAMA GENETICAMENTE
REGULADO
PROCESSO FISIOLÓGICO
NORMAL
TRAUMATISMO
DOENÇA
NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA
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ACIDENTAL PROGRAMADA
PROCESSO PATOLÓGICO
MORTE CELULAR
PROGRAMA GENETICAMENTE
REGULADO
PROCESSO FISIOLÓGICO
NORMAL
TRAUMATISMO
DOENÇA
NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA
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Necrose
Causas de Agressão Celular
Oxigênio
Hipoxia (O2 baixo)
Anemias, envenenamento (CO, cianetos), insuficiência
cardiorrespiratória
Anoxia (O2 ausente)
Afogamento, pré-parto
Isquemia (falta de circulação)
Trombos, êmbolos, aterosclerose, compressões
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Agentes Físicos
Temperatura (frio ou calor excessivos)
Mecânicos (traumatismos)
Variações repentinas da pressão atmosférica
Radiações ionizantes
Correntes elétricas
Necrose
Causas de Agressão Celular
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Agentes Químicos
Venenos (arsênico, cianeto e fenóis)
Drogas terapêuticas
Drogas não-terapêuticas (álcool, narcóticos)
Poluição do ar (tabagismo)
Inseticidas e herbicidas
Necrose
Causas de Agressão Celular
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Agentes Biológicos
Vírus (citolíticos, citopáticos e oncogênicos)
Bactérias
Fungos
Necrose
Causas de Agressão Celular
![Page 8: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/8.jpg)
Mecanismos Imunes
Imunidade humoral (células B)
Imunidade celular (células T)
Distúrbios Genéticos
Hereditários
Adquiridos
Necrose
Causas de Agressão Celular
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Inchamento celular – influxo de água
Diminuição na produção de energia (função mitocondrial
comprometida)
núcleo picnótico – retração e adensamento
Perda da compartimentalização citoplasmatica
Necrose
Alterações sofridas pela célula:
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Necrose
![Page 11: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/11.jpg)
Necrose
![Page 12: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/12.jpg)
ACIDENTAL PROGRAMADA
PROCESSO PATOLÓGICO
MORTE CELULAR
PROGRAMA GENETICAMENTE
REGULADO
PROCESSO FISIOLÓGICO
NORMAL
TRAUMATISMO
DOENÇA
NECROSE APOPTOSE AUTOFAGIA
![Page 13: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/13.jpg)
Apoptose: É um tipo específico de morte celular
programada, com características morfológicas e
moleculares típicas.
Apoptose (do grego: queda de folhas)
1972: Kerr, Currie e Wyllie
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Morte celular e a multicelularidade
Número de células num organismo – processo altamente
regulado: taxa de divisão taxa de morte celular.
Regulação: derivada de sinais, que correspondem às
informações ambientais.
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Mecanismo de controle populacional
Defesa contra infecções causadas por vírus e bactérias
Não ocorre resposta inflamatória
Apoptose
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Condensação da cromatina
Fragmentação do DNA
Transferência fosfatidilserina (camada externa)
Condensação e fragmentação do citoplasma
Zeiose
Alterações sofridas pela célula
Apoptose
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Morte Celular
Necrose X Apoptose
(A) (B)
![Page 18: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/18.jpg)
Apoptose - etapas
![Page 19: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/19.jpg)
Apoptose
Zeiose: Mecanismo fundamental
para a formação dos corpos
apoptóticos
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Apoptose
Célula renal de porco
![Page 21: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/22.jpg)
Apoptose
Morte celular programada em organismos multicelulares
Células potencialmente “danosas”
• Timócitos auto-imunes
• Linfócitos B auto-imunes
• Células com danos no DNA
• Infectadas (linfócito T citotóxico)
Células “defeituosas” - linfócitos T (receptores MHC mal formados)
Células “excessivas” - neurônios em alguns gânglios
Células “desnecessárias” - dígitos das mãos e dos pés, metamorfose de
girinos
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Apoptose e o
remodelamento tecidual
![Page 24: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/24.jpg)
Apoptose e o
remodelamento tecidual
![Page 25: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/26.jpg)
Bases Moleculares da Apoptose
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Bases Moleculares da Apoptose
CASPASES: Cysteine protease with aspartate specificity
- Compõem um grupo filogeneticamente conservado de enzimas;
- zimógenos (prodomínio + 2 subunidades);
- Ativação: fruto de clivagens feitas por outra caspase
tetrâmero composto por 2 dímeros
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Bases Moleculares da Apoptose
Caspases: divisão funcional
(1) Caspases iniciadoras ou ativadoras: estimulam a cascata proteolítica.
Contém domínios essenciais para a propagação do estímulo apoptótico.
domínio CARD (caspase recruitment domain)
domínio DED (death effector domain)
(2) Caspases efetoras ou executoras: degradação das proteínas celulares.
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Caspases
Caspases envolvidas na apoptose
iniciadoras caspases 2, 8, 9, 10
executoras caspases 3, 6 e 7
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Day, CL. et al. (1999) Cell Death Differ. 6(11):1125-32.
PDB: 1CWW.
CARD domain DED domain
Eberstadt, M. et al. (1998) Nature. 392 (6679): 941-5.
PDB: 1A1W.
Caspases - domínios
Estrutura similar x Funcionalmente distintos
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Caspases
![Page 32: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/32.jpg)
Caspases
![Page 33: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/33.jpg)
caspases
Caspases - alvos
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Caspases - alvos
![Page 35: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/35.jpg)
Caspases - alvos
![Page 36: Mecanismos de Morte Celular Programada - Webnode.com.br · 2011-06-08 · Inseticidas e herbicidas Necrose Causas de Agressão Celular Agentes Biológicos Vírus (citolíticos, citopáticos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022052423/5f0e3f067e708231d43e504c/html5/thumbnails/36.jpg)
Apoptose - etapas
Fases:
1) Estímulo:
• Externo linfócito T citotóxico, fatores de crescimento
• Interno dano ao DNA, falta de sinais de sobrevivência
2) Detecção e propagação do sinal gerado ativação das caspases
3) Degradação de proteínas celulares (via ativação das caspases
efetoras)
4) Fase pós-morte: fenótipo apoptótico e eliminação dos restos
celulares.
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Via extrínseca
Externo linfócito T citotóxico
Via intrínseca
Interno dano ao DNA, falta de sinais de
sobrevivência
Apoptose - vias
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Figure 25-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Apoptose – via extrínseca
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Bases Moleculares da Apoptose – via extrínsica
FADD = Proteina associada a Fas com domínio de morte
DISC = Complexo Sinalizador Indutor de Morte
domínio DED (death effector domain)
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Via Intrínseca - Ativação da apoptose por estímulos internos
Estímulo: efeito intracelular de toxinas, radiações e drogas.
Papel fundamental da mitocôndria
Apoptossomo
Apoptose – via intrínseca
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Apoptose – via intrínsica
domínio CARD (caspase recruitment domain)
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Apoptose – Regulação
Reguladores da apoptose
Proteínas pró-apoptose: Bak, Bax, Bid, Smac/DIABLO, ...
Proteínas anti-apoptose: Bcl-2, IAPs, ...
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Reguladoras da apoptose
BH – Bcl2 homology
Família Bcl2
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Reguladoras da apoptose – via intrínseca
Regulação...
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Reguladoras da apoptose
(A)
(C)(B)
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Reguladoras da apoptose - IAP
IAP on
the way!!
IAP – proteínas inibidoras de apoptose
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Reguladoras da apoptose - IAP
IAP – proteínas inibidoras de apoptose
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IAP – proteínas inibidoras de apoptose
Reguladoras da apoptose - IAP
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Destino...??? Fatores de sobrevivência!!
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Produção de Bcl2
+ Fatores de sobrevivência apoptose bloqueada
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Morte Celular e o Equilíbrio dos Organismos
Homeostase: estado de equilíbrio entre morte e proliferação celular
Apoptose é a via padrão, ou seja,
existe a necessidade da presença
de sinais ativos para evitar a
morte celular
Fatores de crescimento,
nutrientes e adesão à MEC
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Morte celular - autofagia
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(C)(A) (B)
Necrose/Apoptose/Autofagia