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Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della
cefalea emicranica:
un modello fisiopatologico
Dott. Giuseppe Cosentino
Seminario 08-10-2019
![Page 2: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/2.jpg)
• Cefalea primaria con prevalenza estremamente elevata,
prevalenza nel sesso femminile
• Elevati costi diretti, indiretti, intangibili
Dimensioni del problema
emicrania
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Migraine without aura (MwoA) Migraine with aura (MwA)
Criteri diagnostici (ICHD-3b)
![Page 4: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/4.jpg)
Fasi dell’emicrania
Blau 1992
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• Prevalenza nella popolazione generale: 0,5-7,2 %
(Kristoffersen and Lundqvist, 2014)
• Condizione altamente disabilitante che colpisce
soggetti in età lavorativa (F/M: 3/1)
• Difficoltà di management e strategie terapeutiche non
codificate
• Scarsa conoscenza dei meccanismi fisiopatologici
Schwedt, 2014
Dimensioni del problema
emicrania cronica
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Fisiopatologia dell’emicrania
Aura Cefalea
Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla
base dell’aura e della cefalea?
Perché l’emicranico è suscettibile a questi fenomeni?
Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla base della ricorrenza
degli attacchi e della cronicizzazione?
![Page 7: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/7.jpg)
Dura
Talamo
(VPM)
Ipotalamo
Ganglio del
trigemino
La patogenesi
del dolore
emicranico: la
teoria del
sistema
trigemino-
vascolare
Ganglio
pterigopalatino
Nucleo
salivatorio
sup.
Nucleo sensitivo
del trigemino
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![Page 9: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/9.jpg)
Cortical Spreading Depression
(CSD)
I caratteri spazio-temporali dell’aura riflettono quelli della
cortical spreading depression (CSD) nell’animale da
esperimento Aristides Leão
![Page 10: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/10.jpg)
Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:4687-4692.
Imaging of Cortical Spreading
Depression (CSD)
Hadjikhani et al, 2001
![Page 11: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/11.jpg)
Cortical Spreading Depression
(CSD)
Aura visiva
Aura sensitiva Sintomi motori
Disturbo del linguaggio
![Page 12: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/12.jpg)
I sintomi di aura
Visivi Sensitivi
Motori
Disfasici
64% 16% <1%
2%
4%
9% 5% <1%
n=163
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La suscettibilità all’attacco emicranico
può essere spiegata da una bassa
soglia di attivazione del sistema TV?
Modificazioni di parametri
neurofisiologici nel periodo pre-critico
(Cosentino et al., 2014; Siniatchkin et al. 2009;
Sand et al. 2008)
Modificazioni del metabolismo
serotoninergico prima dell’attacco
(Demarquay et al., 2011)
Sintomi prodromici
Osmofobia
Fattori scatenanti
attacchi di emicrania
senza aura
Aura emicranica
IPERRESPONSIVITA’ DELLA
CORTECCIA EMICRANICA ALLA
BASE DELLA SUSCETTIBILITA’
ALL’ATTACCO EMICRANICO
![Page 14: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/14.jpg)
Disfunzione di
canali presinaptici
del Ca++
voltaggio-
dipendenti?
Iper-
responsività di
terminazioni
trigeminali (Amrutkar et al., 2011)
Aumentata
trasmissione
nocicettiva a livello
del nucleo
trigeminale (Lennerz et al., 2008)
Disfunzionamento
del grigio
periacqueduttale
(PAG) (Martella et al. 2008)
Suscettibilità alla
cortical spreading
depression (Tozzi et al., 2012)
Iperresponsività
corticale (Nimmirich and Gross, 2012)
![Page 15: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/15.jpg)
L’origine dell’attacco: il ruolo della
corteccia cerebrale
Fattori scatenanti
Attivazione del
sistema TV
Iperresponsività
corticale
Cortical
spreading
depression
K+
H+
glutammato
aspartato
NO
adenosina
eicosanoidi
Bolay, 2012
![Page 16: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/16.jpg)
Eccitabilità corticale Triggers
? Alterata eccitabilità
corticale
![Page 17: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/17.jpg)
• I nuclei troncali aminergici possono influenzare i
meccanismi di processamento del dolore
• PET dimostra attivazione del tronco in attacchi di emicrania
spontanei
• L’attivazione del tronco persiste dopo trattamento
efficace del dolore
• Tronco cerebrale: generatore o modulatore?
PET=positron emission tomography.
Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658-660.
Coinvolgimento del tronco encefalo
Weiller et al., 1995
![Page 18: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/19.jpg)
Frequenza degli
attacchi Intensità degli
attacchi
Processo di trasformazione dell’emicrania
episodica
![Page 20: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/20.jpg)
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
![Page 21: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/21.jpg)
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
![Page 22: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/22.jpg)
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
![Page 23: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/23.jpg)
IHS
Classification
ICHD-III (beta version)
EMICRANIA
CRONICA [1.3]
CEFALEA DA USO
ECCESSIVO DI
FARMACI [8.2]
![Page 24: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/24.jpg)
L’uso frequente di sintomatici è comune in
pazienti con emicrania cronica
![Page 25: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/25.jpg)
Attacchi
frequenti Frequente utilizzo di
sintomatici
L’uso frequente di sintomatici è comune in
pazienti con emicrania cronica
![Page 26: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/27.jpg)
La cefalea cronica non si manifesta in
quei pazienti che fanno uso frequente di
antidolorifici per altre cause.
La cefalea cronica si sviluppa in
soggetti con cefalea primaria ricorrente
se questi usano frequentemente
antidolorifici per altre cause.
Indizi clinici
Vulnerabilità
individuale
Azione dei farmaci
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Paziente con cefalea cronica
+
uso frequente di sintomatici
Interrompere l’abuso Il quadro reverte in una
forma di cefalea
episodica? SI NO
Emicrania
cronica Cefalea da uso
eccessivo di farmaci
![Page 29: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/29.jpg)
Meccanismi fisiopatologici alla base
della cronicizzazione della cefalea
emicranica
![Page 30: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/30.jpg)
Il processo di
cronicizzazione
dell’emicrania
Modificazioni
strutturali
Modificazioni
funzionali
Modificazioni
neurochimiche
Corteccia cerebrale
Strutture
sottocorticali
Sistema trigemino-
vascolare
![Page 31: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/31.jpg)
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
![Page 32: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/32.jpg)
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
![Page 33: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/33.jpg)
La sensibilizzazione neurale è la
progressiva amplificazione della risposta
neuronale ad uno stimolo ripetuto e
intermittente
affinità recettoriale
soglia di scarica
sintesi C-FOS
formazione nuovi
contatti sinaptici
![Page 34: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/34.jpg)
Iperalgesia
SENSIBILIZZAZIONE
PERIFERICA
nocicettori
Abbassamento
della soglia di
attivazione del STV
![Page 35: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/35.jpg)
Allodinia
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
nocicettori
![Page 36: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/36.jpg)
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
![Page 37: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/37.jpg)
ALTERAZIONI DEL SISTEMA DI
CONTROLLO DISCENDENTE DEL
DOLORE
Ridotti livelli di endocannabinoidi
piastrinici (Rossi et al., 2008).
Studi fMRI: ridotta connettività tra
PAG e regioni cerebrali implicate
nella modulazione del dolore
(corteccia prefrontale, cingolo
anteriore, amigdala) (Mainero et al.,
2011)
![Page 38: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/38.jpg)
PET e fRMI: ipometabolismo di
talamo, corteccia prefrontale,
giro anteriore del cingolo, insula,
striato ventrale, lobulo parietale
inferiore ds (Fumal et al., 2006).
![Page 39: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/39.jpg)
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
![Page 40: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/40.jpg)
Nuclei del
raphe
SISTEMA NEUROTRASMETTITORIALE
SEROTONINERGICO
Effetti inibitori
antinocicettivi
(recettori 5HT1)
Effetti eccitatori
(recettori 5HT2)
• Sonno
• Umore
• Appetito
• Termoregolazione
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Inibizione del sistema
serotoninergico
(Srikiathachorn et al.,
1996, 1998)
Abuso di
sintomatici Ridotta modulazione
inibitoria di input
nocicettivi
Up-regulation di
recettori 5HT2 a livello
corticale
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Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
![Page 43: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/43.jpg)
- Deficit serotoninergico in modelli
animali aumentata suscettibilità alla CSD
-Aumentati livelli di glutammato liquorali in pazienti con emicrania
cronica (Vieira et al., 2007).
- Studi neurofisiologici: aumentata eccitabilità di diverse aree
corticali, in particolare visiva e somatosensitiva
![Page 44: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/44.jpg)
Sensibilizzazione periferica e
centrale
Disfunzioni del sistema di
controllo endogeno del dolore
Modificazioni di sistemi
neurotrasmettitoriali
Aumento di eccitabilità corticale
Modificazioni della soglia per
risposte omeostatiche inibitorie
![Page 45: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/45.jpg)
Range di attivazione
di un circuito
neuronale
Meccanismi di plasticita’ omeostatica
Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro
(BCM)
La soglia per l’induzione meccanismi di plasticita’ sinaptica del tipo long-term potentiation
(LTP) o long-term depression (LTD) non e’ costante, ma varia in funzione dei livelli di
attivita’ del circuito neuronale
Soglia per risposte facilitatorie
Soglia per risposte inibitorie
![Page 46: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/46.jpg)
Meccanismi di plasticita’ omeostatica
Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro
(BCM)
La soglia per l’induzione meccanismi di plasticita’ sinaptica del tipo long-term potentiation
(LTP) o long-term depression (LTD) non e’ costante, ma varia in funzione dei livelli di
attivita’ del circuito neuronale
Range di attivazione
di un circuito
neuronale
Soglia per risposte facilitatorie
Soglia per risposte inibitorie
![Page 47: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/47.jpg)
Effetti condizionanti della tDCS sulla risposta corticale motoria
alla rTMS
Precondizionamento con tDCS anodica
“facilitatoria” inverte gli effetti normalmente
“facilitatori” della rTMS ad alta frequenza (5 Hz)
(Lang et al., 2004)
Precondizionamento con tDCS catodica
“inibitoria” inverte gli effetti normalmente
“inibitori” della rTMS a bassa frequenza (1 Hz)
(Siebner et al., 2004)
tDCS anodica rTMS 5 Hz
tDCS catodica rTMS 1 Hz
![Page 48: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/48.jpg)
5-Hz repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (5-Hz rTMS)
10 stimoli magnetici a 5 Hz (> 120%RMT)
2 sec
La facilitazione del MEP dipende
principalmente da meccanismi di
neurotrasmissione glutammatergica
(Berardelli et al. 1998; Richards et al., 2010)
![Page 49: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/49.jpg)
I treni rTMS a 5 Hz
inducono risposte
omeostatiche inibitorie
in condizioni di
ipereccitabilità
sperimentale
Risposta ai treni prima e
dopo tDCS anodica
![Page 50: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/51.jpg)
Iporesponsività da
attivazione di
meccanismi
omeostatici inibitori
Iperresponsività
corticale
![Page 52: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/52.jpg)
Il precondizionamento con
tDCS catodica “inibitoria”
normalizza la risposta
facilitatoria ai treni rTMS
5 Hz soprasoglia (130%
RMT)
in pazienti emicranici con
e senza aura
![Page 53: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/53.jpg)
Qual è il ruolo giocato da fluttuazioni nel livello di
attivazione corticale e nella soglia per l’attivazione di
risposte omeostatiche inibitorie di eccitabilità corticale
nella ricorrenza degli attacchi e nella cronicizzazione
dell’emicrania?
![Page 54: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/55.jpg)
15 soggetti sani
50 pazienti con MwA
49 pazienti con
MwoA
8 pazienti con CM
Inter-ictale
Pre-ictale
Ictale
Post-ictale
Paradigma di stimolazione
6 treni rTMS di 10 stimoli con intervallo inter-
treno di 2 min applicati sulla M1 sn.
Intensità di stimolazione: 120% RMT
Frequenza della stimolazione: 5 Hz
Soggetti e metodi
Soggetti reclutati
Fase del ciclo
emicranico
![Page 56: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/56.jpg)
Periodo interictale
![Page 57: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/57.jpg)
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Soggetto sano
Soglia per l’attacco
Paziente emicranico
Bassa frequenza
Iperresponsività ai treni
rTMS 5 Hz in pazienti
emicranici con bassa
frequenza di attacchi
Periodo interictale
![Page 58: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/58.jpg)
Paziente emicranico
Soglia per l’attacco
Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Periodo interictale
![Page 59: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/59.jpg)
Soglia per risposte
omeostatiche
inibitorie
Risposta inibitoria ai
treni rTMS 5 Hz in
pazienti emicranici con
alta frequenza di attacchi
Soglia per l’attacco
Paziente emicranico
Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Periodo interictale
![Page 60: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/60.jpg)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ME
P a
mp
litu
de
(m
icro
V)
Number of stimuli
MwoA interictal
Chronic migraineurs
* * * * *
* *
* p<.05
Emicrania cronica
![Page 61: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/61.jpg)
Risposta inibitoria marcata ai
treni rTMS 5 Hz in pazienti
affetti da emicrania cronica
Soglia per risposte
omeostatiche
inibitorie
Soglia per l’attacco
Paziente emicranico
Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Emicrania cronica Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Emicrania cronica
![Page 62: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/62.jpg)
Meccanismi fisiopatologici di ricorrenza
degli attacchi
Inter-ictal
Soglia per l’attacco Soglia per risposte
omeostatiche inibitorie
Come spiegare l’origine
dell’attacco nei pazienti
con più alta frequenza di
attacchi?
Pazienti con alta
frequenza di
attacchi
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
![Page 63: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/63.jpg)
Periodo preictale
![Page 64: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/64.jpg)
Inter-ictale
Soglia per risposte
omeostatiche inibitorie Soglia per l’attacco
Come spiegare l’origine
dell’attacco nei pazienti
con più alta frequenza di
attacchi?
Pre-ictale
FATTORE
SCATENANTE
Condizioni
predisponenti
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
Pazienti con alta
frequenza di
attacchi
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
![Page 65: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/65.jpg)
Eccitabilità/Attività corticale FATTORI
PRECIPITANTI
FATTORI
PREDISPONENTI
![Page 66: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/66.jpg)
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ME
P a
mp
litu
de
(m
icro
V)
Number of stimuli
MwoA interictal
MwoA ictal
MwoA postictal
Chronic migraineurs* * *
* *
*
* *
* *
* *
* *
*p<0.05
![Page 67: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/67.jpg)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
ME
P a
mp
litu
de
(m
icro
V)
Number of stimuli
MwA interictal
MwA ictal
MwA postictal
* * * * * *
* * * * * *
*p<0.05
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
![Page 68: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/68.jpg)
Inter-ictale Pre-ictale
Soglia per risposte
omeostatiche inibitorie Soglia per gli attacchi
Ictale Post-ictale
Possibile ruolo di meccanismi
omeostatici inibitori
nell’interrompere l’attacco e nella
prevenzione di recidive precoci?
Pazienti con alta
frequenza di
attacchi
Ris
post
a c
ort
icale
ad
un
o
sitm
olo
“tr
igger”
Meccanismi fisiopatologici di
ricorrenza degli attacchi
![Page 69: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/69.jpg)
Quali i
possibili
meccanismi
molecolari?
![Page 70: Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di plasticita’ omeostatica Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041909/5e663154bbe2b45e354093e6/html5/thumbnails/70.jpg)
Meccanismi
facilitatori
rapidi
Meccanismi
inibitori lenti
studi genetici hanno fallito
nell’identificare mutazioni a
carico dei canali ionici del
Ca2+ e del Na+
Canalopatia?
Un’alterata modulazione dei canali
del Ca2+ HVA potrebbe spiegare gli
effetti osservati? Calmodulina
Ca2+
CAMKII
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Grazie per
l’attenzione!