Medicamentele CardiovasculareDigoxinul, -blocantele
Blocantele canalelor de calciu
Aaron Hexdall MDSocietatea Internationala de Medicina de UrgentaUniversitatea New York, Facultatea de Medicina
Centrul Spitalicesc Bellevue
Dr. med.Raed ArafatUPU-SMURD MURES
Steroizii Cardiotonici naturali
“Foxglove” (Sursa glicozidelor Digitalis Lanata)
Printre cele mai frecvent prescrise medicamente in SUA, 23 mil. Prescriptii anual.
Avantaje unice in tratamentul aritmiilor si a insuficientei cardiace
Limita intre doza terapeutica si dozatoxica este ingusta ducind la instalarea rapida a toxicitatii.
Digitalis purpurea si Digitalis lanata: (European Foxglove)
Digitalis fals (Foxglove)
STEROIZII CARDIOTONICI
1600 i.h. Intr-un papirus Egiptean – efectele terapeutice ale plantei (ceapa marii) 1250 d.h. O carte farmaceutica Galeza mentioneaza “Foxes glofa” ca si componenta a unor unguente utilizate in tratamentul cefaleei si a spasmelor 1542 Leonard Fuchs descrie plantele digitalis purpurea, lutea si lanata in detaliu. Da numele stiintific al plantei “ Digitalis” si recomanda utilizarii ei ca diuretic1785 Medicul Scotian William Withering“O relatare a plantei “ Fox Glove” sau digitalis si a unor indicatii in utlizarea ei: cu notiuni practice asupra hidropiziei si a altor boli”1865 Livingstone Raporteaza ca botanistul John Kirk a avut o scadere a pulsului in urma auto-administrarii a simburilor de strofantus1875 Schmiedeberg izoleaza digitoxina din digitalis, un coleg ia 3.5 mg din substanta cristalina timp de 5 zile succesive prezentind efecte adverse teribile1916 Straub a studiat efectele digitoxinei asupra unui cord izolat
1930 Smith a izolat digoxin din frunzele plantei digitalis lanata
Istoric
SURSELE GLICOZIDELOR CARDIACE
Glicozidele cardiace se izoleaza in principiu din plante, insa mai si apar in animale
Sursele principale din plante: Digitalis Lanata (fox glove)
Digitalis purpurea
Strofantus gratus
Strofantus kombe
Europene
Africane
Preparatele medicinale sint in principal preparate din Digitalis Lanata and Digitalis purpurea
Alte surse a glicozidelor cardiace
• Oleandrul
• Preparate herbale / afrodisiace– Chan Su– “Rock Hard”
• Bufotoxina- broaste
• Substante endogene digitalo-mimetice
Digitalis: Structura
Preparatele importante medical
Digitoxina
Digoxina
-D-Digitoxoza)3
Digitoxigenina
-D-Digitoxoza)3
Digoxigenina
HO OO O
O OH3C
OH H3C
OH H3C
OHO
H3C
H OH
H
H
CH3
OO
HO OO O
O OH3C
OH H3C
OH H3C
OHO
H3C
H OH
H
H
CH3
OO
HO
STRUCTURA SI FARMACOCINETICA Glicozidele lipofileAbsorbtie gastro-intestinala bunaAfinitate crescuta pt. proteinele serice (97%)
Glicozidele hidrofileAfinitate scazuta pt. proteinele serice (25%)
DigitoxinaDurata lungaEfect instalat lent timp injumatatire lung 5-7zile
DigoxinaEfect instalat rapidactivitate orala scazuta (T.I. 1-2 zile)
fara hydroxil
HO OO O
O OH3C
OH H3C
OH H3C
OHO
H3C
H OH
H
H
CH3
OO
HO OO O
O OH3C
OH H3C
OH H3C
OHO
H3C
H OH
H
H
CH3
OO
HO
Farmacocinetica preparatelor digitalice
• Digoxina (hidrofilica)– Debut: 1.5-6 h po
5-30 min IV
– Efect maxim: 4-6h
– Afinitate pp: 25%
– Vol. de distributie:
6L/KG, 16L/KG (sugar)
– Eliminare: 75% renal
• Digitoxina (Lipofilica)– Debut: 3-6h oral
0.5-2h min IV
– Efect maxim: 6-12h
– Afinitate pp: 97%
– Vol. de distributie: 0.6L/KG
– Eliminare: 75% hepatic
Na+ / K+ ATPaza ( pompa Na+ / K+ )
Outside
InsideATP binding sites
Cardiac glycosidebinding sites
carbohydrates
Glicozidele cardiace actioneaza prin inhibarea pompei de Na+ / K+
Pompeaza Na+ in afara si K+ in interiorul celulei
Digitalis: Mecanismul de actiune
MODUL DE ACTIUNE A GLICOZIDELOR CARDIACEGlicozidele cardiace au efect inotrop pozitiv asupra miocardului.
LOCUL DESCHIMB
PO
MP
A 2 K+
3 Na+
3 Na+
1 Ca2+
Ca2+
Na+
K+
Potential de membrana
-
+ +-
Cu fiecare potential de actiune cantitati mai mari de Ca2+ disponibile pt.contractiii
Na+ intra si depolarizeazamembrana
Stimuleaza intrarea de Ca2+ in celulaNivelele intracelulare de Ca 2+ cresc datorita modulariipompei de Na+/Ca2+
Glicozidele cardiace Inhiba schimbul de Na+/K+
Digitala: manifestarile cardiace
• Inotropism crescut• Tonus vagal crescut• Excitabilitate crescuta
– Extrasistole, extrasistole ventriculare , tahidisritmii
• Automatism crescut– Tahidisritmii cu bloc A-V inalt
• Conductibilitate redusa– Bloc AV , interval P-R marit, scurtatrea intervalului QT
• Refractoritate scazuta
PAT with 2:1 block
Toxicitatea Digitalei
• Diferenta intre doza terapeutica si cea toxica este foarte ingusta
• Incidenta intoxicatiei digitalice pina la 20%
• Factorii care predispun la o intoxicatia digitalica– Insuficienta renala– Tulburarile electrolitice – Gravitatea bolii cardiace existente
Toxicitatea Digitalei
• Manifestarile clinice - deseori subtile– Greturi, varsaturi si dureri abdominale– Slabiciune generalizata, letargie, confuzie– Tulburari vizuale tranzitorii (ingestie cronica)
• fotofobie, scotoame
• Cromatopsie, xantopsia (halouri)
TOXICITATEA DIGITALEI
• Modificarile ECG:
– ESV (cel mai frecvent)
– Patognomonic: tahicardie atriala cu bloc
tahicardie ventriculara bidirectionala
– toxicitatea cronica: bradidisritmii
Vincent van Gogh, Starry Night, 1889
Diagnostic
• Nivelul seric– Nivelul digoxinei > 2.0 ng/ml intox. posibila– Nivelul digoxinei > 4.0 ng/ml intox.
probabila– Nivelul digitoxinei > 40ng/dl
Digitala si potasiul
• K+ < 5.0mEq/L– 100% supravietuire in lipsa tratamentului cu
Digibind
• K+: 5.0-5.5 mEq/L– 50% mortalitate
• K+>5.5mEq/L– 100% mortalitate – Bismuth et al
Intoxicatia cronica cu digoxin
• Nivelul K+ nu este un indicator pt. supravietuire
– Tulburarile electolitice exacerbeaza toxicitatea
Frag. anticorpi anti-digitala
• Indicatiile pt. administrare– Disritmii maligne– Bradicardie progresiva care nu raspunde la atropina– K+ > 5.0 mEq/dl cu suspiciune de intoxicatie digitalica– Toxicitate cronica asociata cu disritmii, simpome GI
severe,insuficienta renala sau status mental alterat– Conc. digoxinului 15 ng/ml in orice moment sau 10
ng/ml la 6 ore de la ingestie– Ingestia a 10 mg la adult sau 4 mg la copil– Intoxicatia cu glicozide cardiace altele decit digoxinul– Poate fi utilizat in scop diagnostic in conditiile clinice potrivite
Anticorpi anti –digitala: dozarea
• Estimati totalul saturarii cu digoxin– mg administrate X 0.80 (biodisponibilitatea)– obtineti nivelul seric al digoxinei– dozare empirica
• Un flacon de Digibind– 40mg de anticorpi purificati– Se combina cu 0.5mg digoxina or digitoxina
Intoxicatia digitalica : Tratament
• Anticorpi specifici anti - digitala– Se combina cu, si inactiveaza digoxina
• Doza in flacoane = (cantitatea administrata in mg) (0.8) / 0.5 mg/vial • Doza in flacoane =
– (Nivelul digoxinei)(greutatea in Kg)/100
• In caz de nesiguranta, doza empirica de 10-20 flacoane pt intoxicatia acuta si 3-6 pentru intoxicatia cronica (1-2 la copil)
Intoxicatia digitalica : Tratament
• ABC• Lavaj gastric sau emeza• Multiple doze de carbune activat 1-2 g/kg la 2-4 h• Colestiramina• Fenitoina sau Lidocaina pentru aritmiile
ventriculare (evitati antiaritmicele IA)• Bradidisrtimii- Atropina (evitati Isuprelul), pace
maker
Intoxicatia cu -blocante
• Bradicardie• Hipotensiune• Bronhospasm
Intoxicatia cu -blocante- manifestari
• 1/3 asimptomatici• Bradicardie, bloc sino-atrial, oprire sinusala PR, QRS, QT, asistola• Delir, coma, convulsii• Depresie respiratorie, apnee• Hipoglicemie, hiperkalemie
Intoxicatia cu -blocante: tratament
• Lavaj gastric ! (in primile 60 minute)
• Multiple-doze de carbune activat
• Irigare integrale intestinala in cazul preparatelor cu eliberare de lunga durata (retard)
Tratament suportiv cardiovascular
• Reumplere lichidiana• Atropina• Glucagon• Glucoza+Insulina• Adrenalina• Dopamina• Isoproterenol• Inhibitorii de fosfodiesteraza• Pacemaker (stimulare cardiaca)• Pompa de contra-pulsatie intra-aortica
Glucagonul• Creste producerea intracelulara a AMP - ciclic• Cronotropism si inotropism cardiac pozitiv• Doza: Bolus 3mg-10mg (0.05 mg/kg)
– Infuzie continua 2mg-5mg/h
Glucagonul
• Reactii adverse:– Greturi si varsaturi
– Hiperglicemie
– Hipokalemie
– Anafilaxie
Blocantii canalelor de calciu
Blocantii de Calciu
• Vasodilatare periferica– Hipotensiune
• Contractilitate cardiaca scazuta– Hipotensiune
• Deprimarea nodurilor SA si AV – Bradicardie
– Hiperglicemie
Blocantii canalelor de calciu
• Tratament:– Lavaj gastric ? – Multiple doze de carbune activat– Irigare intestinala integrala (pt. preparatele cu
eliberare lenta “retard”)– Tratament suportiv cardiovascular
Blocantii canalelor de calciu
• Calciu clorurat (13.6 mEq/10ml)– Necesita acces intravenos central1g lent iv pina la 3g20 mg/kg c la copii pina la 60 mg’kgc
• Calciu gluconic (4 mEq/10ml)
• Administrati toate preparatele de Ca+ incet in mai mult de 10 min.
Blocantii canalelor de calciu
• Reumplere lichidiana• Atropina• Calciu• Glucagon• Glucoza + Insulina
• Adrenalina• Dopamina• Isoproterenol• Pacemaker (stimulare
cardiaca)• Balon de contra-
pulsatie intra-aortica
Blocantii canalelor de calciu
• Insulina 0,5 UI/Kg/h• Glucoza 1g/kg/h• Controlul glicemiei la 30 de minute in primele 4
ore• Raspunsul la insulina poate sa fie intarziat 15-60
de minute
Intrebari?
Sunati la centrul de informare toxicologica!0265-210110
0265-208001 – 002 - 003